以脑积水起病的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症1例报道

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症极少以脑积水起病。本文报道1例以脑积水起病的该病病例,并进行文献复习,探讨该类有机酸代谢病与脑积水的关系。该患儿以抽搐、脑积水起病,存在大细胞性贫血,发育评估落后,视听功能损伤,脑电图高峰失律,头颅磁共振及超声证实脑积水。血同型半胱氨酸升高,为143.06μmol/L,尿代谢筛查甲基丙二酸浓度为正常值的1483倍,基因检测确诊甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症,为位于1p34.1的c.609G>A纯合突变,属于CblC型维生素B12合成酶缺陷。确诊后加用静脉维生素B12、口服叶酸、甜菜碱后,患儿抽搐缓解,脑室回缩,发育较前进步。因此,对于没有明确病因以脑积水作为主诉就诊的患儿,应注意排查代谢性疾病。     

营养不良导致甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿皮肤损害

<正>患儿,男,2个月,因喂养困难、精神不振1月余,皮肤溃烂10 d而就诊。患儿生后3 d出现精神萎靡、嗜睡、食量减少、黄疸。当地医院检查胸片见双肺内带散在点片状阴影。头颅CT提示脑白质密度减低。     

以精神行为异常为首发表现甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症1例报告

<正>甲基丙二酸尿症又称甲基丙二酸血症,是一种常见的遗传代谢性疾病,主要分为8种亚型,即变位酶蛋白缺陷的两种亚型和维生素B12代谢缺陷的6种亚型,其中cbl C、cbl D和cbl F在临床上表现为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。本文报道1例以精神行为异常为首发表现的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿资料,以期提醒临床医师对于有精神行为异常表现的患儿注意     

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症心血管系统受累10例临床分析及随访

目的探讨甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症(简称合并型MMA)患儿存在心血管系统受累的临床特点及预后。方法回顾性分析10例合并型MMA存在心血管系统受累患儿的临床资料,并对其转归进行随访。结果 10例患儿中,4例以气促、呼吸困难等心血管系统症状首发,3例以水肿、血尿、蛋白尿等泌尿系统症状首发,3例以发育落后、抽搐等神经系统症状首发。10例患儿存在不同类型、不同严重程度的心血管系统损害。经过3个月至8年的治疗和随访,2例先天性心脏病缺损自然闭合;1例心律失常患儿无明显变化;5例高血压患儿中,1例失访,3例血压已正常;5例肺动脉高压患儿中,2例死亡,2例肺动脉压力恢复正常,1例肺动脉压力仍轻度升高。7例进行了MMACHC基因检测,5例存在c.80AG突变。结论对于以气促、呼吸困难起病的不明原因肺动脉高压和高血压患儿应注意代谢性疾病的可能。心血管系统受累的严重程度可能是影响合并型MMA预后的重要原因。患儿心血管系统受累可能主要与MMACHC基因c.80AG突变相关。     

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症57例临床分析

目的对57例甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者进行回顾性研究。方法1996～2006年就诊的96例甲基丙二酸尿症患者中57例（59.4％）合并同型半胱氨酸血症,来自中国大陆16个省市,其中男32例,女25例,通过尿液、血液生化分析诊断,尿液有机酸测定采用GCMS分析技术,血清、尿液总同型半胱氨酸检测采用荧光偏振免疫测定法。结果57例患者尿中甲基丙二酸均显著增高,血清总同型半胱氨酸81.5～226.5μmol／L（正常对照4.5～12.4μmol／L）,尿液总同型半胱氨酸79.1～414.5μmol／L（正常对照1.0～20.0μmol／L）。其中13例（22.8％）于新生儿期发病,临床表现类似缺血缺氧性脑病;14例（24.6％）于1个月-1岁内发病,以神经系统损害为主要表现;9例（15.8％）于1岁～学龄前发病,以智力运动倒退为主要表现;18例（31.6％）于6～15岁发病,其中7例合并肝、肾、周围神经等多脏器损害。3例（5.3％）分别于16、24、34岁出现进行性智力运动倒退等异常。57例患者中11例（19.3％）死亡。46例（80.7％）接受维生素B12、叶酸、左旋肉碱、甜菜碱补充治疗,逐渐好转,11例（19.3％）完全康复。结论甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症是中国人甲基丙二酸尿症的常见类型,患者个体差异大,可于新生儿期至成年各个时期发病,临床诊断困难。对于甲基丙二酸尿症患者应及早进行血浆、尿液总同型半胱氨酸测定,鉴别诊断,合理治疗。     

