免疫抑制剂在异体造血干细胞移植中的应用

异体造血干细胞移植的重要并发症是移植物抗宿主病(GVHD),免疫抑制剂是有效防治GVHD的一类药物.在异体造血干细胞移植后应用免疫抑制剂,使得GVHD发生率下降,严重程度减轻.本文对几类主要的免疫抑制剂的作用机理以及在异体造血干细胞移植中作为预防和治疗GVHD的应用作一综述.     

间充质干细胞在造血干细胞移植中的作用

造血干细胞移植（HSCT ）是治疗血液系统恶性疾病的有效手段,由于造血恢复延迟、免疫重建缓慢及移植物抗宿主病（graft versus host disease ,GVHD）等,均影响移植成败。作为造血微环境的重要组成成分的间充质干细胞（mesenchymal stem cells ,MSCs）来源广泛、取材方便、可进行体外扩增,可分泌多种细胞因子,能够促进造血,具有免疫调节能力,使其在移植中存在应用潜力。     

造血干细胞移植应用研究

造血干细胞移植（hematopoietic stem celltransplantation,HSCT）是近30年来开始发展并逐渐完善与推广应用的治疗一些疑难重症的有效疗法。其治疗策略是采用超大剂量化疗和全身放疗,达到清除肿瘤细胞或异常细胞的目的,然后将正常人的造血干细胞植入患者的体内,使患者得以重建,恢复正常的造血功能,达到治愈疾病的目的。HSCT治疗成功,明显提高了恶性肿瘤、白血病、再生障碍性贫血和一些疑难重症的远期疗效,也使一些严重的、临床缺乏有效药物治疗的遗传性血液病和先天性免疫缺陷病得到根治。     

非血缘造血干细胞移植的临床研究

目的探讨非血缘性(无关供者)异基因造血干细胞移植治疗白血病。方法HLA配型不相合非血缘脐血移植治疗儿童白血病3例(ALL,CR2),无关供者异基因外周血造血干细胞移植治疗成人白血病1例(M6,NR),输入的脐血有核细胞(4.98～6.68)×107.kg-1,CD34+(2.24～4.93)×105.kg-1。输入的外周血的单个核细胞7.04×108.kg-1,CD34+1.08×106.kg-l。预处理主要为:阿糖胞苷,马利兰,环磷酰胺,甲基环已亚硝脲,抗胸腺细胞球蛋白。结果4例患者完全植入,+15～+25天白细胞(WBC)>1.0×109L-1,+35天～+51天血小板(PLT)>20×109L-1。例1移植后+12及+51天出现可疑为急性GVHDI度,例4于+16天出现肝静脉闭塞综合征(轻型)(VOD),+17天出现急性消化道GVHDI度,+30天出现出血性膀胱炎(HC),例2于移植后六个月复发,放弃治疗而死亡。余3例正常生活或工作。结论无关供者或对于HLA不相合的异基因造血干细胞移植是治疗白血病的有效方法,且可以是安全、可行的。     

异体造血干细胞移植治疗白血病的长期疗效和预后分析

目的 分析异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)治疗白血病的长期疗效和相关预后因素.方法 1999年4月～2007年12月,应用Allo-HSCT治疗各类白血病患者37例,其中第1次完全缓解期急性髓细胞白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)各11例,慢性期的慢性粒细胞性白血病(CML)15例.在37例中,HLA全相合同胞供体外周血造血干细胞移植20例,HLA相合非血缘供体造血干细胞移植17例(骨髓14例,外周血3例);移植预处理包括环磷酰胺(Cy) 全身照射(TBI)±依托泊苷(VP16)方案21例、白消安(Bu) Cy方案11例和氟达拉宾(Flud) 阿糖胞苷(Ara-C) Bu方案5例;异基因移植患者预防移植物抗宿主病(GVHD)方案为氨甲碟啶(MTX) 环孢素(CSP)±吗替麦考酚酯(MMF).对37例患者的总体生存率、移植相关死亡率(TRM)、复发率进行统计,并分析相关预后因素.结果 移植后预期6年总体生存率为(67.6±10.1)%;移植后第100天TRM为(2.7±2.7)%,预期6年总体TRM为(28.6 4±9.9)%;预期6年复发率为(5.34±5.5)%.单因素和多因素分析提示,发生重度GVHD(Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD或广泛性慢性GVHD)是影响生存的最重要因素.结论 Allo-HSCT治疗白血病具有良好的长期疗效.预防和治疗GVHD对进一步提高Allo-HSCT的长期疗效和生存率具有重要意义.     

