免疫细胞对血吸虫病肝纤维化作用的研究进展

血吸虫病是一种广泛流行的人兽共患寄生虫病。日本血吸虫感染后,虫卵可沉积于宿主的肝脏,形成肉芽肿进而引起肝纤维化,严重者可发展成肝硬化。近年来研究发现,免疫细胞在血吸虫病肝纤维化过程中扮演重要角色。如T辅助性17细胞、γδT细胞和树突状细胞等促进血吸虫病肝纤维化,调节性T细胞、自然杀伤细胞等抑制肝纤维化,而B细胞、巨噬细胞及自然杀伤T细胞可能发挥双重调节作用。本文就不同免疫细胞在血吸虫病肝纤维化中的作用机制进行综述。     

IL-13及其受体在血吸虫病肝纤维化中的作用

血吸虫病肝纤维化是以胶原蛋白为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成与降解失衡导致胶原过度沉积的结果,其纤维化过程主要是由多条信号转导途径和一系列的细胞因子网络共同调控的.近几年国内外研究发现白细胞介素-13(interleukin-13,IL-13)在血吸虫病肝纤维化形成和发展过程中起着重要作用.白细胞介素-13受体α1(interleukin-13 receptorα1,IL-13Rα1)作为IL-13功能受体,在肝星状细胞(hapatic stellate cells,HSC)膜表面起促纤维化作用,而IL-13Rα2作为IL-13诱饵受体(decoy receptor),起抑制纤维化的作用.此外,IL-13还可通过替代激活途径激活巨噬细胞发挥促纤维化作用.总之,IL-13及其受体与血吸虫病肝纤维化关系的研究目前已成为热点之一.该文就IL-13及其受体在血吸虫病肝纤维化中作用的最新研究进展做一综述.     

自然杀伤细胞抑制肝癌肺转移

目的研究自然杀伤(natural killer,NK)细胞对肝癌的抑制作用,为临床应用提供实验依据.方法从人外周血分离培养及鉴定NK细胞.在体外,研究NK细胞抑制肝癌细胞的增殖、迁徙、转移.在体内,检测NK细胞在裸鼠肝脏存活情况.利用人肝癌组织裸鼠肝脏原位移植模型来评估NK细胞在体内对肝癌生长、转移的抑制功能.通过检测NK细胞活化受体、NKB1、穿孔素和颗粒酶的表达情况来评估白介素(interleukin,IL)-2对NK细胞免疫功能的刺激作用.结果采用密度梯度法可以获取较大量的外周血单个核细胞,且能够从中分离到高活力的NK细胞.NK细胞经IL-2激活后活力增高,成簇悬浮繁殖、扩增、生长.在体外,NK细胞可抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭.在体内,NK细胞在裸鼠肝脏可长期存活;NK细胞可明显抑制裸鼠肝癌肺转移.然而,NK细胞对肝脏肿瘤生长抑制不明显.IL-2可诱导NK细胞免疫相关分子的表达并提高其肿瘤抑制功能.结论NK细胞的免疫学功能可被IL-2活化从而抑制肝癌的转移.     

自然杀伤细胞抑制血吸虫病肝纤维化作用的研究

目的 通过单抗敲低或过继自然杀伤(NK)细胞,探讨NK细胞在血吸虫病肝纤维化中的作用。方法 24只C57BL/6健康小鼠取肝脏,制备NK细胞,用白细胞介素-15 (IL-15)、IL-2、IL-18活化NK细胞。40只C57BL/6健康小鼠随机分为单抗组、IgG组、生理盐水组、NK细胞组、PBS组等5组,每组8只,每鼠经腹部贴片感染日本血吸虫尾蚴(20±1)条。单抗组、IgG组和生理盐水组小鼠于感染前1周开始,每周分别尾静脉注射1次抗NK1.1单抗(100μg/鼠)、IgG (100μg/鼠)、生理盐水,每次200μl/鼠;NK细胞组和PBS组小鼠于感染后4周开始,每周分别尾静脉注射1次活化的NK细胞(1×10~5/鼠)、PBS,每次200μl/鼠。感染后6和8周,分别取各组小鼠肝脏,流式细胞术检测小鼠肝NK细胞比例变化,Masson染色观察肝组织纤维化变化,荧光定量PCR检测Ⅰ型胶原蛋白(Ⅰ-C)、Ⅲ-C、Ⅳ-C、层黏连蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN) mRNA相对转录水平等肝纤维化指标。结果感染后6周,单抗组肝NK细胞比例为(2.56±0.47)%,低于IgG组的(4.75±0....     