双胞胎同患甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症一例

双胞胎之大,男,2岁。因反应差、发育迟缓8个月入院。患儿于生后27d出现呕吐、抽搐,在当地医院开始时疑诊为败血症,予抗感染治疗后症状无明显好转。查头颅MRI示脑白质密度减少,气相色谱／质谱联用分析（GC-MS）示甲基丙二酸尿症,予维生素B12、营养脑神经等治疗患儿病情有所好转,为求进一步诊治来我院。起病来,患儿吃奶、睡眠可,精神差,大小便未见明显异常。患儿足月顺产出生,无窒息史。父母体健,非近亲结婚。患儿母系孕1产1,怀孕期间未曾服用过药物,无放射线接触史,家族中无类似患者。     

甲基丙二酸合并同型半胱氨酸血症11例患儿临床及基因特点分析

目的 分析甲基丙二酸合并同型半胱氨酸血症（合并型MMA）患儿临床表现、基因突变类型、治疗及预后特点,以提高对该病的临床认识。方法 回顾性分析2012年1月至2015年12月中国医科大学附属盛京医院小儿神经内科门诊及病房收治的11 例合并型MMA患儿的临床表现、 辅助检查、 基因检测结果及治疗效果, 分析早发型（≤ 1 岁）及晚发型（＞1 岁）患儿临床表现及基因突变类型与预后的关系。结果 早发型患儿9例,临床表现较重,主要基因突变类型为c.609G＞A及c.658_660delAAG。晚发型2例, 突变类型分别为c.482G＞A/c.609 G＞A及c.394C＞T/c.80A＞G复合杂合突变。早发型患儿中,3例基因突变类型为c.609G＞A/c.658_660delAAG复合杂合突变的患儿临床表现最重,预后差,余患儿预后相对较好。晚发型患儿经治疗后,预后较好。结论 合并型MMA患儿临床表现多样,个体差异大。早发型患儿常以抽搐、嗜睡、喂养困难及体重不增为主要临床表现,晚发型患儿起病隐匿,呈慢性病程,主要表现为精神异常、智能损害及双下肢运动障碍。早期采用羟钴胺治疗,可明显改善合并型MMA患儿临床症状,但其预后仍与临床表型及基因型有关。     

甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症患儿基因突变分析

目的 检测甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症患儿的MMACHC基因突变类型及突变频率.方法 依据串联质谱检测血中的酰基肉碱、气相色谱-质谱检测尿甲基丙二酸、血清同型半胱氨酸测定及维生素B12负荷试验等,对28例甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症患儿进行诊断;应用聚合酶链反应(PCR)对这些患儿及其部分直系亲属、健康对照组的MMACHC基因外显子进行扩增,通过DNA直接测序进行基因突变分析.结果 在28例患儿中27例检测到突变,共10种,其中2例仪检测到1个杂合突变,3例仅检测到多态性.突变集中在外显子3和4上(91.3%),以609G>A(W203X)最常见,突变频率为53.6%,其中10例为纯合突变,10例为杂合突变,其次为658_660delAAG(K220del),突变频率为8.9%,均为杂合突变.另外检测到6种未报道突变,分别为1A>G、365A>T、658_del660AAG、301-3_327del 30、567_568insT和625_626insT.3种基因多态性分别为-302T>G(rs3748643)、-234A>G(rs3728644)和321G>A(rs2275276).结论 揭示了中国甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症患儿的部分基因突变谱,其中609G>A(W203X)可能为热点突变.     

