我国化学仿制药参比制剂遴选与管理方式浅析

参比制剂作为仿制药的标杆，是仿制药质量和疗效一致性评价研究的对照药品，其遴选工作是开展药品仿制的起点，对仿制药研究具有重要意义。本文将全面梳理我国参比制剂遴选工作的政策要求，对比中美两国监管机构对参比制剂的管理方式，并对我国参比制剂目录未通过品种与已发布化学仿制药参比制剂调整情况进行分析，以期进一步明晰我国仿制药参比制剂的遴选原则，理清参比制剂遴选思路，为申请人选择参比制剂提供参考。     

我国化学仿制药参比制剂遴选进展及其几点考虑

本研究通过对2017年3月至2020年10月我国化学仿制药参比制剂遴选及发布情况的梳理,初步分析近几年来已发布参比制剂品种的主要特征,结合参比制剂遴选过程中遇到的多种情况提出一般考虑。为有序推进化学仿制药参比制剂遴选以及一致性评价提供科学依据与参考。     

仿制药一致性评价中苯海拉明参比制剂的遴选

仿制药一致性评价工作是当前及今后一段时期医药行业和各级药品监管部门的重点,而参比制剂的遴选是仿制药一致性评价工作的起点、关键和限速步骤,严重影响着一致性评价的方向和进展。作者参与国家食品药品监督管理总局仿制药一致性评价办公室“参比制剂遴选项目组”的工作,现以原料药“苯海拉明”为例,采用各种网络信息手段,检索本品原研信息、美日参比制剂信息及欧洲上市情况,根据我国参比制剂遴选原则,推荐盐酸苯海拉明片25 mg规格参比制剂为持证商Johnson&Johnson Consumer Inc.,McNeil Consumer Healthcare Division,美国上市的同剂型规格制剂。在此基础上,总结原研及参比制剂等相关信息的具体检索途径,为仿制药一致性评价中参比制剂的遴选提供借鉴和参考。     

从药品参比制剂审议未通过和调出品种视角思考参比制剂的遴选

随着参比制剂审议未通过和调出参比目录数量逐渐增多,笔者首次对该类品种进行梳理,并首次针对“典型问题”通过案例深入分析其无法获得参比制剂地位的关键因素,进一步厘清参比制剂的遴选思路,并提出切实可行的遴选建议,为今后参比制剂的遴选提供借鉴。     

国外仿制药参比制剂选择简介及对我国的启示

目的：为完善我国仿制药一致性评价中参比制剂选择机制和程序提供参考,为仿制药企业在应用选择参比制剂时提供思路。方法：详细介绍了美国FDA有关参比制剂选择指南草案的最新描述,以及欧盟、日本和WHO对于参比制剂的相关要求。结合我国现阶段仿制药一致性评价工作实际,为完善参比制剂选择程序提出建议。结果与结论：美国详细规定了仿制药参比制剂的选择思路和实际操作程序,为我国仿制药参比制剂的选择提供了新的思路。我国正处于仿制药一致性评价参比制剂遴选的关键时期,制定全面、完善的参比制剂遴选体系和机制,有助于规范参比制剂的选择程序,加快一致性评价工作进程,提升我国仿制药一致性评价参比制剂选择的科学性和完整性。     

我国国家基本药物目录中仿制药参比制剂设立情况研究

目的：研究我国《国家基本药物目录》(以下简称：《目录》)中仿制药参比制剂设立情况,为仿制药参比制剂的遴选提供科学依据。方法：将国家药品监督管理局发布的仿制药参比制剂与《国家基本药物目录》中药品进行匹配,对匹配情况及匹配后特征进行分析。采用描述性分析、卡方检验等方法进行统计学分析。结果：2018年版《目录》中化学药品和生物制品共计417种,其中有112种(27%)无任何对应剂型和规格的参比制剂。在发布的4509种参比制剂中,59%的参比制剂不是基本药物。国内未上市参比制剂具有的剂型和规格数量要多于国内上市的参比制剂(Z=-6.86,p＜0.01)。国内上市的682 种原研进口参比制剂中,基本药物的比例为13%;国内未上市的3646种原研进口参比制剂中,基本药物的比例为20%。两者差异有统计学意义(χ² =97.7,p＜0.01)。结论：参比制剂不断增多,但针对基本药物的参比制剂缺失比例仍较大。参比制剂剂型规格复杂多样,但大部分并未被《目录》囊括。这些特点使基本药物参比制剂的选择和使用面临更大的挑战。     