自然杀伤细胞对肝星状细胞的调控及其在肝纤维化中的作用

肝星状细胞(HSC)的激活与肝纤维化进展有至关重要的联系。作为固有免疫的重要组分,自然杀伤细胞(NK细胞)在肝内的富集程度更高,在机体防御病毒感染和肿瘤中发挥关键作用,而且其抗肝纤维化的功能也得到证实。NK细胞可以通过直接杀伤早期激活或衰老的HSC,或通过分泌IFNγ抑制肝纤维化。总结了最近几年的相关研究进展,以NK细胞和HSC的功能与表型为基础,介绍了NK细胞调控HSC的分子免疫学机制及其潜在的抗肝纤维化作用。     

TH1／TH2免疫应答与血吸虫性纤维化

血吸虫病是人类六大主要热带病之一，血吸虫病主要死于肝虫卵肉芽肿及继发性的肝纤维化，在肝纤维化的发病过程中，由于血吸虫卵抗原的持续刺激，导致TH2反应持续存在，从而引起肝星状细胞活化增殖，细胞外基质沉积，造成肝纤维化形成。肝纤维化过程可能与TH1／TH2失衡有关，TH1类细胞因子可以抑制肝星状细胞的增殖和胶原蛋白的合成；而TH2类细胞因子可促进肝星状细胞活化成肌样成纤维细胞，使胶原蛋白合成增加，     

自然杀伤细胞在肝脏疾病中的作用

自然杀伤（NK ）细胞是1975年发现的一类胞内含有大颗粒的淋巴细胞,广泛分布于机体的淋巴样和非淋巴样的组织内,具有免疫防御与免疫监视的功能。NK细胞具有独特的表型,在各种器官中的频数从高到低依次为肺、肝、外周血、脾、骨髓、淋巴结、胸腺,功能受组织微环境影响明显,主要通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）介导的细胞毒性作用和分泌细胞因子清除病原体和抑制肿瘤发生。当前,NK细胞在肝脏疾病中的作用研究获得了较大的进展。如肝脏 NK 细胞与外周NK细胞相比,可分泌更多的细胞杀伤因子,发挥更强的抗肿瘤作用［1］;慢性 HCV 感染及利用 IFN-α治疗时,肝脏NK细胞可被活化,从而控制肝炎和肝纤维化;同时,慢性HCV感染或长期酒精摄入也可削弱肝脏NK细胞的杀伤作用而致病。本文总结了NK细胞作为潜在的肝脏疾病治疗靶标,在肝内抗病毒、抗纤维化、抗肿瘤作用研究中的最新进展。     

血吸虫病肝纤维化中可溶性虫卵抗原对肝星状细胞的作用

血吸虫病是呈世界性流行的人兽共患寄生虫病,其中以埃及血吸虫、曼氏血吸虫和日本血吸虫所引起的疾病流行最广、危害最大,在我国仅有日本血吸虫病流行。血吸虫虫卵沉积于肝脏,虫卵内毛蚴分泌的可溶性虫卵抗原可引起宿主免疫反应,形成虫卵肉芽肿,进而发展为肝纤维化。肝星状细胞的活化是肝纤维化的中心环节,可溶性虫卵抗原对肝星状细胞的调节作用在疾病的进程及发展中起到了重要作用。本文对血吸虫病肝纤维化中,可溶性虫卵抗原对肝星状细胞的调节作用进行综述。     

