中药基于p38 MAPK信号通路干预糖尿病肾病的研究进展

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要微血管并发症,也是世界范围内终末期肾病的最常见原因。DKD的进程与高糖激活的肾组织氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、纤维化密切相关。众多的研究表明,p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路的转导参与DKD肾组织的病理进程,激活了氧化、炎症、凋亡、纤维化等多种病理机制。因此阻断p38 MAPK信号通路的传导有利于缓解DKD。目前西医治疗的主要原则是降糖、降脂、降压等,以及新型药物钠-葡萄糖协同转运蛋白-2、盐皮质激素受体、内皮素受体等,但是仍不能阻止DKD的进程,中医药对DKD的治疗有具有标本兼治及简、廉、便的优势,近年来中药干预DKD的基础研究已经取得许多进展,p38 MAPK是中药发挥干预DKD的关键因子,该文通过对近十年来国内外关于中药干预p38 MAPK信号通路治疗DKD的文献进行检索和总结,p38 MAPK与转化生长因子-β₁（TGF-β₁）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）、核转录因子-κB（NF-κB）等因子相互作用和影响从而激活了纤维化、炎症、氧化应激、凋亡等病理机制,中药作用于p38 MAPK因子及其上下游因子对DKD的病理进程进行阻断,抑制了DKD肾脏的病理损伤和肾功能的恶化。以期为中药防治DKD提供新的思路和方向。     

糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用

在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发展过程中,炎症相关信号通路——p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路与肾组织损伤密切相关。一方面,高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活p38MAPK信号通路;另一方面,活化的p38MAPK信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化,促进炎症介质表达,增加炎症因子产生,最终,导致肾组织炎症性损伤。中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的,主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK(phosphorylated p38MAPK,p-p38MAPK)表达、减少致纤维化因子表达等。     

中医药对p38 MAPK通路介导糖尿病肾病的研究进展

<正>糖尿病肾病(DN)是糖尿病最严重的慢性合并症之一,是导致慢性肾衰的主要病因,而炎症在其发病机制中的作用举足轻重,可通过信号通路的激活、炎症因子、细胞因子的相互作用等参与DN的发生发展。其中,p38 MAPK介导炎症在DN发生发展中的起到重要的作用。现代最新研究以p38 MAPK通路为治疗靶点,新兴的p38 MAPK抑制剂越发成为研究的热点。传统中医药在治疗DN具有独特的优势,结合中医药辨     

慢性肾脏病肾组织炎症信号通路p38MAPK的 调节机制及中药的干预作用

肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤(如肾小球硬化和肾间质纤维化)是导致慢性肾脏病(chronic kidneydisease,CKD)进展至终末期肾病的重要因素。其中,p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路能够调控多种核转录因子的表达和生物活性,还可以影响下游炎症介质的合成,并参与炎症细胞的活化,在肾脏疾病炎症损伤中发挥着重要的作用。某些单味中药及其提取物(如大黄素、黄连素)以及一些中药复方(如益肾活血汤)可以通过调节p38MAPK信号通路而影响肾组织内炎症反应,从而,减轻肾小球、肾间质炎症损伤。     

通心络胶囊对自发性2型糖尿病KK/Upj-Ay小鼠坐骨神经细胞凋亡的机制研究

该研究通过观察通心络胶囊对自发性2型糖尿病KK/Upj-Ay小鼠坐骨神经细胞凋亡的影响,试探讨其改善糖尿病周围神经病变(DPN)的机制.实验以KK/Upj-Ay小鼠为DPN模型,随机分为模型组、通心络低、中、高剂量组(1,2,4g·kg-1),另设C57BL/6小鼠为对照组.灌胃给药12周,测定热痛觉阈值、运动神经传导速度(MNCV)和感觉神经传导速度(SNCV);流式细胞术测定细胞凋亡率;Real-time PCR和Western blot法测定坐骨神经B细胞白血病/淋巴瘤相关抗原2(Bcl-2)、白血病/淋巴瘤相关抗原相关X蛋白(Bax)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)mRNA和蛋白的表达;Western blot法测定坐骨神经p38MAPK,p-p38MAPK蛋白水平.研究发现通心络胶囊能不同程度的升高痛觉阈值,增加MNCV和SNCV;通心络胶囊能降低坐骨神经细胞凋亡率;降低Bax和Caspase-3的表达,升高Bcl-2表达;通心络胶囊能降低p-p38 MAPK蛋白水平.结果表明通心络胶囊能够通过抑制p38MAPK磷酸化抑制DPN小鼠细胞凋亡,从而发挥糖尿病周围神经的保护作用.     