异体造血干细胞移植治疗白血病的长期疗效和预后分析

目的 分析异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)治疗白血病的长期疗效和相关预后因素.方法 1999年4月～2007年12月,应用Allo-HSCT治疗各类白血病患者37例,其中第1次完全缓解期急性髓细胞白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)各11例,慢性期的慢性粒细胞性白血病(CML)15例.在37例中,HLA全相合同胞供体外周血造血干细胞移植20例,HLA相合非血缘供体造血干细胞移植17例(骨髓14例,外周血3例);移植预处理包括环磷酰胺(Cy)+全身照射(TBI)±依托泊苷(VP16)方案21例、白消安(Bu)+Cy方案11例和氟达拉宾(Flud)+阿糖胞苷(Ara-C)+Bu方案5例;异基因移植患者预防移植物抗宿主病(GVHD)方案为氨甲碟啶(MTX)+环孢素(CSP)±吗替麦考酚酯(MMF).对37例患者的总体生存率、移植相关死亡率(TRM)、复发率进行统计,并分析相关预后因素.结果 移植后预期6年总体生存率为(67.6±10.1)%;移植后第100天TRM为(2.7±2.7)%,预期6年总体TRM为(28.6 4±9.9)%;预期6年复发率为(5.34±5.5)%.单因素和多因素分析提示,发生重度GVHD(Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD或广泛性慢性GVHD)是影响生存的最重要因素.结论 Allo-HSCT治疗白血病具有良好的长期疗效.预防和治疗GVHD对进一步提高Allo-HSCT的长期疗效和生存率具有重要意义.     

造血干细胞移植的临床护理

造血干细胞移植可分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐带血移植等，是目前治疗白血病、恶性淋巴瘤的最有效的方法。无论是自体移植还是异体移植，在移植前均需接受预处理，即超大剂量的放疗和化疗，使患者骨髓造血功能和免疫系统明显受到抑制，此时极易发生出血和感染等并发症。我们从2002年2月至2004年3月共收治16例移植患者，现将护理要点介绍如下。     

ATG用于异体造血干细胞移植前预防移植物抗宿主反应

目的分析异体造血干细胞移植前加用抗T淋巴细胞球蛋白(ATG)预防移植物抗宿主反应(GVHD)的疗效。方法27例白血病患者分为两组,每组移植供体来源及病种类似,分别有同胞兄妹、无关供体和人类白细胞抗原(HLA)半相合供体。A组(n=12):采用经典的CsA MTX预防GVHD;B组(n=15):采用CsA MTX ATG预防GVHD。结果B组15例患者全部存活,除4例出现Ⅱ°急性GVHD(aGVHD)外,其余11例均在移植后30 d左右仅出现Ⅰ°GVHD,并很快控制。A组12例患者中,3例HLA半相合移植患者分别在移植后第7、9和10天即出现Ⅳ°超急性GVHD,另有1例无关供体患者出现Ⅲ°aGVHD,该4例患者由于重度GVHD继发肺部感染而死亡;其余8例同胞之间的移植分别出现Ⅱ°~Ⅲ°aGVHD。结论在异体造血干细胞移植前应用ATG可以有效预防GVHD的发生或减轻GVHD的严重度,明显减少移植相关死亡率。     

ATG用于异体造血干细胞移植前预防移植物抗宿主反应

目的 分析异体造血干细胞移植前加用抗T淋巴细胞球蛋白(ATG)预防移植物抗宿主反应(GVHD)的疗效.方法 27例白血病患者分为两组,每组移植供体来源及病种类似,分别有同胞兄妹、无关供体和人类白细胞抗原(HLA)半相合供体.A组(n=12):采用经典的CsA+MTX预防GVHD;B组(n=15):采用CsA + MTX+ATG预防GVHD.结果 B组15例患者全部存活,除4例出现Ⅱ°急性GVHD(aGVHD)外,其余11例均在移植后30 d左右仅出现Ⅰ° GVHD,并很快控制.A组12例患者中,3例HLA半相合移植患者分别在移植后第7、9和10天即出现Ⅳ°超急性GVHD,另有1例无关供体患者出现Ⅲ° aGVHD,该4例患者由于重度GVHD继发肺部感染而死亡;其余8例同胞之间的移植分别出现Ⅱ°～Ⅲ°aGVHD.结论 在异体造血干细胞移植前应用ATG可以有效预防GVHD的发生或减轻GVHD的严重度,明显减少移植相关死亡率.     

