舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤的疗效及安全性分析

目的探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤（GIST）的疗效及安全性。方法回顾性分析2008年5月至2012年4月间在福建医科大学附属协和医院接受舒尼替尼治疗的48例伊马替尼耐药GIST患者的临床资料。舒尼替尼用药方案：18例患者采用50mg／d服药4周,停药2周（50mg／d4／2组）;30例患者采用37．5mg／d连续口服（37．5mg／dCDD组）。结果48例患者舒尼替尼中位治疗时间为56周．按Choi标准于治疗后24周进行近期疗效评估．获完全缓解1例,部分缓解12例,疾病稳定21例,疾病进展14例,客观有效率为27．1％（13／48）,疾病控制率为70．8％（34／48）。48例患者中位随访时间为89周,中位无进展生存期（PLUS）为48周,中位总体生存期（OS）为92周。分组分析显示：既往伊马替尼剂量为400mg／d者,其PFS和Os均优于既往伊马替尼剂量大于400mg／d者（中位PFS：53比35周,P=0．018;中位OS：157比71周,P=0．003）;外显子11突变者0s劣于外显子9突变者（中位0s：71比157周,P=O．008）。治疗期间的主要不良反应有手足综合征（25例,52．1％）、恶心（24例,50．0％）、疲乏（23例,47．9％）和中性粒细胞减少（21例,43．7％）。按舒尼替尼给药方案分组分析,50mg／d4／2组腹泻及手足综合征的发生情况较37．5mg／dCDD组更为严重（P=0．027,P=0．048）。结论舒尼替尼治疗伊马替尼耐药的GIST疗效较好。在伊马替尼400mg／d耐药后应直接换用舒尼替尼而不要加大伊马替尼用药剂量。外显子9突变者舒尼替尼的治疗效果优于外显子11突变者。舒尼替尼37．5mg／d连续口服的用药方案安全性较好。     

伊马替尼耐药晚期胃肠间质瘤治疗策略

胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶组织来源肿瘤。目前伊马替尼是转移或不可切除GIST的标准一线治疗药物。近10年随着伊马替尼进入GIST的治疗领域,以往不可治愈GIST病人的预后得到明显改善。然而,多数伊马替尼初始治疗有效的晚期GIST,会在2～3年内发展成伊马替尼继发耐药,原因可能与肿瘤中存在继发c-kit基因突变的多细胞克隆有关。舒尼替尼和新近的瑞格非尼均已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准分别用于伊马替尼治疗失败的GIST二线和三线治疗,从而拓展了伊马替尼耐药GIST的治疗选择。对于酪氨酸激酶抑制剂治疗基础上出现局部进展的转移GIST,减瘤手术可使病人获益。对于伴发急性肠梗阻、穿孔或出血的晚期GIST,手术可减轻病人症状。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤的耐药机制

伊马替尼是小分子激酶抑制剂,在治疗局部复发和转移的胃肠间质瘤患者中起着重要的作用.但是,有关伊马替尼耐药性的问题却十分严峻.本文综述了近年来有关胃肠间质瘤患者的耐药机制和将来的治疗方向.     

