NF—kB及AP—1在哮喘炎症中的作用

目前公认哮喘是气道慢秘琰症,与许多发炎性蛋白高表达有关。核因子（ＮＦ）－ｋＢ和激活蛋白（ａｘｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ,ＡＰ）－１作为转录因子,通过控多种炎性蛋白登成,参与哮喘的炎症反应,了解ＮＦ－ｋＢ和ＡＰ－１的作用,有助于深入认识哮喘气道慢性炎症发生的分子机制和糖皮质激素的作用机制,促进对哮喘新治疗途径的探索。     

T-bet在呼吸道合胞病毒感染和哮喘发病中的作用

支气管哮喘(哮喘)是儿童常见病之一,其发病率和病死率近年来都有明显的上升趋势.婴幼儿呼吸道合胞病毒(RSV)感染可诱发哮喘的发生和发作,其重要发病机制之一就是免疫系统紊乱,造成辅助T细胞(Th)1/Th2在数量和功能方面的失衡.转录因子T-bet可特异性调控ThO分化,起到'Th1/Th2转换开关的作用.该文就婴幼儿RSV感染所造成的免疫系统改变,转录因子T-bet对RSV感染及其引发的哮喘的调节作用作一综述.     

T-bet在呼吸道合胞病毒感染和哮喘发病中的作用

支气管哮喘(哮喘)是儿童常见病之一,其发病率和病死率近年来都有明显的上升趋势.婴幼儿呼吸道合胞病毒(RSV)感染可诱发哮喘的发生和发作,其重要发病机制之一就是免疫系统紊乱,造成辅助T细胞(Th)1/Th2在数量和功能方面的失衡.转录因子T-bet可特异性调控ThO分化,起到'Th1/Th2转换开关的作用.该文就婴幼儿RSV感染所造成的免疫系统改变,转录因子T-bet对RSV感染及其引发的哮喘的调节作用作一综述.     

核因子-kβ在高压氧治疗缺氧缺血性损伤中的作用

核因子-kβ(Nuclear factor-kβ，NF-kβ)是近年来发现的重要转录因子，可调控细胞因子、炎性蛋白的合成以及氧自由基的产生，在高压氧(Hyperbaric oxygen，HBO)治疗缺氧缺血性损伤(HID)及其损伤机制中起着关键作用，现综述如下：     

FIZZ1及NOTCH1在哮喘中的作用

目的探讨气道重塑中低氧诱导的有丝分裂因子(FIZZ1)和NOTCH1的表达及罗格列酮的干预作用。方法健康6～8周龄雄性Sprague-Dawley大鼠45只,分为哮喘组、对照组及罗格列酮干预组。制备肺组织石蜡切片进行病理学检查,免疫组化测定各组气道重塑特异性指标a-肌动蛋白(a-SMA)在肺组织中的表达,用RT-PCR方法测定各组肺组织中FIZZ1-mRNA及NOTCH1-mRNA的表达。结果哮喘组出现气道重塑的特征性改变,罗格列酮干预组气道病理学改变较哮喘组减轻。哮喘组a-SMA、FIZZ1-mRNA及NOTCH1-mRNA表达较对照组增高,罗格列酮干预后表达均显著降低,但仍高于对照组。a-SMA蛋白的表达与FIZZ1-mRNA及NOTCH1-mRNA的表达均呈正相关(r分别为0.826和0.9,P<0.01),FIZZ1-mRNA及NOTCH1-mRNA的表达成正相关(r=0.76,P<0.01)。结论 FIZZ1及NOTCH1可促使a-SMA表达增强,是引起哮喘早期气道重塑的重要炎症因子。罗格列酮可缓解气道重塑的过程。     

转录因子GATA-3与支气管哮喘的治疗

转录因子GATA-3是具有锌指结构的GATA家族中的一员,可诱导辅助性T细胞(Th)2分化、调控Th1/Th2平衡及调节一些细胞因子的表达,且嗜酸性细胞在受抗原刺激后也表达GATA-3,表明GATA-3在支气管哮喘的发病中起重要作用。GATA-3反义寡核苷酸、GATA-3抑制剂、GATA-3-decoy寡核苷酸可抑制GATA-3表达,为从分子水平治疗支气管哮喘提供了一个崭新的切入点。     

转录因子GATA3和T-bet与支气管哮喘的关系

转录因子GATA3与T-bet是近年关注较多的转录因子之一,其参与了辅助T细胞(Th)1/Th2的分化调节.GATA3为Th2发展的关键调节子,其过表达可使气管上皮下纤维化程度明显增加,而T-bet主要调节Th0向Th1分化,并在一定程度抑制,Th2的分化.支气管哮喘被认为是一种Th2偏移性疾病,调节T-bet/GATA3的平衡可使Th1/Th2恢复平衡,达到有效控制哮喘的作用.     