美国ANDA申报参照药品行业指南草案介绍

随着药品审评审批制度改革的不断深入,仿制药一致性评价工作已全面开展,其中参比制剂选择与确定是制约一致性评价工作进展的因素之一,本文通过翻译转化,详细地介绍了美国ANDA申报参照药品行业指南草案,以期为我国仿制药一致性评价工作中参比制剂遴选提供参考依据。     

我国化学仿制药参比制剂落选品种的特征分析

参比制剂是指用于仿制药开发的对照药品,是仿制药研发过程中的关键因素之一,也是有效进行仿制药开发以及开展一致性评价工作的重要条件.化学仿制药参比制剂遴选相关政策及其目录的发布与执行,有效推动了我国化学仿制药一致性评价工作的进程,也为药品安全性、有效性的科学监管奠定了坚实基础.通过对2020年1月-2021年10月中国化学...     

我国仿制药一致性评价工作进展及其在儿童专科医院的应用潜力

目的探讨我国仿制药一致性评价工作进展及仿制药在儿童医院中的应用情况及前景。方法收集2017年1月至2019年2月我国发布的仿制药参比制剂目录与通过一致性评价的仿制药目录。以上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心为样本医院,系统分析仿制药参比制剂目录中的药品和通过一致性评价的仿制药目录中的药品在医院中的应用情况,探讨我国儿童专科医院现阶段药品供应情况及未来发展趋势。结果我国发布的20批仿制药品的参比制剂共1 176种,发布品种高峰期主要集中在2017年7月至2018年1月。仿制药参比制剂全部为口服制剂,其中以片剂为主(915种,77. 81%),其次为胶囊剂(194种,16. 50%)。仿制药的参比制剂主要集中在中枢神经系统药物(22. 45%)、抗感染药物(16. 16%)和心血管系统药物(14. 37%)。医院供应的药品中,有37种与参比制剂相同,8种为通过一致性评价的药品,但93种药品的主要成分存在于参比制剂目录中,但非相同药物。结论我国儿童医院供应药品目录依据仿制药参比目录和通过一致性评价的目录进行逐步更换,具有较强的可操作性和应用前景。     

药品价格国际比较参比国家遴选原则探讨

目的:为我国选取药品价格国际比较参比国家提供参考。方法:查阅相关文献,分析、总结国外药品价格国际比较的研究和案例,探讨参比国家遴选原则。结果:参比国家遴选主要遵循经济水平相似、地理位置相邻、报销机制相似、数据可获得、数量适宜等原则。结论:建议我国采用两个或两个以上原则选取参比国家,有必要的情况下还可以针对不同药品选取相应的参比国家。     

一致性评价产品目录在美国、日本和WHO的参比制剂概况

目的 为我国仿制药参比制剂目录的建立提供借鉴和参考。方法 简要介绍国内外参比制剂的选择要求,以《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》为基础,汇总了世界卫生组织（WHO）、美国橙皮书、日本橙皮书、国家食品药品监督管理总局（CFDA）等数据库的参比制剂信息,并对289个待评价品种的参比制剂概况进行总结。结果 289个参与一致性评价的品种中与国外参比制剂剂型规格均匹配的有126个,与国外的参比制剂的剂型或规格存在差异的有49个,国外没有明确参比制剂的有89个。结论 由于匹配的参比制剂数目较少,参比制剂的选择难度较大,因此政府要建立科学有效的评价指标,相关企业也要主动选择参比制剂,主动进行对比研究,尽快推动参比制剂目录的确定。     

凝胶剂仿制药一致性评价药学研发要求和参比制剂分析

近年来,多批次化学仿制药参比制剂目录的陆续发布,助推我国仿制药一致性评价工作进入快车道。随着该项工作的开展,凝胶剂仿制药一致性评价工作也必将加快推进。目前,已公布的凝胶剂参比制剂仍较少。本文通过梳理《中国上市药品目录集》收录品种现状,结合已公布的50批参比制剂中凝胶剂参比制剂、未通过审议凝胶剂参比制剂的情况,提出凝胶剂参比制剂选择以及凝胶剂仿制药研发的建议,以期为相关研究者开展凝胶剂仿制药一致性评价和研发工作提供思路。     