p38 MAPK信号通路在膝关节骨性关节炎中医药诊疗中的作用

骨性关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是以关节软骨进行性退变、滑膜炎症和疼痛为主要特征的关节类疾病。其发病机制目前尚未完全明确,一般认为是年龄、性别、肥胖、创伤、炎症、遗传易感性等力学及生物学因素共同作用导致软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨3者降解和合成偶联失衡的结果。近年来,信号通路在KOA软骨细胞增殖、凋亡的研究中成为了热点,且信号通路在KOA发病机制和靶向治疗的研究也逐渐起步,通常会涉及KOA软骨细胞中细胞因子、相关基因和蛋白的表达等。这些关于信号通路与KOA的研究主要集中在软骨细胞的增殖和凋亡、细胞外基质的合成和降解以及软骨下骨的硬化等方面,其中研究比较多的是p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38 MAPK)信号通路。文献研究表明,p38 MAPK信号通路可调控软骨细胞增殖、凋亡,维持细胞外基质代谢平衡,调节基质金属蛋白酶、促炎症因子的产生,参与胶原蛋白和蛋白多糖降解,在KOA病理进程中起重要的调控作用。而以整体观念和辨证施治理论为指导的中医药疗法治疗该病针对性强,疗效显著,可以从根本上控制病情的发展,为治本之道。本文从p38 MAPK与KOA发病机制的关系入手,对p38 MAPK信号通路在KOA中医药诊疗中的研究进展作一综述,为KOA的临床诊疗提供新的分子靶点。     

中医药通过PI3K/Akt信号通路防治糖尿病周围神经病变的研究进展

糖尿病周围神经病变（DPN）起病隐匿,极易漏诊误诊,病变后期可演变成糖尿病足溃疡、坏疽、截肢等严重后果。DPN以轴突变性坏死、神经纤维节段性脱髓鞘、雪旺细胞凋亡等神经细胞损伤为主要病理特点。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B(Akt)信号通路是一条沟通细胞内外信息传递的经典通路,能够调控细胞增殖、分化、凋亡、自噬、迁移等生物学活动,广泛影响着与DPN相关的多种细胞。近年来,大量研究发现,持续的高糖环境下PI3K/Akt信号通路异常,通过参与DPN的糖脂代谢、氧化应激、炎症反应、自噬、凋亡、血管生成等发病机制,从而加速DPN发生发展。因此,调控PI3K/Akt信号通路,对于DPN的治疗尤为关键。目前临床上尚缺乏有效来延缓或逆转DPN的措施。中医药在防治DPN的进程中以多靶点、多效应、多成分等独特优势取得了较好的临床效果,大量中医药治疗DPN的动物及临床研究均显示PI3K/Akt信号通路是中医药治疗DPN的重要靶点,调控PI3K/Akt信号通路可以促进髓鞘修复再生、延缓神经细胞死亡进程,起到防治DPN的作用。但目前国内外还未见该领域系统的回顾和总结,基于此,该文对PI3K/Akt信...     

基于线粒体质量控制探讨中医药治疗糖尿病周围神经病变的研究进展

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病累及周围神经系统损伤的神经退行性疾病，以轴突变性坏死、雪旺细胞凋亡、神经髓鞘脱失为主要病理特征，其发病率高，是导致糖尿病患者致残的主要原因。目前DPN的发病机制可能与氧化应激、炎症反应、代谢异常、微循环障碍等相关。现代医学对DPN的治疗主要从控制血糖、营养神经、改善微循环等方面入手，仅能缓解患者的临床症状，难以根本上改善周围神经的病理损伤。线粒体质量控制是指能够维持线粒体形态、功能稳态的生理机制，包括线粒体生物发生、线粒体动力学、线粒体氧化应激和线粒体自噬等方面，其异常变化均可能对周围神经造成损伤。经查阅文献后发现，中医药可改善DPN线粒体生物发生水平低下、维持线粒体动力学平衡、抑制线粒体氧化应激和线粒体自噬，延缓雪旺细胞凋亡及神经轴突损伤，对DPN的治疗具有明显效果。随着研究的深入，线粒体质量控制可能成为抗DPN新药研究的潜在靶点之一，故该文基于线粒体质量控制的4个方面对中医药治疗DPN的研究进展进行梳理，以期为发掘新药提供理论研究基础。     

中医药干预糖尿病肾病p38MAPK信号通路的研究现状

p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号转导通路是细胞信息传递的交汇点或共同通路,在应激、炎性反应、细胞凋亡、细胞内蛋白质合成与分泌、细胞分化等过程中发挥重要作用.该通路在糖尿病肾病（DN）时被激活,通过影响细胞因子的生成、促进细胞凋亡、影响葡萄糖转运蛋白的表达而促进DN的形成和发展.中医药在糖尿病肾病中对p38 MAPK信号转导通路干预的研究已经取得一定成果,体现了中医药的长处.     

