基于QbD理念优化救必应药材的炮制工艺

该研究基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化救必应药材炮制工艺。参考《中国药典》中救必应药材的炮制方法和成分要求,以紫丁香苷含量、长梗冬青苷含量、醇浸出物、碎片率和含水量为关键质量参数(critical quality attri-butes, CQAs),采用单因素考察确定浸泡时间、闷润时间和干燥时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),应用层次分析法(analytic hierachy process, AHP)-熵权法混合加权,确定CQAs的权重系数,计算综合评分;以综合评分为响应值,通过Box-Behnken试验设计建立CPPs和CQAs之间的数学模型,构建救必应药材炮制工艺的设计空间并验证。方差分析结果显示,数学模型的P<0.05,失拟值>0.05,R_adj²=0.910 5,R_pre²=0.831 0,表明所建模型具有统计学意义和良好的预测能力。结合生产因素,确定救必应药材炮制的最佳工艺为浸泡...     

基于质量源于设计(QbD)理念的胆木提取物醇沉工艺研究

基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化胆木提取物的醇沉工艺。在单因素试验的基础上选取试验因素水平,以醇沉体积分数、醇沉前药液浓度、醇沉时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),以异长春花苷内酰胺转移率与固体去除率的综合评分为关键质量属性(critical quality attributes, CQAs),采用Box-Behnken设计建立CPPs与CQAs之间的数学模型及空间设计,获得最优操作空间并进行验证。实验结果表明最优操作空间为乙醇醇沉体积分数65%～70%,醇沉前药液质量浓度22～27 mg·mL^-1,醇沉时间12 h。该实验基于QbD理念,将设计空间应用于胆木提取物的醇沉工艺中,为胆木制剂生产过程中的质量控制提供可靠的理论依据,对指导中药工艺研究及工业化生产提供较好的参考价值。     

基于网络药理学和质量源于设计理念的栀子豉汤提取工艺研究

目的 采用网络药理学方法探讨栀子豉汤治疗失眠的作用机制;基于质量源于设计（quality by design,QbD）理念,构建并验证栀子豉汤提取工艺的设计空间。方法 通过TCMSP、PharmMapper、Drugbank、GeneCards、TherapeuticTarget Database、OMIM等数据库获取栀子豉汤的成分和对应靶点;利用STRING、DAVID数据库和分子对接技术对栀子豉汤治疗失眠的潜在靶点进行分析。以栀子豉汤提取物中的栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、大豆苷元、染料木素的提取率及干膏得率作为关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）,Plackett-Burman设计筛选关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）,Box-Behnken实验对CPPs进行优化,并构建栀子豉汤提取工艺的设计空间。结果 栀子豉汤的主要活性成分栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、大豆苷元、染料木素等,通过作用于白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6...     

Box-Behnken响应面法结合基准关联度和AHP-EWM优化经典名方易黄汤的提取工艺

基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,应用Box-Behnken设计-响应面法结合基准关联度(standard relation, SR)和层次分析法(analytic hierarchy process, AHP)-熵权法(entropy weight method, EWM),对经典名方易黄汤(Yihuang Decoction)的提取工艺进行优化。以易黄汤中指标性成分京尼平苷酸、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱的含量及出膏率和指纹图谱相似度作为提取工艺的关键质量属性(critical quality attributes, CQAs);以提取时间、加水量、提取次数作为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs)。采用单因素试验确定各因素水平后,按Box-Behnken原理设计响应面试验,对试验结果进行分析,计算不同提取参数的各种评价指标下各样品与基准样品的基准关联度,采用AHP-EWM确定5项评价指标的权重系数后进行综合评分,建立CPPs与综合评分表征的CQAs之间的函数模型,预测优选最佳提取工艺参数。在最终确定的综合权...     

