蝙蝠葛苏林碱和蝙蝠葛碱犬体内药动学-药效学结合研究

 目的 建立Beagle犬体内蝙蝠葛苏林碱(DS)和蝙蝠葛碱(Dau)的药动学-药效学(PK-PD)结合模型。方法 通过测定给药后Beagle犬体内的血药浓度并以给药后的Q-Tc间期延长率作为效应指标,采用Sheiner等提出的PK-PD结合模型进行PK-PD结合研究。结果 药物效应与效应室浓度成良好的相关性,符合Sigmoid-Emax模型,并通过计算得出相应的PK-PD模型参数。结论 本试验在Beagle犬体内成功地建立了DS和Dau的PK-PD结合模型,建立了药物效应E,血药浓度Cp及时间t之间的关系,故可较为成功地预测DS和Dau的血药浓度及其效应。     

载木犀草素纳米胶束的制备及其大鼠体内药动学研究

目的:制备木犀草素纳米胶束(LUT-NMs),以提高药物的口服生物利用度。方法:以聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物Pluronic F127和Pluronic P123作为纳米胶束载体材料,使用溶剂蒸发-薄膜水化分散法将木犀草素制备成聚合物胶束;以LUT-NMs处方中的聚合物与药物质量比、Pluronic F127与Pluronic P123质量比作为考察因素,以包封率、粒径分布和多聚分散系数(PDI)作为评价指标,采用二因素三水平中心复合响应面法优化了LUT-NMs的处方;通过透射电镜、稀释稳定性和体外药物释放对LUT-NMs的理化性质进行了评价;考察了大鼠口服LUT-NMs的相对生物利用度。结果:实验设计获得LUT-NMs的最佳处方为聚合物与药物质量比为45∶1,Pluronic F127与Pluronic P123质量比为5∶1;在透射电镜下可观察到LUT-NMs呈圆整球形,LUT-NMs的稀释稳定性良好,在不同pH介质溶液中释药速率缓慢且释药速率之间无差异;大鼠体内药动学结果显示,LUT-NMs可显著提高药物的达峰浓度,增加药物口服生物利用度。结论:将木犀草素制备成纳米胶束,可显著提高药物的口服生物利用度。     

静脉注射蝙蝠葛苏林碱在兔体内的药动学

 目的研究蝙蝠葛苏林碱(DS)在兔体内的药动学和组织分布特征。方法兔耳缘静脉注射DS后,采用HPLC测定各时间点血浆和组织器官药物浓度。结果兔DS 2.5,5.0,10.0 mg·kg^-1静脉注射后,体内动力学行为符合二室开放模型。t_1/2α分别为0.024,0.030,0.018 h;t_1/2β分别为3.0,3.4,6.9 h;CL分别为3.1,3.6,4.4 L·kg^-1·h^-1;Vd分别为13.1,18.0,43.6L·kg^-1。在DS 2.5～5.0 mg·kg^-1内主要药动学参数无显著性差异(P>0.05),但DS 10.0 mg·kg^-1静脉注射后,ρ₀超比例增加(由2.08 mg·L^-1增加至10.72 mg·L^-1,P<0.01),t_1/2β明显延长(P<0.01)。结论DS在兔体内分布迅速、广泛,消除较快。在2.5～5.0 mg·kg^-1内DS的消除为线性动力学,而10.0 mg·kg^-1静脉注射后,本品在兔体内的消除未呈线性动力学。组织分布以肺脏含量最高,各组织器官中药量均显著高于血浆药物浓度。     

高良姜素纳米胶束制备及其体内药动学研究

目的 制备高良姜素纳米胶束,并考察其体内药动学。方法 薄膜水化法制备纳米胶束,测定其粒径、Zeta电位、稳定性、体外释药。以水化体积、水化温度、聚乙二醇聚己内酯用量为影响因素,包封率、载药量、沉降率为评价指标,单因素试验优化处方工艺。18只大鼠随机分为3组,分别灌胃给予高良姜素、高良姜素自微乳、高良姜素纳米胶束的0.5%CMC-Na混悬液(40 mg/kg),于不同时间点采血,HPLC法测定高良姜素血药浓度,计算主要药动学参数。结果 最佳处方为水化体积20 mL,水化温度45℃,聚乙二醇聚己内酯用量220 mg,包封率为(95.42±1.14)%,载药量为(7.92±0.15)%,沉降率为(0.85±0.18)%,粒径为(78.76±5.94)nm, Zeta电位为-(33.40±1.28)mV。纳米胶束冻干粉在60 d内粒径、包封率无明显变化,模拟胃液、模拟肠液中其48 h内累积释放度高于原料药。与原料药、自微乳比较,纳米胶束t_max、t_1/2延长(P<0.05,P<0.01),C_max、AUC_0...     