中医药治疗糖尿病周围神经病变相关信号通路的研究进展

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病较为常见的并发症之一,该病病程较长,神经疼痛等症状严重的影响了患者的生活质量。DPN与体内高糖有关,还与炎症、氧化应激、细胞凋亡、细胞自噬等有关,涉及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、Janus激酶（JAK）/信号转导及转录活化因子（STAT）、核转录因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多条信号通路。目前DPN的治疗多以控制血糖,营养神经等对症治疗为主,但效果并不理想。因此选择一种合理的、有效的药物来预防、治疗DPN变显得尤为重要。近些年来,中医药在治疗DPN方面发挥了重要作用,探索中医药治疗DPN的机制研究较多,并发现一些中药单体和中药复方能够调控信号通路防治DPN。笔者通过对参与DPN相关信号传导通路及中医药对相关通路的调节等研究成果进行综述,旨在为临床治疗DPN提供参考依据。     

糖尿病周围神经病变细胞凋亡机制及中医药干预研究进展

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一,其发病率高,是糖尿病患者致残、致畸、致死的主要原因。目前糖尿病周围神经病变的发病机制尚未阐述清楚,可能与氧化应激、炎症反应、微循环功能障碍、代谢异常等相关。近年研究发现,周围神经细胞凋亡在糖尿病周围神经病变的发病机制中具有重要作用。目前常见的细胞凋亡途径有线粒体通路、死亡受体通路和内质网通路,三者共同调控机体的细胞凋亡过程。中医药在糖尿病周围神经病变的治疗中疗效明确,具有整体调节、多靶点、多途径的治疗优势。研究表明,中药活性成分及复方可通过调控周围神经细胞凋亡信号通路达到改善糖尿病周围神经病变的效果。随着研究的深入,细胞凋亡途径可能成为继氧化应激后抗糖尿病周围神经病变新药研究的又一潜在靶点。因此,本文即以细胞凋亡为切入点,结合三条细胞凋亡途径相关的信号通路,综述了近年来中药干预糖尿病周围神经病变的研究进展,为糖尿病周围神经病变的临床防治及新药研发提供参考。     

活血化痰通络法防治糖尿病周围神经病变的机制探讨

多项研究表明炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、胰岛素抵抗、代谢紊乱等是引起糖尿病周围神经病变的重要机制。在活血化痰通络法指导下拟定的通络糖泰方具有降糖、降脂、减轻炎症反应、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激、改善胰岛素抵抗、改善代谢紊乱等多重作用,故推断出活血化痰通络法对糖尿病周围神经病变的防治机制。     

中药调控p38 MAPK、ERK1/2、JNK等治疗骨质疏松症的研究进展

随着我国人口老龄化的加剧，骨质疏松症逐渐成为危害我国老年人群体健康的主要疾病之一，其危害性不容忽视。基于此，对骨质疏松症的研究也日益成为热点。目前，中药对于骨质疏松症的治疗正日益凸显其疗效，因此，就此展开的研究亦日益深入，尤其是通过分子生物学层面探讨其机制方面。该文拟就中药通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路探讨骨质疏松症防治机制进行综述，以期为中药治疗骨质疏松症的作用机制及推广临床应用提供理论依据。MAPK信号通路主要包括p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶5（ERK5）等各具体蛋白，大量的研究表明MAPK信号通路中的各蛋白在骨质疏松症的疾病进展中发挥重要作用，可以起到调控细胞的增殖、分化、凋亡等作用。中药作为中国特色医疗手段，其疗效毋庸置疑，并且具有安全性高、不良反应少等优势，基于此，有专家学者进行了相关实验证明了中药提取物或中药复方可以通过调控MAPK信号通路的各个蛋白显著改善骨质疏松症的病况，故而以各蛋白为出发点对此进行综述。     