转录因子GATA3和T—bet与支气管哮喘的关系

转录因子GATA3与T-bet是近年关注较多的转录因子之一，其参与了辅助T细胞（Th）1／Th2的分化调节。GATA3为Th2发展的关键调节子，其过表达可使气管上皮下纤维化程度明显增加，而T-bet主要调节Th0向Th1分化，并在一定程度抑制Th2的分化。支气管哮喘被认为是一种Th2偏移性疾病，调节T-bet／GATA3的平衡可使Th1／Th2恢复平衡，达到有效控制哮喘的作用。     

Foxp3表达与CD+4CD+25调节性T细胞在儿童哮喘发病中的作用

目的研究Foxp3基因表达与CD+4CD+25调节性T细胞在哮喘发病中的作用.方法以确诊哮喘的患儿为研究对象,急性发作期15例、缓解期15例,同期选10例正常儿童作对照,提取外周血单个核细胞(PBMC)进行CD4、CD25表面标志及血浆、培养上清液IL-4、IFN-γ、IL-10和TGF-β等细胞因子的ELISA检测,同时收集哮喘患儿和正常儿童的诱导痰,用RT-PCR方法检测PBMC及诱导痰中转录因子Foxp3-mRNA的表达.结果 PBMC CD+4CD+25T细胞百分率在哮喘急性发作期、缓解期分别为(10.1±2.1)%、(11.7±2.5)%,低于对照组的(15.5±2.7)%(P分别<0.01、<0.05);对照组PBMC在体外培养后CD+4CD+25细胞百分率显著升高,同培养前比较差异有统计学意义(P<0.01).PBMC Foxp3-mRNA表达水平(Foxp3/β-actin) 在哮喘急性发作期、缓解期分别为0.46±0.14 、0.50±0.19,低于对照组0.77±0.22,诱导痰Foxp3-mRNA表达水平哮喘患儿也低于对照组;PBMC在体外培养后对照组Foxp3-mRNA表达水平较培养前升高(P<0.05),而哮喘患儿培养前后Foxp3-mRNA表达水平无显著变化.血浆及培养上清液IFN-γ、TGF-β在哮喘急性发作期、缓解期低于对照组 (P<0.05),且IFN-γ、TGF-β与PBMC Foxp3-mRNA水平、CD+4CD+25细胞百分率呈正相关. 哮喘患儿血浆及培养上清液IL-4显著高于对照组,急性发作期血浆IL-10显著高于对照组,而缓解期与正常组无显著性差异;IL-4、IL-10与PBMC Foxp3-mRNA水平、CD+4CD+25细胞百分率无相关性.结论哮喘患儿的TGF-β分泌不足、Foxp3基因表达降低、CD+4CD+25调节性T细胞数量减少及分化发育障碍可能在儿童哮喘的发病中起重要作用.     

川芎嗪在哮喘小鼠气道炎症和气道重塑中的作用及其机制

目的 研究川芎嗪在哮喘小鼠气道炎症和气道重塑中的作用.方法 Balb/c雄性小鼠39只,随机分为对照组、哮喘组、川芎嗪干预哮喘组、地塞米松干预哮喘组,每组10只(其中对照组9只).建立哮喘小鼠模型,酶联免疫吸附法检测血清及肺灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,同时计数BALF细胞总数、BALF沉渣和外周血涂片嗜酸细胞(EOS)百分比,光镜观察肺组织结构,Image-pro plus图像分析软件测量支气管壁厚度和平滑肌厚度.结果 川芎嗪干预哮喘组小鼠BALF中细胞总数和EOS百分比、血液EOS百分比、小鼠血清及BALF的TNF-α水平均明显低于哮喘组小鼠,差异有统计学意义(P均＜ 0.05).川芎嗪干预哮喘组小鼠肺组织病理学改变及支气管壁厚度和平滑肌厚度均明显低于哮喘组小鼠.结论 川芎嗪能改善哮喘气道炎症状态,抑制哮喘小鼠气道重塑.     