异基因造血干细胞移植后肠道移植物抗宿主病

目的 观察异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD)的临床特征、治疗及转归. 方法 15例(6例急性髓系白血病,5例急性淋巴细胞白血病,3例慢性髓系白血病和1例多发性骨髓瘤)患者行allo-HSCT.预处理方案包括:4例氟达拉滨(Flu)+阿糖胞苷(Ara-c)+全身放疗(TBI)+环磷酰胺(CY)、5例TBI+ CY+依托泊苷(VP-16)、2例TBI+ CY、4例白消安(Bu)+CY.以环孢素A、霉酚酸酯、抗淋巴细胞球蛋白加短程甲氨蝶呤预防aGVHD. 结果 15例患者发生肠道aGVHD的中位时间为移植后39(19-143)d,Ⅲ度aGVHD 8例,Ⅳ度aGVHD7例.经治疗,7例患者获得完全缓解,3例部分缓解,5例疗效欠佳,治疗总有效率为66.7％. 结论 肠道aGVHD是allo-HSCT后常见的最严重并发症之一,有效治疗直接关系到疾病的预后.     

叶酸预防异基因造血干细胞移植术中甲氨蝶呤引起的口腔黏膜炎的临床疗效

目的观察叶酸（FA）预防白血病患者异基因造血干细胞移植（Allo—HSCT）术中甲氨蝶呤（MTX）引起的口腔黏膜炎（OM）的临床疗效。方法103例白血病患者从2003年6月至2008年12月在我科接受了白细胞抗原（HLA）同胞全相合Allo—HSCT,采用的预处理方案均为静脉用马利兰联合环磷酰胺,预防急性移植物抗宿主病（aGVHD）的方案也相同为：环孢素A2．5mg／（kg·d）,静脉滴注,移植前7d开始联合吗替麦考酚酯0．25g,口服,每日2次和MTX（10mg／m^2,静脉滴注,＋1d、＋3d、＋6d、＋11d）。将所有患者分为对照组（49例）和观察组（54例）两组：观察组患者在每次MTX应用后24h,应用FA（15mg／m^2）;对照纽不用FA。观察两纽患者在中性粒细胞获得临床造血前OM的发生情况及干细胞回输100d内aGVHD的发生情况。结果在中性粒细胞获得临床造血前,对照组有33例发生OM、发生率为67．3％,而观察组只有14例发生OM,发生率为25．9％,两组之间OM的发生率比较差异有统计学意义（P〈0．05）;干细胞回输100d内,对照组有17例出现aGVHD、发生率为34．6％,观察组有16例,发生率为30．1％．两组之间aGVHD的发生率比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论叶酸可显著降低Allo—HSCT术中OM的发生率,同时并不增加aGVHD的发生,所以临床上用其来预防MTX引起的OM安全、有效。     

异基因骨髓移植与异基因外周血造血干细胞移植治疗慢性髓系白血病的疗效比较

目的比较HLA相合同胞异基因骨髓移植(allo-BMT)与异基因外周血造血干细胞移植(allo-PB-SCT)治疗慢性髓系白血病(CML)的临床疗效。方法allo-BMT 24例,allo-PBSCT 29例。预处理采用全身照射加环磷酰胺(TBI/Cy)或白消安加环磷酰胺(Bu/Cy)为主的方案。结果BMT组造血重建23例(95.8%),PBSCT组29例;PBSCT组外周血象恢复至中性粒细胞(ANC)>0.5×109/L、WBC>1×109/L、PLT>20×109/L的速度快于BMT组(P均<0.01)。BMT组急性移植物抗宿主病(aGVHD)15例(62.5%),PBSCT组21例(72.4%),2组比较差异无显著性(P>0.05);BMT组慢性GVHD(cGVHD)4例(18.2%),PBSCT组14例(53.8%),PBSCT组高于BMT组(P<0.05);BMT组移植相关死亡(TRM)3例(12.5%),复发4例(16.7%),5年无病生存率(DFS)(76.6±11.8)%,而PBSCT组TRM 7例(24.1%),复发1例(3.4%),5年DFS(75.5±8.1)%,2组比较差异均无显著性(P均>0.05)。结论allo-BMT和allo-PBSCT治疗CML疗效相当,allo-PBSCT组造血重建迅速,但cGVHD发生率高。     