雷公藤多苷调节肾组织p38MAPK信号通路改善糖尿病肾病肾小球炎症性损伤的作用和机制

目的:探讨雷公藤多苷(multi-glycoside of Tripterygium wilfordii,GTW)在体内改善糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)模型鼠肾小球炎症性损伤的作用和机制。方法:采用单侧肾切除联合腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)建立DN模型。将大鼠随机分为3组:假手术组、对照组、GTW组,各5只。大鼠在造模成功后分别经灌胃给予蒸馏水(2 m L)或GTW悬浊液(50 mg·kg-1·d-1),每日1次,连续8周。各组大鼠自给药开始计时,第8周末处死。采集血液、尿液样本和肾组织,观察各组大鼠尿白蛋白、肾功能、肾小球形态特征、巨噬细胞(ED1+细胞)浸润以及肾组织肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α,白介素(interleukin,IL)-1β,p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK),磷酸化p38MAPK(phosphorylated p38,p-p38MAPK),转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1的蛋白表达水平。结果:GTW能改善DN模型鼠一般情况、体重,减少尿白蛋白,减轻肾小球硬化,抑制肾小球ED1+细胞浸润,下调肾组织TNF-α,IL-1β,p-p38MAPK,TGF-β1蛋白表达水平。结论:GTW在体内具有抑制炎症细胞浸润和炎症因子表达,减轻肾组织炎症性损伤的作用;GTW通过下调肾组织p38MAPK信号通路中关键信号分子——p-p38MAPK蛋白表达水平,抑制炎症信号通路活性,减少TGF-β1表达,从而,改善肾组织炎症性损伤。     

黄酮类化合物改善糖尿病周围神经病变机制研究进展

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN）作为糖尿病最常见的慢性并发症之一。近年来,该病的发病率、致残致死率不断攀升,严重影响患者的健康及生活质量。积极控制血糖、抗氧化、改善微循环、镇痛等治疗效果有限。中药因其具有多成分、多靶点、多种作用机制的特点,越来越受到国内外的关注与重视。其中,黄酮类化合物可通过调节血糖水平、抑制醛糖还原酶活性、抑制晚期糖基化终产物的产生、改善血脂水平、抑制氧化应激、抑制炎症反应、恢复自噬平衡、抑制细胞凋亡和增强神经营养信号转导等改善DPN。通过对黄酮类化合物改善DPN的分子靶点和信号通路进行总结,为阐明黄酮类化合物改善DPN的机制及临床运用提供参考。     

中医药基于自噬防治糖尿病周围神经病变的实验研究进展北大核心CSCD

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病发展至后期导致周围神经损伤的慢性并发症,存在氧化应激、内质网应激、神经炎症、雪旺细胞(Schwann cells,SCs)凋亡等多种病理变化,是导致糖尿病患者下肢残疾或截肢的主要因素,发病率较高,病程长且预后差。目前,现代医学对DPN的治疗以控制血糖、改善微循环及营养神经为主,但仅能改善患者的临床症状,不能从根本上逆转周围神经的病理改变。自噬是一种自我清除机制,通过清除多余的代谢物从而维持细胞内稳态。中医药(traditional Chinese medicine,TCM)结合中医理论,从整体观念和辨证论治的角度出发,具有多靶点、多通路、范围广的特点,在治疗慢性疾病中发挥重要作用。现代研究表明,DPN的发生发展与多种病理改变相关,而自噬是近几年发现的与DPN密切相关的机制之一,持续的高糖环境使得周围神经细胞自噬被抑制或过度激活,造成神经细胞的不可逆损伤,从而参与DPN发生发展的全过程。因此,恢复自噬平衡,减轻神经损伤是治疗DPN的关键途径之一。近几年,部分研究已经证实一些中药活性成分及复方可以通过调控自噬通路,抑制DPN氧化应激反应的发生、内质网应激的激活、线粒体损伤、炎症反应的发生及SCs的凋亡,从而发挥防治DPN的作用,但目前缺乏对该领域的系统性整理和归纳。基于此,该文梳理了国内外文献,分析阐释中医药通过调控自噬防治DPN的作用机制,探讨中医药干预自噬治疗DPN的潜在靶点,以期为临床研究与药物开发提供新思路。     

益肾达络饮对实验性自身免疫性脑脊髓炎p38MAPK信号转导通路的影响

目的:研究p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号转导通路在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)发病中的作用,观察中药复方益肾达络饮干预EAE的疗效,探讨益肾达络饮治疗EAE的作用机制。方法:采用免疫蛋白质印迹法、免疫组化法测定EAE小鼠CNS中p38、p-p38蛋白表达的变化。结果:益肾达络饮能降低EAE的复发率(P<0.05),改善EAE模型小鼠神经功能评分(P<0.05)。与模型组相比,抑制剂SB203580组、激素组、中药组、中药加激素组p-p38表达水平明显降低(P<0.05)。结论:p38MAPK介导的炎性级联反应是EAE小鼠CNS炎性浸润,轴索损伤的重要原因;益肾达络饮能降低EAE的复发率,有效改善EAE小鼠神经功能损伤;中药益肾达络饮干预EAE的作用机制与对p38MAPK信号通路的调节密切相关。     