以肾脏损害为首发症状的儿童甲基丙二酸尿症9例分析

目的总结以肾脏损害为首发症状的甲基丙二酸尿症(MMA)患儿的临床特点,为提高临床诊断和治疗水平提供经验。方法选择2008年4月至2010年1月首都医科大学附属北京儿童医院肾脏科以肾脏损害为首发症状的MMA患儿为研究对象。从病案中采集患儿一般情况、临床表现、实验室检查、影像学检查、病理学检查结果、治疗和预后结局数据。结果 9例患儿进入分析,其中男5例,女4例,确诊年龄1个月至9.9岁。9例患儿均以肾脏损害为首发症状入院,主要表现为蛋白尿、血尿、水肿和高血压,其中2例患儿出现急性肾功能衰竭。9例患儿均无阳性家族史。9例患儿均经气相色谱-质谱联用尿有机酸测定确诊为MMA,其中8例患儿同时合并高同型半胱氨酸血症。尿液检查提示6例患儿尿微量蛋白升高。1例行肾穿刺活检提示轻度系膜增生性肾小球肾炎。肾外系统表现为精神、智力和发育落后、抽搐发作和贫血等。9例患儿确诊后均给予维生素B12等治疗。1例患儿合并溶血尿毒综合征并进展至多器官功能衰竭于住院期间死亡。余8例患儿经治疗尿甲基丙二酸浓度均较治疗前明显下降,精神状态和肾功能均明显好转。8例患儿随访1～6个月神经系统症状均明显改善,未再发现肾脏损害。结论 MMA可合并较严重肾脏损害,部分患儿以肾脏损害为首发症状,早期诊断和治疗能使病情得到及时、有效控制,并明显改善预后。     

转录辅助调节因子HCFC1突变致罕见X连锁甲基丙二酸尿症CblX型一家系报告

目的探讨X连锁甲基丙二酸尿症CblX家系的临床及基因特点。方法回顾性分析1例经血液及尿液分析发现甲基丙二酸尿症,并采用靶向捕获二代测序进行HCFC1基因分析诊断的X连锁甲基丙二酸尿症患儿的临床资料。结果患儿,男,于2月龄时出现抽搐,智力运动障碍,5月龄时表现癫痫、重度发育落后,尿甲基丙二酸、血液丙酰肉碱增高,血浆总同型半胱氨酸增高,符合甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。甲基丙二酸尿症相关常染色体基因分析未见突变,X染色体转录辅助调节因子HCFC1第3外显子存在c.344C??T(p.Ala115Val)半合子突变,证实为CblX型甲基丙二酸尿症。患儿父母健康,曾有一子生后重度智力、运动障碍,合并难治性癫痫,于6月龄夭折。患儿母亲携带相同的突变,尿液可检出少量甲基丙二酸,血浆同型半胱氨酸轻度增高。患儿父亲未携带突变。结论以新一代测序技术首次确诊我国1例X连锁CblX型甲基丙二酸尿症家系。     

甲基丙二酸尿症的肾脏损害五例报告

目的探讨甲基丙二酸尿症肾脏损害的临床特点,以期提高认识,达到早期诊断、早期干预和改善预后的目的。方法对尿有机酸分析确诊的5例有肾脏受累的甲基丙二酸尿症患者的临床表现、生化特点以及诊疗情况进行分析。结果5例患者均有不同程度的肾小球及肾小管受累表现,其中2例有肾功能不全,肾脏受累可先于、同时或晚于神经系统受累。5例均为钻胺素反应型,治疗后肾脏损害得到不同程度的改善。结论对于不明原因的血尿、蛋白尿、肾功能下降的患者,特别应注意有无合并神经系统体征,尽早行代谢病筛查及尿有机酸分析,以免延误诊断。     

Biochemical diagnosis and outcome of 2 years treatment in a patient with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria

We describe a patient with methylmalonic aciduria and homocystinuria due to a defect in cobalamin metabolism of the Cbl-C type mutant (McKusick 277400). Our case was diagnosed within the first 2 months of life by amino acid analysis (ion-exchange chromatography) and by biochemical studies in cultured fibroblasts ([¹⁴C]propionate incorporation, methionine and serine formation). We discuss the clinical course and the biochemical evolution after 2 years of hydroxycobalamin treatment that led to an improvement in general clinical condition and neurological performance.     