支气管哮喘寡核苷酸疗法的研究进展

自从第一个反义核酸药物fomivirsen上市以来,反义寡核苷酸疗法因其高效性、高特异性和低毒性等特点受到了人们的高度重视,有望成为治疗哮喘的新途径。而转录因子圈套寡核苷酸疗法是目前受到较多关注的一个新型的基因治疗策略,该疗法不仅可抑制转录因子的转录活性,还可抑制其后续基因的表达,因此,可能比反义寡核苷酸疗法有更优越的应用前景。     

SDF-1 在哮喘大鼠肺组织中的表达及 AMD3100 的干预作用

目的：探讨基质细胞衍生因子-1（SDF-1）在哮喘大鼠肺组织中的表达及其拮抗剂AMD3100的干预作用。方法：30 只雌性 Sprague-Dawley 大鼠随机分为对照组、哮喘组、干预组,以卵白蛋白激发制备哮喘模型;干预组于激发前 30 min给予 AMD3100 (50 μg, 隔日 1 次,共 10 次)。光镜下观察各组气道炎症及气道壁结构的情况;酶联免疫吸附法测定肺组织匀浆中 IL-4、IL-5 的水平;RT-PCR 检测 SDF-1 mRNA 在肺组织中的表达。结果哮喘组气道壁厚度较对照组及干预组显著增厚（P<0.05）;干预组IL-4、IL-5 的水平明显低于哮喘组（P<0.05）;哮喘组中SDF-1 mRNA 明显高于对照组及干预组(P<0.05)。结论：SDF-1可能参与哮喘大鼠气道炎症反应和气道重塑过程;AMD3100 能够改善哮喘大鼠的气道炎症和气道重塑,可能与拮抗 SDF-1 的生物活性有关。     

CD4+CD25+调节性T细胞及Foxp3表达与支气管哮喘发病的相关性研究

CD4 CD25 调节性T细胞(CD4 CD25 Tr)在胸腺内发育,迁移到外周组织发挥功能,通过对自身抗原反应T细胞活化和增殖起负调节作用,保持自身稳定,抑制自身免疫性疾病以及哮喘和炎症性肠病等炎症性疾病的发生,并调控器官移植耐受和肿瘤免疫。近年发现Foxp3是CD4 CD25 Tr成熟、分化以及发挥功能的调节基因。作为小儿最常见的慢性疾病,支气管哮喘的免疫学发病机制尚不完全清楚,CD4 CD25 Tr与Foxp3表达在哮喘发病中的作用已引起人们的广泛关注,其研究结果将为进一步探讨哮喘的发病机制和寻找有效的治疗方法提供理论依据。     

前炎症细胞因子及IgG亚类在支气管哮喘发病中的作用

目的：探讨前炎症细胞因子（ＰＩＣ）及ＩｇＧ亚类在儿童支气管哮喘发病中的作用。方法：采用ＥＬＩＳＡ方法检测哮喘不同病期（发作期３５例,稳定期１８例）和２８例正常对照组血清及外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）诱生ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α水平和血清ＩｇＧ亚类浓度。结果：哮喘发作期血清ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α显著升高,随病情缓解渐降低。发作期哮喘ＩｇＧ亚类缺陷检出率为２８．５７％（１０／３５）,以Ｉ     

