CAR-T细胞治疗实体瘤临床转化的研究进展

T细胞能够识别肿瘤抗原并特异性杀伤癌变细胞,是杀伤肿瘤的主要执行细胞,也是临床上研究最多的肿瘤治疗性免疫细胞。嵌合抗原受体基因修饰T（chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T）细胞治疗能够绕过抗原提呈和MHC的限制,已在B急性淋巴细胞白血病（B-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）治疗中取得显著效果。近年来,越来越多的研究结果表明,CAR-T细胞同样可以用于实体瘤的治疗,如黑色素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌及其他常见实体瘤（转移性乳腺癌、胰腺癌）等。本文将对近年来CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤临床转化的研究进展作一综述,主要从免疫抑制肿瘤微环境、脱靶毒性与细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS）、肿瘤的异质性三个方面阐述CAR- T细胞治疗实体瘤的瓶颈,并对未来的发展加以展望。     

嵌合型抗原受体T细胞治疗技术在B细胞肿瘤中的研究进展:第56届美国血液学会年会报道

嵌合型抗原受体T细胞(chimeric antigen receptorT cell,CAR-T)在B细胞肿瘤临床试验中已经显示了良好的前景,但是CAR-T的设计、肿瘤抗原的选择、T细胞的来源、CAR-T的临床应用策略等还有待进一步开发完善.CAR-T免疫细胞治疗技术是2014年第56届美国血液学会(ASH)年会的热点话题之一,其基础研究及临床试验均有突破性进展.     

CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中的临床转化现状

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cells,CAR-T细胞)是应用基因工程技术修饰后培养的T细胞,因其不受主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)的限制,具有特异性识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞的能力,可减少免疫耐受及免疫逃逸的发生,针对某种肿瘤抗原构建的CAR-T细胞可以广泛应用于临床治疗恶性肿瘤,目前已在一些血液系统肿瘤治疗中获得了满意的疗效.     

CAR-T细胞治疗的神经毒性副反应处理新策略

[摘要] 嵌合型抗原受体修饰T (chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞疗法是肿瘤免疫治疗的重要手段之一,CAR-T细胞的靶向性、杀伤活性、增殖性和持久性较常规T细胞明显提高,并且经过不断的改进演变,其在血液系统肿瘤治疗中取得了巨大的成效,受到广泛的关注。然而,其治疗过程中出现的神经毒性,也称CAR-T细胞相关脑病综合征(CAR-T cell relevant encephalopathy syndrome,CRES),影响了CAR-T疗法的临床应用。探索CRES的发病机制及其高风险因素、寻找相应的处理策略,对预防和治疗CRES具有重要意义。本文以CD19-CAR-T 细胞治疗为例,就CRES的发病症状、发病机制、高风险因素及应对策略作一综述,为临床治疗提供参考。     

血液肿瘤CAR-T细胞治疗的现状与挑战

过继性细胞免疫疗法（adoptive cellular immunotherapy,ACI）是药物开发中一种全新模式,目前已具备在肿瘤疾病中带来临床益处的明确证据。其中嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor-modified T cells,CAR-T）疗法利用基因工程技术重编程T细胞,使其具备非主要组织相容性抗原复合物（major histocompability complex,MHC）限制性的靶向结合并杀伤肿瘤细胞的能力,并在急性B淋巴细胞性白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma,NHL）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）患者中展现出显著的缓解率,为难治复发性血液肿瘤疾病提供了治愈希望,因此多项商品化CAR-T产品也获批应用于临床,开拓了肿瘤免疫治疗的新时代。然而,细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS）和其他并发症的发生是其应用的安全性挑战,并且部分患者发生CAR-T治疗无效或复发,需要提出优化CAR-T细胞疗法的新策略,在不同水平强化肿瘤清除作用,以确保安全性和有效性。本文对血液肿瘤领域的CAR-T细胞疗法临床研究进展进行综述,并归纳了下一代CAR-T细胞疗法面临的主要挑战,为拓展CAR-T细胞基础研究及临床转化研究方向提供思路。      

CAR-T细胞治疗非小细胞肺癌的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体T细胞的个性化治疗方法。近年来,CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤的治疗中取得了巨大的成功,在实体瘤治疗方面也取得了一定进展。肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌（NSCLC）占多数且疗效差。CAR-T细胞治疗NSCLC主要在下述多个方面取得进展,包括CAR-T细胞分子结构的不断优化设计、CAR-T细胞治疗NSCLC的潜在靶标（如PD-L1、B7H3、MSLN、EGFR、PSCA、MUC1和LUNX）的发现、CAR-T细胞治疗联合放射治疗与化学治疗的机制与临床前动物实验的效果等。CAR-T细胞治疗NSCLC也存在许多困难,如CAR-T细胞在实体瘤中浸润性差、肿瘤特异性抗原缺乏、严重副作用的发生等。     

CAR-T细胞治疗肿瘤的脱靶效应及其预防策略

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是单链抗体的可变区(single-chain variable fragments,scFv)和T细胞信号分子的重组融合蛋白,它使T细胞可以通过非MHC限制性方式识别特异性抗原.最近的临床研究证明,CAR-T细胞在治疗B细胞肿瘤中取得了显著效果.但在目前的临床应用中存在诸多限制,尤其是当肿瘤抗原在正常组织中表达时会造成脱靶效应.本文就靶抗原的选择、脱靶效应及相应的预防策略作一综述,期望这些策略的实施,将会提高CAR-T细胞治疗的安全性及有效性,使更多肿瘤患者从中获益.     