35例异基因造血干细胞移植患者死因分析

目的：分析异基因造血干细胞移植术后患者不同的死亡原因,对影响移植术后患者长期生存的不利因素进行探讨。方法采用经典改良白消安／环磷酰胺（Bu／Cy ）为基础的预处理方案,配合经动员的骨髓和（或）外周血造血干细胞输注,辅以预防感染、控制移植物抗宿主病（GVHD）等治疗,并观察造血干细胞移植治疗期间及随访过程中发生死亡的患者,进行死亡原因的回顾性分析。结果35例死亡患者中,11例疾病复发,15例严重感染（其中9例合并GV HD ,Ⅰ～Ⅱ度GV HD3例,Ⅲ～Ⅳ度GV HD者6例）,2例造血功能衰竭,2例颅内出血,1例肺水肿,1例猝死,1例严重肠道GV HD ,1例疾病进展,1例溶血危象。移植后100 d内移植相关病死率为5．7％,移植后100 d至1年内移植相关病死率为8．1％,3年病死率为16．2％,5年病死率为16．7％。结论感染、GV HD和疾病复发是造血干细胞移植术后患者的最常见死因。移植后1年内容易发生致命性的感染,且感染常常合并GVHD ,恶性血液病患者合并慢性移植物抗宿主病（cGVHD）复发率较低。     

小剂量地西他滨在异基因造血干细胞移植后早期复发及cGVHD治疗中的作用

目的 分析小剂量地西他滨(decitabine/dacogen,DAC)治疗异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease,cGVHD)患者的转归情况.方法 收集2013年6月25日至2015年7月7日我院行allo-HSCT术后早期复发及发生cGVHD,并接受小剂量DAC治疗的4例患者,包括急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)3例,骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)1例.对其诊断、移植方式、cGVHD分型及评分、以及DAC治疗后转归进行分析.结果 4例接受小剂量DAC的患者,cGVHD症状减轻,无严重的血液学毒性.1例因严重肺部感染放弃治疗,3例目前病情稳定.结论 小剂量DAC可减轻allo-HSCT术后cGVHD症状,改善患者生存质量,并对早期复发的控制有一定的效果.     

Colonoscopy in the diagnosis of intestinal graft versus host disease and cytomegalovirus enteritis following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation

Background Gastrointestinal graft versus host disease （GI-GVHD） and cytomegalovirus （CMV） enteritis are important complications following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation （allo-HSCT）. We explored the role of colonoscopy in the diagnosis of GI-GVHD and CMV enteritis following alIo-HSCT to identify the endoscopic manifestations of GI-GVHD and CMV enteritis was made.
Methods A retrospective analysis of the colonoscopic manifestations of GI-GVHD, CMV enteritis and GI-GVHD with concurrent CMV enteritis （GconC） and their related clinical issues.
Results Forty-seven patients underwent 50 colonoscopies with diagnoses of 32 GI-GVHD, 7 CMV enteritis and 11 GconC. Both GI-GVHD and CMV enteritis had colonic mucosal lesions with various manifestations under colonoscopy. Tortoise shell like changes of the mucosa （12 of 32） and deep ulcers （2 of 7） were specific endoscopic manifestations for GI-GVHD and CMV enteritis, respectively, while mucosal oedema, erythema, congestion, erosion and shallow ulcers could not be used to differentiate GI-GVHD from CMV enteritis. GconC patients were prone to have oozing bleeding of the end ileal mucosa and typhlodicliditis. Of the biopsed specimens for GI-GVHD, CMV enteritis and GconC, 64%, 70% and 44% were taken from the rectum and sigmoid colon respectively.
Conclusions Following allo-HSCT, tortoise shell like changes and deep ulcers of the colonic mucosa are characteristic changes for GI-GVHD and CMV enteritis, respectively, while the other lesions are not. Most of the GI-GVHDs and CMV enteritis cases can be diagnosed by left colon examination and tissue biopsy, but total colon examination to the terminal ileum is preferred.     