C/EBPα基因与PARs在肝星状细胞激活中的作用及关系

蛋白酶活化受体家族(protease activated receptors,PARs)可通过MAPK/ERK信号通路激活细胞内部分转录因子,从而参与肝纤维化的形成,是肝纤维化自动放大循环过程中主要炎症和纤维化受体.肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)的活化是肝纤维化的关键,HSC活化的显著变化是细胞内维生素A和脂滴的减少和消失,而转录因子CCAAT增强子结合蛋白α(C/EBPα)在维持脂肪细胞分化中起着重要作用,因此其对肝纤维化形成过程中肝星状细胞的活化具有负性调控作用,上调其表达可以抑制肝星状细胞增殖和活化,并诱导肝星状细胞的凋亡.深入研究PARs与C/EBPα的关系,将有助于对肝纤维化发生机制的理解,从而为抗肝纤维化治疗提供新的理论依据.     

肝星状细胞在血吸虫病肝纤维化形成及调控中的作用

肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝脏组织的一种间质细胞,具有多种生理功能,对肝纤维化的形成与转归起到关键作用.HSC同样在血吸虫病肝纤维化形成及其调节中起到重要作用.该文就HSC的生物学特性、活化及其在血吸虫病肝纤维化中的作用作一综述.     

小鼠血吸虫病肝纤维化的超微结构动态观察

目的　研究血吸虫病小鼠肝纤维化过程中几种相关细胞和肝组织超微结构动态变化 ,以探讨血吸虫病肝纤维化的可能机制。　方法　日本血吸虫尾蚴经皮肤感染小鼠建立血吸虫病肝纤维化模型。常规方法制作肝组织透射电镜标本并观察。常规 HE染色观察其病理变化。　结果　 HE染色显示小鼠血吸虫病肝纤维化模型建立成功。电镜观察显示小鼠感染后 6 wk,急性肉芽肿周围的肝细胞发生坏死 ,肝窦内皮细胞窗孔减少 ,贮脂细胞 (FSC)脂滴减少 ,枯否细胞胞浆出现大吞噬体和粗面内质网。 8wk时部分肝细胞发生脂肪变性 ,少数肝细胞间隙增宽 ,间面出现微绒毛。肝窦周隙内充满大量胶原纤维 ,并形成肝窦毛细血管化。FSC胞浆出现含胶原原纤维的分泌泡 ,周围见大量胶原纤维。枯否细胞粗面内质网增加。 10 wk时 FSC转变为肌成纤维细胞。 12 wk时肌成纤维细胞减少 ,成纤维细胞和纤维细胞增加。　结论　 FSC被激活转化为肌成纤维细胞是血吸虫病肝纤维化发生的关键环节 ,激活的枯否细胞、损伤的肝细胞和肝窦内皮细胞与 FSC的活化密切相关 ,肝窦毛细血管化可能加速肝纤维化的发展。     

Kupffer细胞在血吸虫病肝纤维化中的作用

肝纤维化是血吸虫病的严重后果之一,分子生物学和免疫学的发展为血吸虫病肝纤维化研究奠定了基础,并提供了科学依据。Kupffer细胞是肝脏内一种重要的非实质性细胞,其分泌的细胞因子(如转化生长因子、血小板源性生长因子等)作为重要的影响因素参与纤维化的发生与发展。本文就近几年来有关Kupffer细胞在血吸虫病肝纤维化中的作用作一综述。     

多种细胞在肝纤维化逆转中的作用

在多种慢性肝损伤病因的作用下,肝星状细胞(HSC)等活化为肌成纤维细胞(MFB),迁移至损伤部位并大量分泌细胞外基质(ECM),ECM在肝内过度沉积,从而形成肝纤维化。当肝损伤病因被移除或经过有效治疗后,肝纤维化可发生逆转。介绍了多种细胞参与肝纤维化的逆转过程,MFB通过自身衰老、凋亡、失活,在肝纤维化逆转中发挥关键作用;巨噬细胞通过加快ECM降解和诱导MFB衰老等发挥抗肝纤维化功能;肝窦内皮细胞通过维持其正常表型阻断并逆转肝纤维化;自然杀伤细胞杀伤处于活化早期的HSC和衰老的MFB,参与肝纤维化逆转。     

抗TGF-β受体治疗肝纤维化的作用研究进展

活化的肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的形成发展中起着至关重要的作用.转化生长因子(TGF-β)被认为是HSC活化最有效的刺激因子.拮抗TGF-β的作用已成为抗纤维化治疗策略的重要目标.此文就TGF-β受体的结构和功能以及近几年针对该受体的抗肝纤维化研究进展作一综述.     