根皮素聚乙二醇-聚乳酸纳米胶束的制备、表征及口服药动学研究

目的 制备根皮素聚乙二醇-聚乳酸[methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactic acid),mPEG-PLA]纳米胶束(phloretin mPEG-PLA nanomicelles,Phl@mPEG-PLA/NM)处方,考察其口服药动学行为。方法 薄膜分散-探头超声法制备Phl@mPEGPLA/NM。采用包封率、载药量、沉降率为指标,单因素结合Box-Behnken设计-效应面法优化处方。透射电子显微镜(TEM)观察外貌形态,透析法考察体外释药行为。SD大鼠分别ig给予根皮素混悬液和Phl@mPEG-PLA/NM,HPLC法测定根皮素血药浓度,计算主要药动学参数。结果 Phl@mPEG-PLA/NM最佳处方为m PEG-PLA用量为105 mg、水化体积为9.5 mL、水化温度40℃。包封率、载药量、沉降率、粒径及ζ电位分别为(88.52±1.86)%、(8.84±0.32)%、(8.04±0.23)%、(85.07±6.12)nm和(-23.56±1.49)mV。纳米胶束外貌为球形。Phl@mPEG-PLA/NM的半衰期(t_1/2     

白藜芦醇纳米乳的制备及大鼠体内的药动学研究

目的制备白藜芦醇纳米乳并探讨其在大鼠体内的药动学行为。方法以油酸乙酯作为油相,聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40为乳化剂,无水乙醇为助乳化剂,采用滴定法绘制伪三元相图以优化纳米乳处方,对所制备的白藜芦醇纳米乳进行粒径、透射电镜及红外光谱测定等理化性质的表征。大鼠ig给药后,采用HPLC测定其血药浓度,计算其药动学参数,利用DAS软件分析其药动学特征。结果白藜芦醇纳米乳处方为药物-油相-混合乳化剂-水的质量比为1∶10∶24∶65,所制备纳米乳的粒径为40 nm左右,电镜观察其形态为圆形球状结构,红外光谱结果表明白藜芦醇以活性的反式结构存在于纳米乳的油相中。与白藜芦醇混悬剂相比,白藜芦醇纳米乳在大鼠体内的血药浓度时间曲线下面积(78.89 h·μg/mL)为混悬剂(54.42h·μg/mL)的1.45倍,达峰浓度(3.29μg/mL)是混悬剂(1.70μg/mL)的1.93倍,可以提高白藜芦醇口服给药的生物利用度。结论所制备的纳米乳制剂有希望为白藜芦醇的有效递送提供新的给药途径。     

姜黄素自胶束化固体分散体制备及其体内药动学研究

目的 制备姜黄素自胶束化固体分散体,并考察其体内药动学。方法 溶剂蒸发法制备自胶束化固体分散体,测定其累积溶出率、饱和溶解度、稳定性、理化性质、自胶束化性能。12只大鼠随机分为2组,分别灌胃给予姜黄素及其自胶束化固体分散体的0.5%CMC-Na混悬液(100 mg/kg),于0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12、24 h采血,UPLC法测定姜黄素血药浓度,计算主要药动学参数。结果 自胶束化固体分散体呈圆球形,表面光滑,分散均匀,无粘连,60 min内累积溶出率为(90.31±2.24)%,饱和溶解度为(583.17±16.78)μg/mL,粒径为22 nm, PDI为0.048,Zeta电位绝对值为1.2,在6个月内稳定性良好。姜黄素以无定形状态存在,与载体(F127、TPGS)之间可能发生氢键效应。与原料药比较,自胶束化固体分散体C_max、AUC_0～t、AUC_0～∞升高(P<0.01),t_max、t_1/2延长(P<0.0...     