局限进展期胃肠间质瘤行伊马替尼术前辅助治疗23例疗效分析

目的 探讨局限进展期胃肠间质瘤（GIST）行伊马替尼术前辅助治疗的有效性和安全性。方法 回顾性分析中山大学附属第一医院2008年1月至2013年12月确诊为局限进展期GIST并接受伊马替尼术前辅助治疗的23例病人的临床病理资料。结果 术前伊马替尼治疗中位时间为6（1～18）个月,22例400 mg/d,1例600 mg/d持续口服。22例获得有效的影像学评价,其中,19例（86.4%）影像学评价为部分缓解［1例术后证实病理学完全缓解（4.5%）;实际部分缓解18例（81.8%）］;疾病稳定3例（13.6%）。无原发耐药进展的病人。经过术前治疗,肿瘤缩小中位数为4（0～9）cm。伊马替尼术前停药时间为7（5～14）d。伊马替尼术前治疗期间,3级或以上不良反应发生率26.1%（6/23）,其中3级粒细胞减少2例,4级药疹1例,消化道出血3例（1例死亡）。手术完整切除22例。术后发生3级以上手术相关并发症2例（9.1%）,均为术后延迟性胃排空,均经保守治疗后治愈。22例病人中,KIT基因外显子11突变18例（81.8%）,KIT基因外显子9突变3例（13.6%）,KIT和PDGFRA野生型1例（4.5%）。20例病人术后接受辅助治疗,辅助治疗中位时间25（4～74）个月。随访中位时间为50（39～105）个月。预计术后5年无病存活率和总存活率分别为65.6%和80.5%。但单因素及多因素Cox回归分析显示,术后无进展生存及总生存时间与各种因素无相关性。结论 伊马替尼术前辅助治疗局限进展期GIST总体耐受良好,有助于缩小手术范围,严重不良反应发生率低,治疗期间应注意观察和合理处理药物副反应。伊马替尼术前辅助治疗能否改善GIST病人总生存期尚待进一步大样本研究。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤早期疗效评价研究

目的比较实体瘤疗效评价标准(RECIST)及Choi标准对伊马替尼治疗胃肠间质瘤(gastroIntestinal stromal tumor,GIST)CT早期疗效评价的应用价值。方法回顾性分析2003年4月至2008年1月北京大学临床肿瘤学院应用伊马替尼治疗175例复发转移性GIST的临床资料,其中26例行中短期(2～6个月)连续CT复查者纳入研究。采用Siemens plus4单排螺旋CT及GE64排MDCT。轴位图像测量肿瘤最长径线及最大层面强化CT值,按照RECIST及Choi标准要求累加并平均得到病例长径及CT均值。计算治疗前后长径及CT值变化率,按照RECIST及Choi标准划分为缓解和无缓解两组。用Kaplan-Meier法判断不同标准分组肿瘤进展时间的差异,比较两个标准的应用价值。结果根据RECIST标准评价治疗缓解7例,无缓解19例,缓解率27%;根据Choi标准评价治疗缓解19例,无缓解7例,缓解率73%。病人中位随访时间23.5个月,截至2008年1月26例病人的中位肿瘤进展时间为17.5个月。根据RECIST标准评效,缓解组和无缓解组肿瘤进展时间差异无统计学意义(P=0.910);根据Choi标准评效,缓解组和无缓解组肿瘤进展时间差异有统计学意义(P<0.001)。结论Choi标准用于评价伊马替尼治疗GIST的早期疗效优于RECIST标准。     

接受伊马替尼治疗的156例胃肠间质瘤临床分析

目的探讨胃肠间质瘤（GIST）不同危险程度、不同部位以及不同方案治疗患者的预后。方法回顾性总结2006年1月至2010年12月间在天津医科大学附属肿瘤医院接受伊马替尼治疗的156例成人GIST患者的临床资料。依据改良的NIH危险度分级,30例患者纳入中危组：126例患者纳人高危组,其中67例为晚期GIST（复发转移或病情进展）。肿瘤原发于胃78例,非胃（小肠、结直肠、肠系膜及腹膜后）78例。全组均接受口服伊马替尼400mg／d的治疗,其中根治术后口服伊马替尼89例（根治术后辅助治疗组）;另67例为晚期GIST（复发转移或病情进展）患者中,根治术后肿瘤进展后口服伊马替尼26例（根治术后进展治疗组）,姑息术后口服伊马替尼27例,未手术而单纯服用伊马替尼14例。比较原发肿瘤不同危险程度、不同部位以及不同治疗方法患者的生存情况。结果全组156例患者对伊马替尼治疗的总体耐受性良好。全组均获得随访,随访时间9～56（中位时间27）月,1、2、3年总体生存率（OS）分别为96％、81％和71％。高危组1、2、3年0s分别为95％、77％和65％,中危组均为100％,两组差异有统计学意义（P=0．001）。肿瘤原发于胃组患者1、2、3年0s分别为97％、90％和84％;肿瘤原发非胃组患者1、2、3年OS分别为95％、69％和52％,两组差异有统计学意义（P=0．000）。根治术后辅助治疗组患者1、2、3年OS分别为98％、95％和90％。晚期GIST患者1、2、3年OS分别为91％、58％和43％;其中根治术后进展治疗组分别为92％、74％和56％,姑息术后治疗组分别为92％、51％和21％,未手术治疗组分别为77％、27％和0;前组的预后明显优于后两组（P=0．000）。结论高危GIST和肿瘤位于非胃以及晚期患者的预后不佳。根治性手术及应用伊马替尼能够改善晚期GIST患者的预后。     