QbD理念的名医名方创研:脱敏定喘颗粒工艺优化研究

复方中药的质量稳定是其疗效稳定的前提和基础。该研究基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,以脱敏定喘方提取工艺中可控性较强的提取次数,提取时间,水倍量为关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),采用正交试验从固体物质提取量、苦杏仁苷含量、升麻素苷含量与5-O-甲基维斯阿米醇苷含量4项潜在的关键质量属性(potential critical quality attributes,p CQAs)中筛选CPPs所对应的CQAs。经Box-Behnken试验方差分析确定固体物质提取量与苦杏仁苷含量为提取工艺的CQAs。基于提取工艺的CQAs与CPPs间一项式关系模型得到的最优提取工艺为加水浸泡30 min,提取3次,每次提取100 min,水倍量为10。针对固体物质提取量与苦杏仁苷含量建立控制空间,能同时控制苦杏仁苷含量与固体物质提取量达到优化目标。成型工艺以脱敏定喘颗粒的成型率为CQA,在单因素考察的基础上,确定干膏粉与辅料比例、乙醇比例为CPPs,采用中心点复合设计(central composite design,CCD)优化脱敏定喘颗粒的成型工艺为,以糊精为填充剂,干膏粉-糊精为1∶1,加入0. 3 m L·g-1的70%乙醇作为黏合剂,软材及颗粒状态符合实际生产要求。     

基于质量源于设计（QbD）制备大黄素固体脂质纳米粒

目的 通过质量源于设计（quality by design,QbD）理论制备大黄素固体脂质纳米粒（emodin solid lipid nanoparticle,Emo-SLN）。方法 利用鱼骨法和使用故障模式、影响和危害性分析（failure mode and effects criticality analysis,FMECA）方法筛选出关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）、关键物料属性（critical material attributes,CMAs）以及关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）,并采用熔融-乳化法制备固体脂质纳米粒,用Box-Behnken设计（Box-Behnken design,BBD）优化制剂。结果 确定CMAs为脂质、表面活性剂、药脂比;CPPs为超声功率;CQAs为粒径、ζ电位、包封率、载药量、体外释放率。通过BBD优化制剂,测得其CMAs：脂质单辛酸丙二醇酯（Capryol^TM 90）,表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor^® RH40）,药脂比1∶170;CPPs：超声功率216 W;CQAs：粒径（138.900±1.143）nm,ζ电位（−21.90±0.50）mV,包封率（98.28±1.43）%、载药量（0.23±0.01）%、体外释放表现为在48 h内累积释放率达80%,具有缓释特性。结论 该项目利用QbD成功制备质量符合CQAs要求的Emo-SLN,提高其生物利用度,从而促进其临床应用。     

基于质量源于设计(QbD)理念的经典名方桃红四物汤的提取工艺研究

目的 基于质量源于设计理念,优化经典名方桃红四物汤(Taohong Siwu Decoction,TSD)的提取工艺.方法 以出膏率及芍药苷、阿魏酸、羟基红花黄色素A的提取率作为TSD提取工艺的关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),筛选关键工艺参数(critical proc...     

Box-Behnken设计-响应面法结合基准关联度和AHP-熵权法优化经典名方小承气汤的提取工艺

目的 应用Box-Behnken设计-响应面法,结合基准关联度和层次分析法（analytic hierarchy process,AHP）-熵权法优化经典名方小承气汤的提取工艺。方法 以芦荟大黄素和大黄酚、厚朴酚、辛弗林含量、出膏率及指纹图谱相似度为关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）,以加水倍量、提取时间、提取次数为关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）,采用单因素实验确定各因素水平,Box-Behnken设计优化提取工艺参数并进行验证。最后,计算不同提取参数的各评价指标下各样品与基准样品的基准关联度,采用AHP-熵权法确定各种评价指标的权重系数,进行综合评分,预测最佳提取工艺。结果 方差分析结果显示,2次项回归模型的方差显著（P＜0.01）,且失拟值不显著,表明所建模型具有统计学意义,各因素与响应值之间的关系可以用所建模型进行函数化。确定最佳提取工艺为全方饮片加6倍量水,提取30 min,提取1次。平行3次的验证试验综合评分均值为95.37,RSD为2.31%,且符合基准样品质控标准。结论 基于质量源于设计（quality by design,QbD）理念、基准关联度和AHP-熵权法筛选的经典名方小承气汤提取工艺参数稳健可靠,同时为其他经典名方的制备工艺开发提供了参考。     

基于设计空间法优化通便凝胶贴剂的提取工艺

目的：采用设计空间法结合质量源于设计理念优化通便凝胶贴剂的提取工艺。方法：以白术内酯Ⅰ、藁本内酯、总黄酮质量分数和浸膏得率等指标为关键质量属性（CQA）,采用单因素试验考察浸泡时间、加乙醇量、提取时间、提取次数、乙醇体积分数等因素,在此基础上利用Plackett-Burman试验设计确定关键性工艺参数（CPPs）为提取次数、加乙醇量、乙醇体积分数;采用Box-Behnken设计建立CQA与CPPs的数学模型,设定CQA的控制限度,通过Monte-Carlo仿真法计算获得设计空间并验证分析。结果：构建的数学模型二次项回归拟合模型P<0.05,失拟项>0.1,能较好地描述CQA与CPPs之间的关系,确定最佳提取工艺为浸泡时间45 min、加乙醇量12.0～12.4倍、提取时间60 min、提取数3次、乙醇体积分数52%～57%。结论：优化通便凝胶贴剂提取工艺所得到的理论值与预测值结果接近,表明该法稳定可靠,可为该制剂工业化生产提供参考。     