瞬时电位感受器香草酸受体1在哮喘小鼠气道炎症中的作用研究

目的观察瞬时电位感受器香草酸受体1(TRPV1)通道活性改变对哮喘模型小鼠气道炎症程度的影响。方法将BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组、辣椒素(TRPV1激动剂)组、辣椒平(TRPV1拮抗剂)组、地塞米松组。采用卵清蛋白-氢氧化铝混合液腹腔注射致敏并雾化激发构建哮喘小鼠模型。辣椒素、辣椒平和地塞米松组分别在每次激发前30min腹腔注射辣椒素(30μg/kg)、辣椒平(10μmol/kg)及地塞米松(2mg/kg)。采用苏木精-伊红染色观察各组小鼠肺部炎症程度;ELISA法检测肺泡灌洗液(BALF)中IL-8和IL-13的含量;Real-Time PCR法检测小鼠肺组织中TRPV1m RNA的相对含量。结果与哮喘组比较,辣椒平组和地塞米松组肺部炎症程度减轻,辣椒素组炎症程度明显加重。与对照组比较,哮喘组、辣椒素组小鼠BALF中IL-13、IL-8含量及肺组织TRPV1m RNA表达明显增加(P0.05);与哮喘组比较,辣椒平组、地塞米松组BALF中IL-13、IL-8含量及肺组织TRPV1m RNA表达明显降低(P0.05),辣椒素组BALF中IL-13、IL-8含量明显增加(P0.05)。结论 TRPV1通道激活剂和通道抑制剂可影响哮喘小鼠肺部炎症程度。地塞米松可能通过调节TRPV1水平减轻气道炎症。     

支气管上皮在大鼠哮喘模型气道炎症和重塑中的作用

目的探讨哮喘时支气管上皮的形态学变化及其在气道炎症和气道重塑中的作用。方法于2003-01—2003-12对北京儿童医院应用卵蛋白(OVA)致敏和激发的方法制作的SD大鼠慢性哮喘模型,采用病理学和免疫组织化学等方法进行研究。观察对照组和OVA激发后24h组、1周组、2周组和4周组,支气管上皮形态学改变以及各组在支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎症细胞和上皮细胞数、气道周围浸润的嗜酸细胞数、上皮下纤维连接蛋白(FN)沉积以及支气管上皮细胞间粘附因子1(ICAM-1)和调节激活正常T细胞表达和分泌因子(RAN-TES)以及转化生长因子β1(TGFβ1)表达的不同。结果模型各组支气管上皮在光镜下主要表现为局灶性的破坏和脱落以及杯状细胞增生,电镜下表现为上皮细胞细胞器水肿、胞浆空泡增多和纤毛损害。模型各组BALF中各种白细胞和纤毛上皮细胞的绝对数与对照组相比均显著升高;模型各组气道周围浸润的嗜酸细胞与对照组相比显著增加,其中2周模型组气道周围浸润的嗜酸细胞与BALF中纤毛上皮细胞数成正相关(r=0.782,P=0.022)。2周和4周模型组上皮杯状细胞数、上皮下FN沉积与对照组相比显著增加。模型各组上皮细胞表达ICAM-1和RANTES与对照组相比显著升高。1周、2周和4周模型组上皮TGFβ1的表达与对照组相比显著升高,2周和4周模型组上皮TGF-β1的表达与上皮下FN的沉积呈正相关(r=0.42,P=0.021;r=0.516,P=0.004)。结论在大鼠哮喘模型中支气管上皮的形态和功能发生明显改变,支气管上皮通过分泌ICAM-1和RANTES等促炎因子启动和促进了哮喘的气道炎症;通过分泌TGFβ1等促纤维化因子参与了气道重塑的形成。     

黏附分子CD44在哮喘气道炎症反应中的作用

目的：观察不同时段哮喘大鼠肺组织黏附分子CD44在哮喘气道炎症反应中的作用。方法：32只Sprague-Dawley大鼠随机分成4组：哮喘模型组（激发1周组、2周组）与正常对照组(对照1周组,对照2周组),每组8只。以卵蛋白致敏制备大鼠哮喘模型,分别在激发后的1周、2周取肺组织,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组织化学S-P方法研究肺组织CD44的表达;收集支气管肺泡灌洗液(BALF)行细胞分类计数。结果：哮喘激发后1周和2周后哮喘大鼠BALF中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞比例显著增加(P<0.05),巨噬细胞比例显著降低（P<0.05）,哮喘激发后1周中性粒细胞比例也显著增加(P<0.05)。CD44在mRNA和蛋白水平的表达与BLAF中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞呈显著正相关（均P<0.05）,与激发1周时的巨噬细胞百分比呈显著负相关(P<0.05)。结论：哮喘肺组织CD44的过度表达与炎性细胞向哮喘气道炎症组织趋化浸润密切相关,在哮喘气道炎症反应过程中发挥着重要作用。［中国当代儿科杂志,2009,11（2）：142-145］     