用于实体瘤治疗的缺氧敏感型CAR-T细胞的研究进展

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗作为一种肿瘤免疫疗法已经在血液系统肿瘤的临床治疗中取得良好效果。然而,由于实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原,大多数CAR-T细胞以同样在机体其他正常组织器官中广泛表达的肿瘤相关抗原作为识别靶点,导致脱靶效应的产生,严重时甚至会危及患者生命。由于脱靶效应的存在,CAR-T细胞治疗在实体瘤治疗领域中的应用受到严重限制。为克服CAR-T细胞治疗中脱靶效应的影响,可以利用肿瘤微环境中氧含量低的特点,设计缺氧敏感型CAR-T细胞,使其仅在乏氧的肿瘤微环境中表达靶向肿瘤相关抗原的CAR,从而避免CAR-T细胞对正常组织器官的“误伤”。本文综述缺氧敏感型CAR-T细胞构建的常用元件和思路,梳理近年来构建缺氧敏感型CAR-T细胞的研究进展,有望加强CAR-T细胞治疗的安全性,提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的效果。     

多靶向嵌合抗原受体T细胞在恶性肿瘤中的研究进展

中国恶性肿瘤发病率和死亡率居全球第一,降低肿瘤复发率和死亡率的研究进展迫在眉睫。其中发展较快,治疗效果较好的方式是嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）T细胞治疗,但是单靶向CAR-T细胞治疗恶性肿瘤存在抗原丢失、肿瘤复发等局限性,目前国内外通过构建多靶向CAR-T治疗肿瘤可以同时识别和靶向两个及两个以上肿瘤相关抗原,从而有效避免抗原逃逸和防止肿瘤复发。本文重点综述目前正在开发和测试的多靶向CAR-T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展,以及多靶向CAR-T细胞治疗的优势和克服单靶向CAR-T细胞治疗后肿瘤复发的局限性,并探讨多靶向CAR-T联合其他方式的治疗效果。多靶向CAR-T细胞治疗有望成为提高抗癌疗效和缓解癌症进展的方法之一。      

T细胞介导的精准肿瘤免疫治疗

以嵌合抗原受体-T细胞(chimeric antigen receptor-T cell,CAR-T)治疗和卡控点(check point)阻断为代表的一系列研究和临床应用表明,自体或移植的特异T细胞可以清除已发生的肿瘤,标志着肿瘤免疫治疗进入了新的阶段.近期研究发现,借助于新一代测序、蛋白质组学及生物信息技术,可以鉴别出肿瘤细胞通过MHC提呈的突变特异性的新抗原,这些抗原或抗原组合具有高度的个体和肿瘤特异性.实验表明,新抗原能通过主动免疫在动物模型中产生抗肿瘤的作用,也可作为过继转移抗原特异性T细胞、TCR转染T细胞和CAR-T所识别的目标.这些重要进展为进一步开展肿瘤临床的精准免疫治疗奠定了理论和实践基础.     

个体化肿瘤特异TCR的筛选策略

基因修饰T细胞疗法在肿瘤治疗领域取得突破性进展，主要包括嵌合抗原受体基因修饰T（chimeric antigen receptor engineered T，CAR-T）细胞和T细胞受体基因修饰T（T-cell receptor modified T，TCR-T）细胞。虽然CAR-T细胞疗法在血液系统 肿瘤治疗领域呈现良好的临床治疗效果，但CAR-T细胞仅能识别肿瘤细胞膜抗原（占细胞全部抗原的比例约10%），而TCR-T细 胞可以识别人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）提呈的细胞内抗原，因此TCR-T细胞可以识别更多种类的肿瘤抗原，进 而实现对CAR-T细胞的合理补充。由于TCR-T细胞需要同时识别细胞内抗原和对应的HLA，而不同患者的HLA分型和表达的 肿瘤抗原都可能存在巨大差异，因此有必要为每个/每类肿瘤患者定制个体化的TCR-T细胞，其中的关键为筛选特异识别肿瘤抗 原的TCR。当前主要有筛选靶向“已知”肿瘤抗原TCR和筛选靶向“未知”肿瘤抗原TCR的两种策略，但其各有适用性，应针对每 个患者制定适合的筛选方法，以制备多种肿瘤特异性TCR-T细胞，从而实现个体化TCR-T细胞的肿瘤治疗。     

Immunotherapy for lung cancer: Focusing on chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy

Besides traditional treatment strategies, including surgery, radiotherapy, and chemotherapy for lung cancer as the leading cause of cancer incidence and death, immunotherapy has also emerged as a new treatment strategy. The goal of immunotherapy is to stimulate the immune system responses against cancer, using various approaches such as therapeutic vaccines, monoclonal antibodies, immune checkpoint inhibitors, and T-cell therapy. Chimeric antigen receptor (CAR)-T cells, one of the most popular cancer immunotherapy approaches in the last decade, are genetically engineered T-cells to redirect patients' immune responses to recognize and eliminate tumor-associated antigens (TAA)-expressing tumor cells. CAR-T cell therapy provides promising benefits in lung tumors. In this review, we summarize different immunotherapy approaches for lung cancer, the structure of CAR-T cells, currently undergoing CARs in clinical trials, and various TAAs are being investigated as potential targets in designing CAR-T cells for lung cancer.     