伊马替尼在进展期胃肠间质瘤的应用分析

目的探讨伊马替尼治疗进展期胃肠间质瘤（GIST）患者的临床疗效及其影响因素。方法回顾性分析2004年4月至2010年1月间在中山大学附属第一医院接受伊马替尼治疗的73例成人进展期GIST患者的临床资料。分析其治疗效果和影响疗效的因素。结果73例GIST患者接受伊马替尼治疗后完全缓解1例,部分缓解53例,疾病稳定14例,疾病进展5例。全组均获随访,随访时间12～76（中位随访32）个月,中位无进展生存期45．0个月（95％CI：34．2～55．8个月）,1、3、5年无进展生存率（PFS）分别为87．7％、63．6％和39．6％。多因素分析显示,基因突变情况和治疗前体力状态评分是伊马替尼治疗疗效的独立影响因素：c-kit外显子11突变患者PFS优于外显子9突变者;治疗前体力状态低评分者优于高评分者（均P〈0．01）。结论伊马替尼治疗进展期GIST疗效肯定,c-kit外显子9突变和体力状态不良的患者接受伊马替尼治疗效果不佳。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤疗效评估标准研究

目的探讨胃肠间质瘤(GIST)靶向治疗评估新标准。方法分析2004年8月至2010年10月复旦大学附属肿瘤医院行伊马替尼治疗GIST获得完全缓解的4例病人的临床资料,比较术后病理与术前影像学的差异。结果 4例病人中,2例为影像学评估,其中1例同时接受CT和PET-CT评估;另外2例同时接受影像学和病理学评估,两者评估结果完全不同。结论在GIST病人伊马替尼疗效评估中,Choi标准有可能取代RECIST标准,成为新的评估标准。     

伊马替尼治疗耐药的晚期胃肠间质瘤诊治分析

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，具有独特的生物学行为和分子病理学表现。基于大量临床资料，Miettinen等根据肿瘤核分裂相、直径以及肿瘤部位，制订了GIST复发风险的评估标准（表1）。伊马替尼问世之前，GIST术后5年内复发率高达90％，对放化疗极不敏感，常规化疗方案对进展期GIST基本无效，中位生存期不超过2年。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤的继发性耐药机制

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,对传统放疗或化疗几乎无效。伊马替尼作为进展或不可切除GIST治疗的一线药物,有较好的疗效。但研究显示,GIST患者对伊马替尼存在广泛的继发耐药现象。探索伊马替尼的继发耐药机制,是目前肿瘤分子生物学研究的热点．具有重要的临床意义。     

胃肠道间质瘤的外科治疗

目的 分析胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)外科治疗效果以及影响手术疗效的因素。方法 对我院1990年1月至2003年5月外科治疗的97例GIST。患的临床资料和病理切片(含免疫组织化学检查)重新复核并对患进行随访。结果 本组中位生存时间为57．3个月。完全切除术组患生存率明显优于不完全切除术组(P=0．00)，后无1例生存期超过2年。完全切除术组中．肿瘤局部切除和肿瘤及所在器官切除患生存率之间比较，差异无显性意义(P=0．2795)；但肿瘤局部切除和肿瘤及所在器官切除两组分别与扩大切除术组比较。差异却有显性意义(P=0．00)。完全切除术患的生存率与其性别、肿瘤部位和大小、肿瘤性质、核分裂及复发转移有关；但多因素的Cox回归分析显示，其术后生存率仅与肿瘤大小、肿瘤性质和复发转移相关。结论 GIST以外科治疗为主，原则上施行局部完全切除即可，广泛切除或扩大淋巴结清扫不能提高其生存率。     