基于活性成分比例一致性的白芷药材质量评价数据挖掘

目的 白芷药材有效成分多且复杂,单一质量标准或者单一成分控制难以有效地衡量白芷药材的质量。通过探究白芷药材有效成分比例一致性,对白芷药材的质量进行评价和控制。方法 提取78篇文献中的1297个白芷药材样本中的有效成分：欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、佛手柑内酯、水合氧化前胡素、白当归素、花椒毒酚的含量数据。对符合《中国药典》质量标准的1118个样本进行各有效成分含量比例一致性分析。结果 发现各个香豆素类有效成分与标志性成分欧前胡素含量比值在一定范围内波动,例如异欧前胡素和欧前胡素含量比值在0.08～1.08,氧化前胡素和欧前胡素含量比值在0.02～2.00,佛手柑内酯和欧前胡素含量比值0.02～0.29,含量比值在范围之外的白芷药材一般为不合格药材。然后将各个香豆素类有效成分与标志性成分欧前胡素含量比值作正态分布曲线,发现各含量比值以均数为中心呈正态分布,例如异欧前胡素和欧前胡素含量比值以0.451为中心,氧化前胡素和欧前胡素含量比值以0.719为中心,佛手柑内酯和欧前胡素含量比值以0.090 3为中心,越靠近中心则含量比值越稳定,药材质量越好。结论 单一的外观性状鉴别并不能全面反映...     

基于质量源于设计（QbD）理念的延胡索醇提工艺质量控制研究

目的运用质量源于设计(QbD)理念,提升延胡索醇提工艺的质量控制水平,以满足可达灵片生产的提取要求。方法以溶剂倍数、提取时间、浸泡时间为关键工艺参数;以延胡索提取液中干膏率、脱氢延胡索碱含量、脱氢延胡索碱转移率为关键质量属性;采用响应面法建立关键工艺参数和关键质量属性间的数学模型,建立多个指标重叠的设计空间,选取较优操作空间,最后进行工艺验证。结果延胡索醇提工艺操作空间为浸泡时间14～24 h;第1次溶剂倍数3.0～4.0倍,第2、3次溶剂倍数1.5～2.0倍;提取时间1.5～2.5 h。该操作空间下延胡索提取物干膏率为6%～8%,脱氢延胡索碱质量分数大于2.8%,且转移率不低于85%。结论 QbD理念有助于延胡索醇提工艺的提升,获得可靠且适合可达灵片生产的提取操作空间。     

设计空间法研究龙血竭酚类提取物的精制工艺

运用质量源于设计(Qb D)理念,采用"设计空间"方法优化龙血竭酚类提取物的精制工艺。首先将龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率等5个指标做为关键质量属性(CQA),采用Plackett-Burman设计实验,发现关键工艺参数(CPP)为碱浓度、碱倍量和碱溶温度。再采用Box-Behnken设计建立CQA和CPP间的数学模型,方差分析显示模型P均小于0.05,失拟值均大于0.05,可以较好的描述CQA和CPP之间的关系。设定龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率5个指标的控制限度,通过Monte Carlo仿真法计算获得基于概率的设计空间并验证。结果表明,优化后的纯化方法能够保证龙血竭酚类提取物精制工艺稳定,有助于提高酚类提取物批次间质量均一性,为生产自动化控制提供数据支撑。     

设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺

运用设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺。首先通过预实验和文献调研确定潜在关键工艺参数和潜在关键工艺评价指标,然后采用Box-Behnken设计开展试验,根据试验结果确定关键工艺参数和关键工艺评价指标,再采用二阶多项式模型描述关键工艺参数与关键工艺评价指标间的定量关系,最后计算获得基于概率的设计空间并验证。验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够确保银杏叶滴丸高效产出。银杏叶滴丸滴制工艺关键参数的推荐操作范围为:滴距5.5~6.7 cm,滴速59~60滴/min,为银杏叶滴丸的工业生产提供了参考。     