异基因外周造血干细胞移植治疗造血系统恶性肿瘤的临床研究

目的:探讨异基因外周造血干细胞移植(A llo-PBSCT)治疗恶性血液病的疗效、造血重建及并发症情况。方法:对5例恶性血液病患者进行A llo-PBSCT治疗,包括急性中幼粒细胞性白血病(AML)3例、急性淋巴细胞性白血病(ALL)1例、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)1例,均为供受者HLA配型完全相合,其中同胞间移植4例、无关供者移植1例;4例采用清髓性预处理方案,1例为非清髓性预处理方案。结果:5例患者均获得造血重建,经血型、性染色体和短串联重复序列-聚合酶链反应检测证实均为供者型造血,中性粒细胞≥0.5×109/L的中位时间为移植后+12天,血小板≥20×109/L的中位时间为移植后+8天;5例患者均未发生肝静脉闭塞病;4例患者发生急性移植物抗宿主病(aGVHD);1例患者发生移植后单纯红细胞性再生障碍性贫血(PRCA),其余4例患者仍持续缓解(移植后145~470天)。结论:A llo-PBSCT是治疗恶性血液病的有效手段,尤其是对于复发难治性患者具有较好疗效。     

异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立和评价

目的 采用化疗药物预处理方案建立异基因造血干细胞移植的慢性移植物抗宿主病小鼠模型,并进行评价.方法 以BALB/cH-2kd小鼠作为供鼠,C57BL/6H-2kd小鼠为受鼠.对受鼠使用不同的化疗药物进行预处理[方案1:白消安20mg/(kg·d)×4d+环磷酰胺150mg/(kg·d)×2 d;方案2:白消安20mg/(kg·d)×4 d+环磷酰胺100mg/(kg·d)×2 d],然后经尾静脉注射不同剂量的供鼠脾细胞(6×107或4×107个)和(或)相同剂量的骨髓细胞(2×107个),建立慢性移植物抗宿主病小鼠模型;采用嵌合体分析、临床评分、组织病理学等进行评价.结果 采用白消安20mg/(kg·d)×4d-+环磷酰胺150mg/(kg·d)×2d的方案进行预处理、2×107个骨髓单个核细胞+6×107个脾单个核细胞进行移植可形成较高水平的供受者混合嵌合体.移植物抗宿主病发生时间多集中在供鼠脾细胞输注后30～90 d,化疗药物剂量大的预处理方案及移植细胞数高的移植组小鼠的临床评分和慢性移植物抗宿主病的发生率高于化疗药物剂量小的预处理方案及移植细胞数少的移植组(P＜0.05).模型小鼠肠、肝脏、皮肤、脾脏等器官出现细胞和结构异常、炎症细胞浸润等病理改变.结论 采用白消安和环磷酰胺预处理、给予2×107个骨髓单个核细胞+6×107或4×107个脾单个核细胞可形成较稳定的慢性移植物抗宿主病小鼠模型,为进一步指导临床治疗慢性移植物抗宿主病奠定了实验基础.     

Treatments of disease relapse after allogeneic stem cell transplantation focusing on donor lymphocyte infusion

Hematopoietic stem cell transplantation （SCT） is a potentially curative treatment for patients with hematologic malignancies, such as acute myeloid leukemia （AML） and myelodysplastic syndromes （MDS）. There has been tremendous progress in the past several decades in allogeneic SCT with better outcomes through improvements in supportive care, expansion of stem cell donor options （HLA-matched unrelated donors （MUD）, haploidentical related donors, and cord blood units （CBUs） etc.）, and introduction of better tolerated reduced intensity conditioning （RIC） regimens.     

甲氨蝶呤治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病

目的评价小剂量甲氨蝶呤治疗异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后移植物抗宿主病(GVHD)的疗效。方法对31例Ⅰ—Ⅱ度急性GVHD(aGVHD)、慢性GVHD(cGVHD))和供者淋巴细胞输注后(post-DLI)GVHD患者予以甲氨蝶呤5或10mg,静脉点滴,每5～7d1次,直至GVHD症状消失／缓解、判断甲氨蝶呤无效或毒副作用不能耐受。结果aGVHD组、cGVHD组和post-DLIGVHD组总有效率分别为94％、75％和100％。皮肤型、肠道型、肝脏型、口腔型和眼型的总有效率分别为100％、60％、71％、75％和100％。甲氨蝶呤相关的毒副作用均可耐受。本治疗可减少其他免疫抑制剂的用量。结论小剂量、短期内应用甲氨蝶呤可以安全有效地治疗Allo-HSCT后的Ⅰ-Ⅱ度aGVHD、cGVHD和post-DLIGVHD。