晚期胃肠道间质瘤靶向治疗后的外科治疗

目的探讨手术对于伊马替尼治疗后晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者的临床疗效。方法回顾性分析13例术前予以伊马替尼治疗,然后接受手术切除的晚期GIST患者的临床资料。结果13例伊马替尼治疗后手术切除的患者中,有3例为局部晚期原发肿瘤,10例为复发或转移患者。治疗有效（RD组）的5例中有4例、疾病进展（PD组）的8例中有1例共计5例（38．5％）患者肿瘤获得完全切除。RD组无疾病进展生存（PFS）为24．8个月,PD组的PFS为2．8个月,两组比较,差异有统计学意义（P〈0．01）。RD组和PD组患者的总生存率比较,差异无统计学意义（P〉0．05）。结论在对伊马替尼治疗有效的晚期GIST患者中,伊马替尼治疗后再行外科手术切除是可行的。     

伊马替尼术后辅助治疗胃肠间质瘤的多中心前瞻性临床试验中期报告

目的评价具复发转移高风险的胃肠间质瘤(GIST)患者术后予以伊马替尼(imatinib,IM)辅助治疗的安全性和疗效。方法2004年8月16日至2005年12月15日期间,国内16家医院共同参加的多中心前瞻性临床研究。选择18岁以上、肿瘤最大径在5 cm及以上、病理核分裂相在5/50个高倍视野及以上、CD117阳性、肿瘤能作完整切除的GIST患者,手术后4周内开始服用IM,每天400 mg；疗程持续12个月或以上。主要终点观察指标为术后1、3年的肿瘤复发或转移率；次要终点指标为无病生存期、总生存期、不良事件和生活质量。按方案完成12个月或以上的IM治疗,且至少有1次主要终点指标评估者归入符合方案(PP)分析,至少服用过1次研究药物者归入意向治疗(ITT)分析。结果符合入选标准者57例,其中男34例,年龄(50．6±12．2)岁；女23例,年龄(50．0±10．8)岁。肿瘤部位：胃50．9%,小肠38．6%,结直肠10．5%；全部接受根治性手术切除。归入PP分析者12例,归入ITT分析者57例。至中期报告随访期间,所有受试者均未发现肿瘤复发、转移和死亡；无病生存期ITT分析为(268．3±120．2)d,PP分析为(396．7±38．2)d；不良事件发生率44．4%。患者的生活质量与基线评估指标相比,差异无统计学意义(P＞0．05)。结论对于有高度恶性倾向的胃肠间质瘤完整切除术后患者,每天口服400 mg的IM可降低肿瘤的转移率和复发率；其不良反应是可以接受的。     

联合甲磺酸伊马替尼和ABT-737对胃肠间质瘤细胞凋亡的影响

目的 观察联合甲磺酸伊马替尼(IM)和ABT-737对胃肠间质瘤细胞凋亡的影响.方法 培养胃肠间质瘤细胞株GIST-882;噻唑蓝(MTT)比色法分析不同浓度ABT-737和不同处理时间对GIST-882细胞生长的影响;分析联合应用不同浓度IM和ABT-737对GIST882细胞生长的影响.Western blot法分析IM处理对bcl-2蛋白的影响;并分析联合应用IM和ABT-737对Caspase-3 蛋白表达的影响.结果 10 μmol/L的ABT-737作用细胞24、48、72 h后,细胞的生存率分别是70％、55％、38％;20 μmol/L的ABT-737作用细胞24、48、72 h后,细胞的生存率均小于10％.0.1μmol/L的IM联合0.1μmol/L的ABT-737可将GIST-882细胞的生存率抑制在20％以下,10 μmol/L的IM联合10 μmol/L的ABT-737可将GIST-882细胞的生存率抑制在10％以下.IM对GIST882细胞bcl-2蛋白的表达无明显影响;联合应用IM和ABT-737可以促进GIST-882细胞活化型Caspase-3 蛋白的表达.结论 联合应用ABT-737可以加强IM对GIST细胞的促凋亡作用.     