基于质量源于设计理念的丹参浓缩膏石硫工艺优化研究

目的基于质量源于设计理念优化了丹参川芎嗪注射液前处理过程中丹参浓缩膏的石硫工艺。方法使用鱼刺图法对丹参浓缩膏石硫工艺涉及的各个参数进行了初步风险评估,筛选出了9个潜在关键工艺参数(critical process parameter,CPP),即石灰乳质量分数、加石灰乳速度、搅拌速度、加石灰乳后搅拌时间、硫酸质量分数、加酸速度、加酸后搅拌时间、静置时间和静置温度。采用Plackett-Burman(PB)实验设计法对9个潜在CPP进行进一步筛选,确定了石灰乳质量分数、加石灰乳后搅拌时间、加酸后搅拌时间和静置时间为石硫工艺的CPP。采用中心复合实验设计法建立CPP和关键质量属性之间的偏最小二乘回归模型,根据石硫上清液中各指标需要达到的水平,通过计算获得基于概率的设计空间。结果推荐的石硫工艺操作空间为石灰乳质量分数12.0%～13.0%,加石灰乳后搅拌时间40～50 min,加酸后搅拌时间30～35 min,静置时间16～20 h。结论在设计空间内进行操作有助于提高石硫工艺中间体质量一致性,本研究对实际工业生产具有一定参考价值。     

基于裂区的D-最优实验设计法优化丹参川芎嗪注射液水提工艺

目的 在质量源于设计(quality by design,QbD)理念的指导下优化丹参川芎嗪注射液(Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection,SMLHI)的水提工艺.方法 首先通过筛选实验设计确定加热温度、保温时间、药材规格和溶剂倍量为...     

基于设计空间法优化北刘寄奴-骨碎补的提取工艺研究

目的 采用网络药理学和设计空间法优化北刘寄奴-骨碎补的提取工艺,确定其提取工艺参数范围,提高原药材利用率,减少能源损耗,以达到减少碳排放量和保护环境的目的。方法 利用网络药理学方法筛选出活性成分,同时结合《中国药典》2020年版一部相关北刘寄奴、骨碎补项下确定柚皮苷、木犀草素为指标性成分,采用Minitab 17软件进行Plackett-Burman实验设计,初步确定提取次数、提取时间以及加溶媒倍数为关键工艺参数(critical process parameters,CPP),通过软件Design-Expert 10进行Box-Behnken 3因素3水平实验设计,建立关键质量属性(critical quality attribute,CQA)和CPP间的数学模型,最后通过Monte Carlo法计算获得基于概率的设计空间,并对点内、点外进行验证。结果 确定最佳提取工艺为乙醇体积分数45%,提取次数3次,每次提取时间2～3 h,加溶媒倍数为11～15倍。结论 运用设计空间法优化北刘寄奴-骨碎补提取工艺所得到的理论值与预测值结果接近,表明该法稳定可靠,可避免常规设计方法潜在的过度提取弊...     

基于质量源于设计理念的仙曲片薄膜包衣工艺研究

目的结合质量源于设计(quality by design,Qb D)理念,对仙曲片的薄膜包衣工艺进行考察,以提高包衣效率和稳定性。方法以"质量源于设计"理念为指导和Design-Expert软件为工具,确定影响仙曲片薄膜包衣目标的关键质量属性为响应值,影响关键质量属性的工艺参数为因素,运用Box-Behnken响应面法优化工艺参数,建立控制空间,通过测定仙曲片的吸湿性,对设计空间进行验证。结果通过95%置信区间对空间进行优化,减小实际误差,得到最佳工艺参数范围:片床温度37~43℃,包衣液浓度9%~11%,包衣增重4%~5%,在既定条件下对仙曲片薄膜包衣后,片剂色泽均匀,片面光滑细腻,吸湿性显著降低。结论以Qb D为根本,采用合理的实验设计理念,通过建立合理的设计空间为仙曲片薄膜包衣过程提供预测模型,提高了包衣过程的可控性和可适用性,保证了稳定的产品质量。     

质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略

该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性。以颗粒中间体的中值粒径(D_(50))和松装密度(D_a)为关键质量属性(CQAs),采用失败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs)。采用Plackett-Burmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs)。在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间。ANOVA分析显示回归模型的P0.05,且失拟值0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D_(50)和D_a控制在170~500μm和0.30~0.44 g·cm~(-3),进而满足银杏叶片机械性质要求。