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法所致细胞因子释放综合征研究进展

作为新型的免疫治疗方式,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法越来越受到关注,其不良反应主要包括细胞因子释放综合征(CRS)、神经系统不良反应以及脱靶效应,其中以CRS最为突出.CRS临床表现涉及全身各个系统,大多以对症治疗为主,同时包括托珠单抗[抗白细胞介素6(IL-6)单抗]、依那西普[抗肿瘤坏死因子(TNF)单抗]和激素的应用.加深对CRS的理解和管理有利于进一步推动CAR-T免疫疗法的应用及保证临床安全性.     

Research Progress in Immunotherapy of NSCLC With EGFR-Sensitive Mutations

Lung cancer is a malignant tumor with high incidence and mortality across the world. The use of immune checkpoint inhibitors for lung cancer has improved the prognosis of some lung cancer patients to a greater extent and provided a new direction for the clinical treatment of lung cancer. Immunotherapy still has limitations in terms of its appropriate population and adverse reactions. Particularly for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation, there has been no major breakthrough in current immunotherapy. Whether immunotherapy can bring new benefits after drug resistance is induced by tyrosine kinase inhibitor-targeted therapy and whether the combination of immunotherapy with other treatments can improve the prognosis remain to be studied in depth. In this article, we provide a detailed review of the relevant characteristics of the tumor microenvironment of NSCLC with EGFR mutation and the current research on immunotherapy for NSCLC with EGFR mutation.     

Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer Cells: A New Breakthrough in the Treatment of Solid Tumours

Natural killer (NK) cells can quickly and directly eradicate tumour cells without recognising tumour-specific antigens. NK cells also participate in immune surveillance, which arouses great interest in the development of novel cancer therapies. The chimeric antigen receptor (CAR) family is composed of receptor proteins that give immune cells extra capabilities to target specific antigen proteins or enhance their killing effects. CAR-T cell therapy has achieved initial success in haematological tumours, but is prone to adverse reactions, especially with cytokine release syndrome in clinical applications. Currently, CAR-NK cell therapy has been shown to successfully kill haematological tumour cells with allogeneic NK cells in clinical trials without adverse reactions, proving its potential to become an off-the-shelf product with broad clinical application prospects. Meanwhile, clinical trials of CAR-NK cells for solid tumours are currently underway. Here we will focus on the latest advances in CAR-NK cells, including preclinical and clinical trials in solid tumours, the advantages and challenges of CAR-NK cell therapy and new strategies to improve the safety and efficacy of CAR-NK cell therapy.     

CAR-T细胞治疗实体肿瘤的新策略

[摘要] 嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞治疗作为一种新的过继性免疫疗法在血液肿瘤中已取得了较好的疗效。在实体肿瘤中,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞、免疫抑制分子以及胞外基质,对迁移的CAR-T细胞的细胞毒性效应产生抑制作用,在实体肿瘤内严重抑制CAR-T细胞的抗肿瘤效力。同时,大多数实体肿瘤存在肿瘤异质性且缺乏相对特异性肿瘤抗原,CAR-T细胞在实体肿瘤部位的归巢能力差并伴随着脱靶效应,使其在实体瘤中的疗效欠佳。与血液肿瘤相比,实体瘤具有复杂的生物学特性,需要针对性的策略才能保证CAR-T细胞抗肿瘤长期有效。本文就CAR-T 细胞的发展、在实体瘤治疗中的困惑及治疗策略的研究进展作一阐述。     

Anti-tumor efficacy of human anti-c-met CAR-T cells against papillary renal cell carcinoma in an orthotopic model

Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy has shown salient efficacy in cancer immunotherapy, particularly in the treatment of B cell malignancies. However, the efficacy of CAR-T for solid tumors remains inadequate. In this study, we displayed that c-met is an appropriate therapeutic target for papillary renal cell carcinoma (PRCC) using clinical samples, developed an anti-human c-met CAR-T cells, and investigated the anti-tumor efficacy of the CAR-T cells using an orthotopic mouse model as pre-clinical research. Administration of the anti-c-met CAR-T cells induced marked infiltration of the CAR-T cells into the tumor tissue and unambiguous suppression of tumor growth. Furthermore, in combination with axitinib, the anti-tumor efficacy of the CAR-T cells was synergistically augmented. Taken together, our current study demonstrated the potential for clinical application of anti-c-met CAR-T cells in the treatment of patients with PRCC.