积雪草酸自组装胶束的构建及其大鼠体内药动学研究

目的以两亲性材料壳聚糖-去氧胆酸聚合物为载体制备积雪草酸(AA)自组装胶束(AA-CS-DCA PMs),并研究胶束在大鼠体内的药动学特点。方法采用超声分散法构建AA-CS-DCA PMs,采用包封率、载药量、粒径、Zeta电位等指标对胶束进行表征,通过体外释放考察胶束的释药特性。进一步建立清醒大鼠胆汁引流模型,采用柱前衍生化HPLC方法测定胆汁中药物质量浓度,并通过达峰时间(t_(max))、峰浓度(C_(max))、药物排泄速率-时间曲线下面积(AUC0~t)评价口服胶束的体内药动学特点。结果所构建的载药胶束粒径为(70.5±9.8)nm,Zeta电位为(38.4±0.8)mV;药物AA包封率为(77.8±1.2)%,载药量达到(11.7±0.2)%;体外释放试验中,药物没有明显的突释现象,具有缓释特征。载药胶束经胆汁排泄的C_(max)(26.05±3.04)μg/h是对照组(原料药)(9.19±1.12)μg/h的2.8倍,tmax显著延长(2 h vs 1 h),体内消除明显减慢,其消除半衰期t_(1/2)(2.68±1.71)h是对照组(1.49±0.38)h的1.8倍。反映药物吸收程度的生物利用度AUC_(0～t),与对照组相比提高了200%[(99.05±12.83)μg vs(33.56±8.33)μg]。结论 AA经自组装胶束包封后,体内药物水平明显提高,作用时间延长,极大提高了AA的口服生物利用度。     

吴茱萸碱-姜黄素纳米粒药动学研究

目的考察吴茱萸-姜黄素碱纳米粒(evodiamine-curcumin nanoparticles,ECNP)在大鼠体内的药动学特征,探讨姜黄素(CUR)对吴茱萸碱(EVO)生物利用度的影响。方法采用溶剂挥发法制备ECNP,大鼠分别ig给予ECNP、吴茱萸碱姜黄素混合物(MEC)、EVO后,在不同时间点于眼底静脉采血,采用HPLC法测定血浆中EVO的质量浓度。结果 ECNP、MEC和游离EVO组EVO的AUC_(0~t)分别为(3 197.74±81.64)、(1 387.73±39.42)、(928.08±54.84)μg·h/L。其中,MEC组的AUC_(0~t)为游离EVO组的1.50倍;ECNP组的AUC_(0~t)分别为游离EVO组和MEC组的3.45倍和2.30倍。结论 CUR与EVO配伍能促进EVO的口服吸收,制备成纳米粒制剂后进一步提高EVO在大鼠体内的口服生物利用度。     

白藜芦醇Labrasol/P407混合胶束稳定性及大鼠体内药动学研究北大核心

目的:以白藜芦醇为对照,探讨白藜芦醇-Labrasol/P407混合胶束在大鼠体内的药动学。方法:透析法考察混合胶束在人工胃液和人工肠液的稀释稳定性;大鼠灌胃给药后,采用UPLC-Q-Orbitrap HRMS方法测定大鼠血浆中白藜芦醇和白藜芦醇-3-葡萄糖醛酸苷的浓度,采用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果:混合胶束在人工胃液和人工肠液的稀释稳定性良好。与白藜芦醇混悬剂相比,白藜芦醇-Labrasol/P407混合胶束中白藜芦醇在大鼠体内C_(max)(1389.9±373.2 ng/mL)是混悬剂(188.9±58.9 ng/mL)的7.4倍,相对生物利用度是混悬剂的9.6倍;白藜芦醇-3-葡萄糖醛酸苷的达峰浓度(C_(max))分别为(3060.7±787.4)ng/mL和(1298.1±523.2)ng/mL,血药浓度-时间曲线下面积(AUC_(0~24))分别为(14294.9±6085.1)ng·h/mL和(6061.5±874.4)ng·h/mL,分别下降57.59%和57.60%,具有显著性差异(P<0.05)。结论:将白藜芦醇制成混合胶束后可显著提高白藜芦醇的血药浓度和相对生物利用度。     

蒙花苷巯基化纳米胶束的制备、表征及其口服吸收生物利用度评价

目的 制备蒙花苷巯基化纳米胶束（buddleoside sulfhydryl-modified nanomicelles,Bud-SH-NMs）,考察口服药动学行为。方法 薄膜分散-超声法制备Bud-SH-NMs,单因素实验结合Box-Behnken设计-效应面法（Box-Behnken design-response surface methodology,BBD-RSM）优化处方。X射线粉末衍射法（XRPD）分析晶型,透射电子显微镜（TEM）观察Bud-SHNMs外貌形态,透析法考察在pH 2.0和pH 6.8磷酸盐缓冲液（PBS）中的释药行为。SD大鼠分别ig给予蒙花苷混悬液和Bud-SH-NMs冻干粉,HPLC法测定血药浓度,计算主要药动学参数。结果 Bud-SH-NMs最佳处方：巯基修饰二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000-SH)与药物用量比为7.5∶1,水合体积为9.7 mL,水合温度45℃。Bud-SHNMs的包封率、载药量、沉降率、粒径和ζ电位分别为（90.86±1.78）%、（10.76±0.24）%、（4.14±0.29）%、（49.2...     

