Noble 2-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 -isoindolinone derivatives. Part I: synthesis and SAR studies for the inhibition of TNF-α production

This study describes the synthesis and in vitro evaluation of noble 2-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1-isoindolinone derivatives for the inhibition of TNF-alpha production. Among these compounds, 2-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyll-3-methyl-1-isoindolinone (5) was the most potent in inhibitory activity of TNF-alpha production in LPS-stimulated RAW264.7 cells.     

Synthesis and structure-activity relationships of novel compounds for the inhibition of TNF-α production

This study describes the synthesis, in vitro evaluation and molecular modeling study of novel compounds for the inhibition of TNF-alpha production. Among these compounds, 2-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1-isoindolinone (9) was selected as a lead compound and its pyridine derivative 10 was more potent in activity and safer than rolipram.     

1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备

地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.     

1-［1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基］-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐的光降解产物研究

研究1-［1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基］-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(编号P91024)遇光后颜色变暗的光降解产物。采用HPLC-MS及波谱分析鉴定光降解产物的化学结构，并经有机反应合成对照验证。P91024光降解的3个主要产物分别为溴化N-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉、1-［1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基］-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和2-异丙基-6-甲氧基萘。     

1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐对离体蛙心的影响

目的　研究 1- (4 -羟基苯基 ) - 2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐对 β -受体的作用。 方法　用斯氏法制备青蛙离体心脏标本 ,用BL - 4 10生物机能实验仪记录心脏收缩活动。结果　β -受体激动剂异丙肾上腺素对离体蛙心有非常明显的兴奋作用 ,10ng·ml-1浓度时可增加离体蛙心脏收缩张力 199.2 9%± 6 9.6 9% (n =8) ;1- (4 -羟基苯基 ) -2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐饱和上清药液 2 0 %～ 10 0 % ,对离体蛙心脏亦有明显兴奋作用 ,可分别增加离体蛙心脏收缩张力 81.4 3%± 34.4 4 %、6 0 .5 3%± 2 0 .18%、74 .5 3%± 32 .75 %、74 .34%± 39.6 9%、6 0 .91%± 2 7.73% (n =8) ,但未见明显的剂量效应关系。结论　 1- (4 -羟基苯基 ) - 2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐对 β -受体具有激动作用。     

1,3-二甲基-6-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基氨基]尿嘧啶的合成

目的:合成盐酸尼非卡兰中间体1,3-二甲基-6-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基氨基]尿嘧啶.方法:以二甲基脲和氰乙酸为原料经3步反应合成目标产物.结果:以氰乙酸计,总收率44.4%.目标产物的光谱数据与文献报道一致.结论:新的合成方法所用原料价廉易得,适合生产.     

对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯对人肝癌细胞HepG2脂肪累积的干预作用

目的:研究对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯(AZ)对人肝癌细胞Hep G2脂肪累积的干预作用。方法:取对数生长期Hep G2细胞,用油酸诱导复制脂肪累积模型,分为模型组、阳性对照(辛伐他汀100μg/ml)组和15.63、31.25、62.5、125、250、500、1 000μg/ml AZ组,另设正常对照组。采用MTT法检测各组细胞的存活率;按试剂盒操作检测各组细胞中甘油三酯(TG)含量,计算TG清除率;油红O染色观察各组细胞内脂滴形态。结果:与正常对照组比较,模型组和15.63~125μg/ml AZ组细胞的存活率差异无明显变化,250~1 000μg/ml AZ组细胞存活率降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与正常对照组比较,模型组细胞中TG含量增加;与模型组比较,阳性对照组和62.5、125μg/ml AZ组细胞中TG含量降低,TG清除率依次为(28.58±0.15)%、(14.51±0.09)%、(29.72±0.16)%,以上差异均具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。与正常对照组比较,模型组细胞出现大量脂滴,AZ组随给药浓度的增加,脂滴逐渐变少、变小。结论:AZ对Hep G2细胞脂肪累积具有干预作用。     

4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺的合成

以3-乙酰基吡啶为起始原料,经肟化、磺酰化、氧化、环合、还原得到3-(咪唑-4-基)吡啶,再经与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合及肼解等反应制得抗菌剂泰利霉素的特定侧链化合物4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺,总收率24%.     

Synthesis and Pharmacological Evaluation of N-Phenyl-N′-[1-[3-(1-aryl-4-piperazinyl)propan-2-ol]]ureas

N-Phenyl-N’-[1-[3-(1-aryl-4-piperazinyl)propan-2-ol]]ureas ( 3 ) were synthesized from the 3-phenylcarbamoyl-5-[(1-aryl-4-piperazinyl)methyl]-2-iminooxazolidines ( 1 ) via the corresponding 2-oxazolidinones ( 2 ). The prepared compounds were screened for their antiallergic and analgesic activities.     

(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的合成工艺研究

目的 对(2S,3R)- 1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇合成工艺进行研究.方法 以3-戊酮为起始原料,经Mannich反应、手性拆分、Grignard反应等步骤合成(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇,并对化学拆分进行工艺优化.结果 合成(2S,3R)-1...     