胃肠间质瘤术后247例预后分析

目的探讨胃肠间质瘤（GIST）手术患者的预后影响因素。方法回顾性分析2003年1月至2012年11月青岛大学医学院附属医院收治的247例GIST术后患者的临床病理资料,采用Log．rank检验和Cox比例风险模型分别对其预后影响因素进行单因素和多因素分析。结果随访1～113（中位26）个月,26例出现复发或（和）转移,18例死亡,1、3、5年生存率分别为94％、91％和83％。单因素预后分析显示,年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂像及肿瘤是否破裂与患者预后有关（均P〈0．01）。对于中、高风险患者,术后服用伊马替尼者5年总体生存率明显高于未服用者（85．7％比81．0％。P〈0．05）。多因素预后分析显示,肿瘤大小（P-0．030,RR=2．248,95％CI：1．081-4．677）、核分裂像（P=0．041,RR=2．220,95％C1：1．032—4．776）和肿瘤是否破裂（P=0．004,RR=5．183,95％CI：1．677—16．017）是影响术后患者预后的独立因素。结论肿瘤大小、核分裂像及肿瘤是否破裂是G1sT术后患者预后的独立影响因素：伊马替尼可改善GIST术后中、高风险患者总体生存。     

216例胃肠间质瘤预后分析

目的探讨不同部位胃肠间质瘤（GIST）患者的生存情况及手术治疗和药物治疗对患者生存时间的影响。方法回顾性分析2004年1月至2010年12月解放军总医院收治并具有完整病理及随访资料的216例原发GIST患者的临床及随访资料。结果216例患者术后随访1～83（中位22）个月。1、3、5年的生存率分别为90％、87％和82％。GIST位于胃、小肠和胃肠道外患者例数分别为103、45和41例,其5年生存率分别为93％、75％和30％,差异有统计学意义（P〈0．05）;而18例十二指肠GIST和9例直肠GIST随访期间无死亡病例。完整切除加药物（伊马替尼）治疗、完整切除未服用药物、未完整切除加药物治疗及未完整切除未服用药物患者的例数分别为26、155、22和11例．其3年生存率分别为100％、98％、49％和14％,差异有统计学意义（P〈O．05）。结论不同部位的GIST患者预后明显不同．手术完整切除肿瘤和术后服用伊马替尼可改善患者预后。     

217例胃肠间质瘤临床分析

目的探讨胃肠间质瘤（GIST）的临床特征、诊治及影响预后的因素。方法回顾性分析2005年1月至2010年9月华中科技大学同济医学院附属协和医院经手术治疗的217例GIST患者的临床病理资料。比较不同因素对患者预后的影响。结果217例患者中男性103例,女性114例,中位年龄55岁。除4例患者因广泛浸润未完整切除外,其余213例均行完整切除,其中35例行腹腔镜手术;48例术后EI服伊马替尼。178例（82．0％）患者获得术后随访,随访时间3。74个月。随访期间有16例（9．0％）发生术后复发和（或）转移,Logistic回归分析显示．肿瘤部位（OR=2．547,95％CI：1．466～4．424）和核分裂像（OR=6．556,95％CI：2．974。14．449）是影响根治术后复发和（或）转移的独立危险因素。随访患者中带瘤生存者5例,11例死于GIST,其中小肠GIST7例,肠道外GIST4例。Cox回归分析显示,核分裂像（RR=2．654,95％CI：1．094～6．438）与复发和（或）转移（RR=32．988,95％CI：3．879～280．529）是GIST患者的独立预后因素。结论肿瘤部位与核分裂像是影响GIST根治术后复发和（或）转移的独立因素,核分裂像与术后复发和（或）转移是影响GIST预后的独立因素。外科手术完整切除联合靶向治疗可使GIST患者获得满意疗效。