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??Objective??To investigate the changes and diagnostic value of urinary hydrogen sulfide??H2S?? in the patients with methylmalonic acidemia??MMA??. Methods??The urine samples from 20 cases??13 males and 7 females??patient group?? of MMA were collected when the patients visited Peking University First Hospital from September 2016 to November 2017. The normal urine samples were collected from 20 healthy children??11 males and 9 females??control group?? who had normal development and metabolic condition. H2S in the urine of normal children and MMA children was determined by free radical detector. The differences of urinary H2S concentration between the two groups were analyzed. The ROC curve of urine samples was evaluated. Results??The urinary H2S concentration of the 20 MMA cases was higher than that in the control group??64.9±52.0?? μmol/L vs.??43.9±40.0?? μmol/L. The difference was significant statistically??Z??-3.435??P??0.001??. The area under the curve??AUC?? was 0.818 in the ROC curve analysis of MMA with urinary H2S concentration and 47.72 μmmol/L in urine H2S as a cut-off value. The sensitivity and specificity were 95% and 60% respectively. Conclusion??The concentration of urinary H2S is increased in the patients with MMA. Urinary H2S concentration might be a biochemical marker for the early diagnosis MMA in neonatal screening. It is helpful to evaluate the treatment patients and follow-up of MMA.     

甲基丙二酸尿症cblB型1例及其MMAB基因新突变

cblB缺陷是甲基丙二酸尿症中的罕见类型,该文首次报道1例中国cblB型甲基丙二酸尿症患儿,就其临床经过、血液酯酰肉碱谱、尿液有机酸分析、基因缺陷进行研究.该患儿以代谢性脑病形式起病,液相串联质谱分析显示患儿血液丙酰肉碱显著增高(22.43 μmol/L,参考值 1.0~5.0 μmol/L),丙酰肉碱/乙酰肉碱比值轻度增高(0.51,参考值0.03~0.50),尿液甲基丙二酸(195.41 mmol/mol肌酐,正常值0.2~3.6 mmol/mol肌酐)及其代谢产物浓度增高,血清总同型半胱氨酸浓度正常,符合单纯型甲基丙二酸血症.患儿MUT基因分析未见突变,MMAB基因存在c.562G>A(p.V188M)和c.577G>A(p.E193K)杂合突变,确诊为cblB型甲基丙二酸尿症.其中,c.562G>A为新突变.经羟钴铵肌肉注射、口服左卡尼汀、低蛋白饮食及特殊配方奶粉治疗后,患儿病情逐渐好转.随访至患儿3岁11个月,智力运动明显进步.cblB缺陷患者缺乏特异性症状,临床表型为单纯型甲基丙二酸尿症,可通过代谢筛查及MMAB基因分析获得确诊.     

Atypical vitamin B12-unresponsive methylmalonic aciduria in a sibship with severe progressive encephalomyelopathy: A new genetic disease?

We report on two siblings, a girl of 7 years and a boy of 2 years, who presented in infancy with hypotonia, athetoid movements, myopathy and severe developmental delay. The progressive clinical course was characterized by ophthalmoplegia, pyramidal tract signs, loss of visual contanct and failure to thrive. The older sister died at the age of 7 years. The younger brother followed an almost identical clinical course. MRI of the brain revealed bilateral hypodensities and atrophy of the putamen. Neurophysiological investigations were consistent with peripheral neuropathy. Investigations for neurometabolic disorders in urine, plasma and CSF of both patients revealed a consistent increase of methylmalonic acid in urine, plasma and CSF as well as borderline low free GABA in CSF. Except for an inconstant elevation of lactate in the boy, metabolic acidosis, hypoglycaemia, episodic ketoacidosis, or hyperammonaemia, the usual concomitants of organoacidopathies, were absent in both children. Homocystinuria was excluded. Methylmalonic aciduria did not respond to antibiotic treatment, vitamin B₁₂ therapy nor dietary protein restriction. Incorporation of [¹⁴C]propionate into protein in cultured fibroblasts was pathologically but inconsistently decreased. Both patients' cell lines showed only minimal response to hydroxocobalamin and normal methylmalonyl-CoA mutase activity.Conclusion Even though the definitive undorlying enzymatic defect in this sibship remains obscure our results suggest a new genetic disorder. This report illustrates that hitherto undescribed metabolic disorders remain to be elucidated even in long investigated areas of intermediary metabolism such as methylmalonic aciduria.     