白细胞介素—13在哮喘发病机制中的作用

白细胞介素-13（IL-13）是一多功能免疫调节因子，主要由活化的辅助性T细胞（TH）2分泌，IL-13具有多效性生物学功能，作用于T细胞，B细胞，肥大细胞，哮喘性粒细胞，诱导IgE产生，IL-13功能和IL-4有部分重叠，这是由于IL-13基因与IL-4基因相邻，IL-13和IL-4享用一条受体链和信号传导系统，近年研究发现IL-13在哮喘和其它以TH2为主的免疫性疾病中起重要作用，因此对其深入研究将对哮喘的发生，发展和转归有更好的了解，并对临床治疗提供一定的帮助。     

巨噬细胞炎性蛋白1α及其mRNA在哮喘小鼠气道炎症中的作用

目的探讨巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)及其mRNA在哮喘小鼠气道炎症中的作用.方法 70只二级雄性BALB/C小鼠随机分为2大组7小组(1)正常小鼠组,分成灌洗组(A24组)和未灌洗组(A0组);(2)哮喘小鼠组,分成灌洗组(根据末次激发时相不同分成B3组、B8组、B24组和B36组)和未灌洗组(B0组).对支气管肺泡灌洗液(BALF)进行嗜酸性粒细胞(EOS)计数和分类计数;应用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法测定血清和BALF中MIP-1α的浓度;采用免疫组化法和原位杂交法检测MIP-1α蛋白和MIP-1α mRNA的表达.结果 (1)BALF和血清中MIP-1α的浓度B3组[(30.2±4.2)pg/ml,(30.8±4.6)pg/ml]、B8组[(35.3±4.9)pg/ml,(34.9±5.1)pg/ml]、B24组[(42.9±5.8)pg/ml,(41.7±6.3)pg/ml]和B36组[(37.8±4.7)pg/ml,(35.7±4.9)pg/ml]均高于A24组[(20.9±3.8)pg/ml,(22.4±4.3)pg/ml](P均<0.01); MIP-1α浓度3 h开始升高,24 h达峰值,36 h已下降;(2)免疫组化和原位杂交显示,B0组支气管MIP-1α蛋白和MIP-1α mRNA的阳性表达率[(26.4±6.2)%, (23.9±4.2)%]均高于A0组[(10.3±2.5)%, (8.7±1.8)%](P均<0.01),其表达的主要细胞是上皮细胞;(3)哮喘小鼠BALF中MIP-1α的浓度和EOS绝对值之间呈显著正相关(r=0.890, P＜0.01),MIP-1α的浓度和EOS占细胞总数百分比(EOS %)之间呈显著正相关(r=0.897, P＜0.01).结论哮喘小鼠MIP-1α蛋白和mRNA较强表达,上皮细胞是主要表达细胞,MIP-1α动力学特点为3 h开始升高,24 h达峰值,36 h已下降,并与EOS聚集密切相关.     

SDF-1及CXCR4在哮喘小鼠肺组织中的表达及布地奈德的干预作用

目的：探讨哮喘小鼠发病过程中基质细胞衍生因子-1（SDF-1）及其受体CXCR4在肺内表达的变化及布地奈德的干预影响。方法：清洁级雄性BALB/c小鼠30只,随机分为对照组、干预组及哮喘组。观察卵蛋白激发及用布地奈德干预后哮喘小鼠气道的病理变化;免疫组织化学染色观察SDF-1表达的变化;RT-PCR法观察CXCR4 mRNA表达的变化。结果：SDF-1及CXCR4 mRNA在对照组中呈低表达,在哮喘组中表达明显增加,使用布地奈德进行干预后SDF-1及CXCR4 mRNA的表达明显降低（0.426±0.052 vs 0.361±0.065;0.829±0.027 vs 0.723±0.094; P<0.05）,且二者表达量均与气道壁厚度呈正相关（r=0.744,P<0.01;r=0.553, P<0.01）。结论：SDF-1及其受体CXCR4可能参与了哮喘小鼠气道重塑过程,布地奈德干预改善哮喘小鼠的气道重塑可能与降低 SDF-1及CXCR的表达有关。［中国当代儿科杂志,2010,12（3）：215-218］