IL-13及其诱饵受体IL-13Rα2在血吸虫病肝纤维化中的作用

虽然目前对血吸虫病肝纤维化的分子机制尚不太明确,但许多研究表明,细胞因子IL-13对血吸虫病肝纤维化起关键性的促进作用,而其IL-13α2受体(IL-13Rα2)是一个诱饵蛋白,起重要的抑制作用.这些研究结果为今后更全面、明确地了解血吸虫病肝纤维化的分子机制提供了极其重要的线索.为阐明诱饵受体IL-13Rα2与血吸虫病肝纤维化之间的关系,该文综述了IL-13以及IL-13Rα2在血吸虫病肝纤维化形成及其信号转导中的作用.     

肝细胞癌患者外周血NK细胞频率及受体表达

目的检测肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者外周血NK细胞频率、功能及受体表达的变化,并分析其在HCC患者中表达特点。方法用流式细胞术检测36例HCC患者、34例乙型肝炎肝硬化(liver cirrhosis,LC)患者的外周血NK细胞频率及其受体CD158a、CD158b、NKG2D、NKP30、NKP44、NKP46的表达情况,用IL-12刺激外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)、流式细胞术检测NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α的能力,并用流式细胞毒性分析法检测NK细胞对K562细胞的杀伤效率,对2组NK细胞频率、受体及功能进行分析和比较。结果 2组患者NK细胞的频率差异无统计学意义(P0.05)。CD56dimNK细胞的活化性受体NKG2D、NKP30表达在HCC组高于LC组(P0.05)。在IL-12刺激下HCC组CD56brightNK细胞IFN-γ、TNF-α表达率、CD56dimNK细胞IFN-γ表达率均低于LC组(P0.05)。HCC组NK细胞对K562的杀伤比例高于LC组(P0.05)。结论 HCC组NK细胞分泌细胞因子能力低于LC组,但杀伤功能强于LC组,可能与其表面活化性受体高表达有关。     

诱导活化肝星状细胞凋亡主要信号通路的研究进展

肝纤维化是各种病因引起的肝脏慢性进行性的病理过程,肝纤维化时细胞外基质(ECM)合成大于降解导致ECM在肝内大量沉积。肝星状细胞(HSC)的激活、转化并产生分泌大量ECM是肝纤维化形成的关键环节。而通过诱导活化的HSC发生凋亡是逆转肝纤维化的重要手段之一。就主要的凋亡信号通路:死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路、神经生长因子通路进行一一阐述。指出了对活化HSC的凋亡途径进行选择性的药物干预有望发挥抗肝纤维化的作用。     

血小板衍生生长因子与肝纤维化

肝纤维化是一种常见的慢性进行性肝病。血小板衍生生长因子(PDGF)为重要的促细胞活化、分裂的增殖荆,在肝纤维化的发生、发展中起着非常重要的作用。PDGF与其相应受体结合后经细胞内信号传导才能发挥作用。晚近,通过对PDGF与其受体结合后细胞内信号传导途径的研究,发现阻断其信号传导有可能阻断PDGF的作用,发挥抗肝纤维化作用。     

肝星状细胞在肝纤维化中的作用

肝纤维化是肝硬化的早期阶段,其发生涉及肝内多种细胞,而肝星状细胞在肝纤维化的发生发展中具有重要作用,本文综合国内外最新研究,对肝星状细胞的形态及其在肝纤维化中的作用(活化、信号转导、凋亡等)进行了综述。     

TGFβ1信号与肝纤维化

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的关键细胞,转化生长因子β1(TGFβ1)是活化HSC、促进细胞外基质(ECM)分泌的重要细胞因子,其在肝纤维化的发生发展中有重要的调节作用,文章通过TGFβ1信号转导对HSC的作用来阐述TGFβ1信号与肝纤维化的关系.