蛇葡萄素混合纳米胶束的制备及体外评价

为了提高蛇葡萄素的溶解性和抗肿瘤活性,以普朗尼克F127和D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯为复合载体材料,采用薄膜水化法制备蛇葡萄素纳米胶束,考察蛇葡萄素纳米胶束的最佳工艺条件和理化参数。采用MTT法,比较原料及纳米胶束制剂对MCF-7细胞增殖的抑制作用。结果表明,蛇葡萄素纳米胶束平均粒径为(22.6±0.5)nm,包封率为(80.42±1.13)%,载药量为(4.41±0.26)%。所制得的蛇葡萄素混合纳米胶束比蛇葡萄素原料的溶解度增加16倍,且在不同释放介质中8 h可累积释放药物90%以上,并能够显著抑制MCF-7细胞的增殖(P0.01)。该混合纳米胶束可作为蛇葡萄素新的药物传递系统。     

木犀草素2种固体分散体制备、表征和大鼠体内药动学行为研究

目的制备木犀草素(Lut)固体分散体(Lut-SD)和木犀草素磷脂复合物固体分散体(Lut-PC-SD),并比较2种固体分散体对口服吸收生物利用度的影响。方法以PVP K30为载体,溶剂挥发法分别制备Lut-SD和Lut-PC-SD。粉末X衍射(XRPD)分析Lut在2种固体分散体体中存在状态,并对溶解度及溶出度改善情况进行考察。SD大鼠分别ig给予Lut、Lut-SD和Lut-PC-SD,预定时间点取血。以香叶木素为内标,HPLC法测定并计算血浆样品中Lut的血药浓度,计算主要药动学参数。结果 XRPD分析结果显示,Lut在Lut-SD和Lut-PC-SD呈均以无定形状态存在。Lut-SD和Lut-PC-SD分别将Lut溶解度由(61.09±0.09)μg/mL提高至(365.33±0.38)μg/mL和(401.14±0.19)μg/mL,且体外溶出度均得到提高。药动学研究结果显示,与原料药相比,Lut-SD的生物利用度提高至150.10%,Lut-PC-SD提高至204.52%。结论 Lut-SD和Lut-PC-SD均可显著提高Lut口服吸收生物利用度,且Lut-PC-SD的效果更佳。     

欧前胡素固体分散体凝胶骨架缓释片的制备及药动学评价

目的 制备欧前胡素固体分散体（imperatorin solid dispersion,IMP-SD）凝胶骨架缓释片（hydrogel matrix sustained-release tablets）（IMP-SD-HMSRT）,并研究口服药动学行为及体内外相关性。方法 溶剂挥发法制备IMP-SD。在单因素考察的基础上,选择HPMC K15M用量、聚乙二醇（PEG）400比例和PEG总用量为主要影响因素,缓释片在2、6、12 h累积释放率的综合评分为响应值,采用Box-Behnken设计-效应面法优化IMP-SD-HMSRT最佳处方,并考察在家兔体内的药动学行为。利用Loo-Rigelman法评价其体内外相关性。结果 IMP-SD-HMSRT最佳处方为HPMC K15M用量为48 mg/片、PEG 400比例为58%、PEG总量为26.5 mg/片。HMSRT的12 h累积释放率达到95.54%。药动学结果显示IMP-SD- HMSRT的C_max波动小,t_max延后至（4.08±0.43）h,与欧前胡素普通片相比IMP-SD-HMSRT的相对生物利用度提高至219.76%。IMP-SD-HMSRT在pH 6.8磷酸盐缓冲液中体外释药行为与体内吸收存在相关性。结论 IMP-SD-HMSRT释药缓慢,促进了药物吸收,体内吸收与体外释药具有良好的相关性。     