Dietary therapy in two patients with vitamin B12-unresponsive methylmalonic acidemia

The biochemical and therapeutic responses to dietary therapy were studied in a 25-month-old girl and a 1-month-old girl with methylmalonic acidemia (MMA-emia), which was unresponsive to vitamin B₁₂.The minimum daily intake of protein which patients could tolerate and display a good development was between 1.0 and 1.2 g per kg body weight. Supplementation with amino acid mixture devoid of toxic amino acids was required to prevent protein malnutrition when daily protein intake was restricted to 0.6 g per kg body weight. Caloric intake should be sufficient, not only to promote growth but also to prevent a rise in MMA level, especially when a patient has ketoacidosis.It was found that MMA excretion per mg creatinine in random urine specimens correlated significantly with serum MMA and twenty four-hour output of MMA per kg body weight. Therefore measurement of MMA in a single urine specimen is useful for evaluating the in vivo accumulation of MMA.     

以急性脑干脑炎及脊髓炎起病的单纯型甲基丙二酸尿症1例

MUT 基因突变引起的甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺陷是我国单纯型甲基丙二酸尿症的主要病因。该文报道我国首例以急性脑干脑炎和脊髓炎样形式起病的MUT 型患者,探讨甲基丙二酸尿症的复杂临床表型。患儿,女,3 岁2 个月时因发热伴肢体进行性无力3 d,呼吸困难伴意识障碍1 d 就诊。头颅MRI 扫描提示双侧苍白球及脑干背侧对称片状高信号,脊髓MRI 扫描提示急性脊髓炎样改变。临床诊断为"病毒性脑炎、中枢型呼吸衰竭?",血液丙酰肉碱(6.83 μmol/L,参考值1.0~5.0 μmol/L)增高,尿甲基丙二酸(133.2 mmol/mol肌酐,参考值 0.2~3.6 mmol/mol 肌酐)显著增高,血清总同型半胱氨酸正常。MUT 基因存在c.1663C>T 和c.1630_1631GG>TA 突变,其中c.1663C>T(p.A555T)为新突变,确诊为MUT 型甲基丙二酸尿症。经特殊饮食、维生素B12、左卡尼汀治疗后,患儿病情逐渐好转。甲基丙二酸尿症临床表现复杂,早期的代谢筛查及基因诊断是鉴别病型、指导治疗的关键技术。     

新生儿重度窒息多脏器功能不全的研究

目的　 了解新生儿重度窒息后多脏器功能损害的程度、发生率及转归 ,探讨新生儿多脏器损害的影响因素及分度。 方法 　对 112例重度窒息新生儿进行了回顾性研究。研究的器官定为脑、心、肾、肺、肝、胃肠道、代谢、血液 ,并将各器官损害的程度分为轻中度和重度。 结果 　 112例中除 6例死亡、2例放弃未查外 ,其余 10 4例中 ,发生MODS的为 5 3例 (占 5 1% )。窒息持续时间与MODS发生率受窒息程度的影响 ;窒息程度与MODS发生率又受窒息持续时间的影响。 结论 　窒息程度、持续时间、神经系统症状等 ,可作为MODS发生率的早期预警指标     

cbIC型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系

目的 分析cbIC型甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症(合并型MMA)基因突变情况、临床特点及治疗转归,探讨基因型与临床表型及疗效之间的关系。方法 回顾性分析16例经基因检测确诊为cbIC型MMA患儿的临床资料。按发病年龄分为早发型(≤1岁)及晚发型(> 1岁)。按临床表型分为轻型、中间型及重型。治疗方法为肌肉注射维生素B12(氰钴胺)/羟钴胺、口服甜菜碱、叶酸及左旋肉碱等。结果 早发型15例(重型11例、中间型4例),晚发型(轻型)1例。发现7种已经报道的突变及2种新发突变(c.445_446delTG和c.349G> C)。c.609G> A及c.658_660delAAG为最常见的突变(13/16,81%),二者导致的复合杂合突变为最常见(4/16,25%)的基因型,患者小头畸形及眼部问题表现突出且治疗后无缓解。晚发型这例患儿治疗后临床表型正常,早发型15例患儿表型越重、疗效越差。结论 我国cblC型MMA以早发型为主,存在热点突变c.609G > A和c.658_660delAAG;患儿临床表型与疗效相关。