Synthesis of Sodium2—[4（S）—4—Amido—3—oxo—2—isoxazo—lidinyl]—5—oxo—2—tetrahydrofurancarboxylate and Its Antibacterial Activities

Lactivicin,a novel inhibitor of bacterial cell wall synthesis,was isolated from the culture fil-trates of microorganism YK-258 and YK-422.It exhibits biological activities similar to those ofthe β-lactam antibiotics,although it does not have a β-lactam ring in its molecule.Since the discovery of lactivicin,hundreds of its derivatives have been synthesized.Most     

6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩及其异构体的合成研究

目的 合成盐酸雷洛昔芬关键中间体6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并Lb]噻吩。方法 以4-甲氧基苯乙酮为原料，经溴代、硫醚化先制得α-(3—甲氧苯硫基)-4-甲氧基苯乙酮，再在多聚磷酸(PPA)的催化下，经环合及重排制得目标产物。结果 与结论从目标产物母液中分离得到3个异构体，它们的化学结构根据高分辨质谱、核磁共振氢谱与红外光谱测试数据确认。改用甲硝酸为催化剂，可提高目标产物的收率。     

1-(3-(9H-Carbazol-9-yl)-1-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-piperidinol,a novel subtype selective inhibitor of the mouse type II GABA-transporter

The selectivity of new derivatives of the γ-aminobutyric acid (GABA)-uptake inhibitor, tiagabine was characterized at the four cloned mouse GABA transporters (mGAT1 through mGAT4) by measuring [³H]-GABA uptake into stably transfected baby hamster kidney cells. While tiagabine is a highly selective inhibitor of mGAT1 (K_i=0.11±0.02 μM), these derivatives exhibited low potencies at mGAT1 but differential activities at mGAT2, mGAT3 and mGAT4. In particular, 1-(3-(9H-carbazol-9-yl)-1-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-piperidinol (NNC 05-2090) was a potent inhibitor of mGAT2 (K_i=1.4±0.3 μM) showing at least 10 fold selectivity over mGAT1, mGAT3 and mGAT4. NNC 05-2090 is the first subtype selective inhibitor of mGAT2 and may represent a novel useful tool for investigating the physiological roles of GAT2 in the brain and periphery.     

2-〔4(s)-4-酚胺基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠类化合物的合成

以L-丝氨酸和α-酮戊二酸为原料,采用三条合成路线,经6～8步反应,合成8个目标化合物。其部份中间体的结构经IR,PMR,MS及元素分析证实。产物的结构也经IR及PMR证实。体外抑菌试验表明,TM7和TM8显示较强的广谱抑菌活性,TM6则具有中等强度。TM2和TM3对金葡菌也有一定活性。     

Investigations on the synthesis and pharmacological properties of 4-alkoxy-2-[2-hydroxy-3-(4-aryl-1-piperazinyl)propyl]-6-methyl-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3(2H)-diones

Synthesis of 2-[2-hydroxy-3-(4-aryl-1-piperazinyl)propyl] derivatives of 4-alkoxy-6-methyl-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3(2H)-diones (8-12) is described. The chlorides used in the above synthesis can exist in two isomeric forms: chain (18-20) and cyclic (19a, 20a). The compounds 8-12 exhibited potent analgesic activity which was superior than that of acetylsalicylic acid in two different tests. Most of the investigated imides suppressed significantly spontaneous locomotor activity in mice.     

改进顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯的合成工艺

目的 改进酮康唑的重要中间体顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯的合成工艺.方法 以间二氯苯为原料,经过傅-克酰基化、甘油环合、溴代、苯甲酰化、异构体分离、咪唑烷基化、水解、对甲苯磺酰化等八步反应合成目标产物.结果 合成的目标化合物的熔点和核磁共振氢谱与相关文献一致,总收率为19.1%.结论 改进后的合成工艺条件温和,操作简便,适用于放大制备.     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅪⅤ.5-[2-(5-硝基呋喃基-2)-1-取代乙烯基]-1,3,4-噁二唑酮及其1,3,4-噁二唑衍生物的合成

本文报道硝基呋喃乙烯基-1,3,4-噁二唑及其酮类衍生物44个的合成。关键中间体α-取代β-(5-硝基呋喃基-2)丙烯酰彤魄仿照文献已知方法制备的,然后分别与光气或溴化腈作用生成相应的1,3,4-噁二唑衍生物Ⅰ,Ⅱ。经感染日本血吸虫病小白鼠的预防和治疗试验,发现化合物Ⅰ₁具有显著的抗血吸虫作用,并试用于家犬的血吸虫病,证明有一定的疗效。但效果不及呋喃丙胺,故未作临床观察。     

N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苄胺的制备

以1-（4-甲氧基苯基）丙酮-2和N-苄基甲酰胺为原料,采用“一锅法”,经N-苄基化、Leuckart反应和酸性水解制得福莫特罗的重要中间体N-[2-（4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基]苄胺,总收率约46%。     

咪苯嗪酮对花生四烯酸诱导的大鼠脑血栓形成的影响

花生四烯酸(AA)0.25～1 mg·kg~(-1)经颈内动脉注射能诱发大鼠同侧大脑半球脑内血栓形成,明显增加伊文思蓝通过血脑屏障渗入脑实质的量,峰值为205±s 50 mg·kg~1脑组织,相应对照组为10±s 5mg·kg~1,咪苯嗪酮0.25～0.5mg·kg~1 iv能对抗AA引起的大鼠脑血栓形成,显著降低脑实质内伊文思蓝的含量,作用呈剂量依赖性,且强于哒唑氧苯