基于P38 MAPK信号通路探讨扶正利湿抗癌方含药血清对前列腺癌LNCaP细胞增殖及凋亡的影响

目的：研究扶正利湿抗癌方含药血清对LNCaP细胞增殖、凋亡及p38 MAPK通路的作用。方法：应用CCK-8法观察扶正利湿抗癌方含药血清对LNCaP细胞的增殖抑制作用,以流式细胞仪分析扶正利湿抗癌方含药血清对LNCaP细胞凋亡的影响,Western Blot法检测LNCaP细胞p38 MAPK、p-p38MAPK、Bax、Bcl-2、Caspase-3、p53等蛋白的表达。结果：扶正利湿抗癌方含药血清能够以剂量依赖性地抑制LNCaP细胞增殖并诱导其凋亡,上调p-p38 MAPK、Bax、Caspase-3及p53蛋白表达,下调Bcl-2蛋白表达水平。结论：扶正利湿抗癌方含药血清可能通过激活p38 MAPK信号传导通路抑制LNCaP细胞增殖并促进其凋亡。     

基于VEGF/p38MAPK研究羟基红花黄色素A对过氧化氢诱导人肝细胞氧化损伤的保护作用

目的 探讨羟基红花黄色素A(Hydroxysafflor yellow A,HSYA)对过氧化氢(H₂O₂)诱导的人肝细胞LO2氧化损伤的保护作用及其机制。方法 利用H₂O₂诱导并建立了LO2细胞氧化损伤模型。将细胞分为对照组(Control group, CG)、H₂O₂损伤模型组(Model group, MG)、HYSA(0.125,0.25,0.5,1mg·mL^-1)干预组(MG+0.125,0.25,0.5,1mg·mL^-1HYSA)。分别利用MTT法、流式细胞术测定了细胞活力和凋亡程度；利用ELISA测定细胞内ROS、LDH、SOD、GSH-Px、MDA和CAT的活性及含量；Hoechst染色进一步观察细胞核凋亡状态；通过qRT-PCR技术测定细胞内VEGF、p38MAPK和凋亡相关蛋白的mRNA表达量；采用Western blotting法检测凋亡相关因子及VEGF/p38MAPK通路的蛋白表达。结...     

阿魏酸钠对氧糖剥夺所致星形胶质细胞损伤的保护作用及机制研究

目的:观察阿魏酸钠对氧糖剥夺所致的体外培养星形胶质细胞损伤的保护作用,并探讨其机制。方法:原代培养星形胶质细胞分为对照组、氧糖剥夺组、氧糖剥夺+阿魏酸钠组(50,100,200 mol/L)、P38MAPK通路抑制剂SB203580组、氧糖剥夺+SB203580组。阿魏酸钠组细胞在氧糖剥夺前加入不同浓度的阿魏酸钠作用24 h,p38MAPK特异性阻断剂SB 203580(20μmol/L)在氧糖剥夺前1 h加入。将各氧糖剥夺组星形胶质细胞在无糖DMEM培养基、1%O2的培养条件下进行6 h时长的氧糖剥夺,进行如下实验:(1)倒置相差显微镜下观察星形胶质细胞形态学改变。(2)用乳酸脱氢酶(LDH)漏出率、MTT法检测星形胶质细胞的损伤情况及细胞活力。(3)Hoechst 33258核染色观察细胞凋亡的形态学改变。(4)Western blot方法观察磷酸化P38和活化的caspase-3蛋白表达的改变。结果:离体培养的星形胶质细胞经过氧糖剥夺处理6 h,细胞发生肿胀,突触回缩,呈空泡样改变,细胞活力明显下降,LDH漏出率增加,凋亡细胞百分比较正常对照组明显增加,SB203580可逆转以上改变。Western blot结果显示,磷酸化P38MAPK和活化的caspase-3蛋白表达也明显增加。氧糖剥夺前24 h加入阿魏酸钠(50,100,200μmol/L)可不同程度逆转以上改变。结论:阿魏酸钠能明显抑制氧糖剥夺所致的体外培养星形胶质细胞的损伤,这种作用与其抑制p38 MAPK信号转导通路有关。