水飞蓟宾自微乳化胶囊剂的制备及大鼠体内药动学

目的 研制水飞蓟宾自微乳化胶囊剂并对其进行体内外评价.方法 通过正交设计和伪三元相图的绘制,对自微乳化系统中的油相、乳化剂及助乳化剂的组成、用量进行研究,筛选最佳处方组成和组成比例.以自制水飞蓟宾胶囊作对照,RP-HPLC测定大鼠灌胃后的血药浓度,用3p97计算药物动力学参数.结果 水飞蓟宾最佳自微乳化给药系统处方组成及其比例为水飞蓟宾-中链甘油三酯-Cremophor RH40-PEG400=3.85∶16.15∶60∶20,所形成的微乳的平均粒径为14.6 nm,在人工胃液和人工肠液中16 min内累积溶出百分率均超过95％,自制水飞蓟宾颗粒胶囊溶出很少.胶囊内容物水飞蓟宾预乳化浓缩液(SLB-PMC)和水飞蓟宾颗粒浓度-时间数据符合一级吸收单室模型,水飞蓟宾预乳化浓缩液的Cmax为0.70 μg/mL,而自制水飞蓟宾颗粒仅为0.104 μg/mL,水飞蓟宾预乳化浓缩液的AUC比水飞蓟宾颗粒提高了11.7倍,其相对生物利用度为1 265.22％.结论 将水飞蓟宾制成自微乳化胶囊能显著提高其体外溶出和体内吸收.     

甘草酸-F127/TPGS混合纳米胶束的制备及其大鼠在体肠吸收研究

目的制备甘草酸(GL)-普朗尼克F127(F127)/聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)混合纳米胶束(MMs)(GL-F127/TPGS-MMs),以改善GL的口服吸收。方法采用薄膜分散法制备GL-F127/TPGS-MMs,以胶束包封率、载药量为评价指标,单因素实验优化处方及工艺,包括F127与TPGS的比例、聚合物的质量浓度、GL的用量、水化温度、水化时间;采用透射电镜考察胶束形态;以吸收速率常数(K_a)和表观吸收系数(P_(app))为评价指标,采用大鼠在体单向肠灌流法考察GL-F127/TPGS-MMs的肠吸收特性。结果优化得到处方和工艺为TPGS 180 mg、F127 270 mg、GL 70 mg、水化温度50℃、水化时间3 h。所制备GL-F127/TPGS-MMs澄明度好,平均粒径为(28.20±5.63)nm,多分散系数为0.20±0.06,Zeta电位为(-5.24±1.55)m V,包封率为(97.57±5.29)%,载药量为(13.13±0.71)%;胶束呈球形,可见明显的囊泡结构。与回肠段比较,GL在空肠段吸收较好,且差异有统计学意义(P0.05);与GL原料药比较,GL-F127/TPGS-MMs的肠吸收较好,且差异有统计学意义(P0.05)。结论所制备的GL-F127/TPGS-MMs显著地提高了GL的体内吸收。     

黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束的制备、表征及在急性心肌缺血模型大鼠体内的组织分布

目的制备黄芩苷-聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)载药纳米胶束,并研究其体外释药性能及在急性心肌缺血模型大鼠体内的组织分布。方法采用正交试验优选黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束的制备工艺,优化的黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束再进行粒径、Zeta电位和透射电子显微镜(TEM)检测表征,采用体外释放实验、组织分布实验对该载药系统进行评价。结果黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束优选的制备工艺条件为黄芩苷-PEG-PLGA的质量比为1∶10,旋转蒸发仪转动速率为80 r/min,水化温度为40℃,优化的黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束粒径为(18.5±0.5)nm,Zeta电位为(-10.9±0.7)mV,载药量为(7.9±0.3)%,包封率为(86.2±2.5)%。采用芘测定法检测PEG-PLGA纳米胶束的临界胶束质量浓度为3.8μg/mL,TEM检测发现黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束呈现粒径均一的圆球型;体外释放实验表明,黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束具有明显的缓释特征;组织分布实验表明黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束在正常大鼠脏器中分布大小顺序为肝脾心肾肺脑,而在急性心肌缺血模型大鼠脏器分布大小顺序为肝心脾肾肺脑,与正常大鼠比较,急性心肌缺血模型大鼠心脏中药物浓度在各时间段都呈现明显升高的趋势,在120 min时最高药物质量浓度可达(2 897±135)ng/mL,显著高于正常大鼠中心脏的最高药物浓度(2 411±89)ng/mL,该结果表明,黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束在急性心肌缺血区域具有良好的靶向性。结论黄芩苷PEG-PLGA纳米胶束具有良好的载药性能,体外释药缓慢,且可以将药物蓄积于缺血心肌部位,具有良好的心脏靶向性。