兰索拉唑肠溶微丸的制备及质量研究

目的 制备兰索拉唑肠溶微丸,以提高难溶性药物兰索拉唑的耐酸力、释放度及稳定性。方法 采用粉末层积微丸制备方法,结合离心造粒及流化床包衣技术制备兰索拉唑肠溶微丸。以兰索拉唑肠溶胶囊TAKEPRON为参比制剂,考察自制制剂和参比制剂的微丸性能、释放度及影响因素稳定性,并采用相似因子比较法,评价自制制剂与参比制剂的体外释放一致性。结果 制备的兰索拉唑肠溶微丸呈白色球形且粒径分布均匀,圆整度好,耐磨损能力强,与参比制剂在不同pH介质中的释放度相似因子均>50。在影响因素条件下,自制制剂与参比制剂的含量变化趋势相同,但自制制剂的有关物质变化程度低于参比制剂。结论 本研究制备的兰索拉唑肠溶微丸可以有效提高兰索拉唑的耐酸力,改善兰索拉唑在不同pH介质中的释放度,达到与参比制剂在模拟肠液中的释放一致性。相较于参比制剂,自制兰索拉唑肠溶微丸的稳定性相较于参比制剂有所提高。     

美国化学药品治疗等效性评价体系的简介及启示

目的：介绍美国《治疗等效性评价行业指南》的最新内容,梳理仿制药与原研药品治疗等效性的考量因素,以期为我国仿制药研发前参比制剂的选择提供借鉴。方法：通过阐述《联邦食品、药品和化妆品法案》中批准的多源处方药等效性类别及美国药品橙皮书中等效性药品的标记方式,分析橙皮书中等效性评估体系的认定原则和动态管理模式,为我国仿制药参比制剂的确定及管理提供借鉴。结果与结论：美国化学仿制药治疗等效性的判定原则以及治疗等效性代码在橙皮书中的使用,为我国化学仿制药研发中参比制剂的选择、治疗等效性评估及参比制剂的管理模式提供了借鉴。     

欧盟仿制药参比制剂检索与确认简介（英文）

参比制剂的选择是仿制药开发和研究的一个重要环节。国家食品药品监督管理总局相关公告明确了用于仿制药质量与疗效一致性评价或仿制药申请时的参比制剂应为原研药品或国际公认的同种药物。为了帮助国内外仿制药企业正确检索和确定欧盟的参比制剂,本文详细介绍了欧盟药品的四种审评方式及相应的上市产品目录。同时以检索仿制药米非司酮片(200mg)在欧盟上市申请时须选用的参比制剂为例,结合不同的上市产品目录详细介绍了检索和确定欧盟仿制药的参比制剂过程。     

注射用乳糖酸红霉素质量评价

目的 评价国产注射用乳糖酸红霉素的质量现状。方法 采用法定标准对80批抽验样品进行检验;结合注射剂一致性评价要求,利用参比制剂开展比较研究,通过对复溶时间、颗粒形貌、有关物质及成盐率等关键质量属性的考察,分析评价不同企业制剂的质量差异及现行标准的合理性。结果 法定检验结果显示80批注射用乳糖酸红霉素合格率为100%。现行法定标准无游离乳糖酸检查项,有关物质和含量测定方法及限度与参比制剂标准存在差异。国内制剂的复溶时间约为参比制剂的2倍,粒径分布及颗粒形貌与参比制剂存在差异。国内制剂的成盐率为0.93～1.08,批次间波动较大;参比制剂钠离子含量(4.3 ppm)显著低于国内制剂(11.9～288.2 ppm)。新建有关物质检测HPLC方法在检出杂质种类及杂质总量方面均优于现行法定标准,国内制剂与参比制剂杂质谱相似,杂质检出差异可接受。探讨利用HPLC方法测定的红霉素组分含量估测其效价值,对各企业制剂的效价估测值与微生物检定法的效价测定结果无显著差异。结论 注射用乳糖酸红霉素总体质量较好,与参比制剂在一些质量属性方面存在差异,建议国内企业优化生产工艺尤其是冷冻干燥工艺流程以提升产品质量;...     

反相高效液相色谱法研究缬沙坦分散片人体生物等效性

目的研究缬沙坦分散片在人体内的相对生物利用度,与参比制剂(缬沙坦胶囊)进行比较,确定其是否具有生物等效性。方法20名健康受试者单剂量随机交叉口服受试制剂80mg和参比制剂80mg后,用HPLC-荧光法测定血浆中缬沙坦的浓度。以参比制剂为标准对照,用面积法估算受试制剂的相对生物利用度。结果缬沙坦分散片的Tmax=1.8±0.7h,Cmax=3142.02±931.93ng/(mL·h),AUC0-t=4267.25±1763.96ng/mL·h,方差分析结果表明,受试制剂和参比制剂间的AUC0-96、Cmax、Tmax没有显著性差异(P>0.05)。结论本法灵敏、简便、准确度和精密度高。受试制剂与参比制剂具有生物等效性,且受试制剂的达峰时间早于参比制剂,最大药物浓度大于参比制剂。     

利伐沙班片自研制剂和参比制剂鼻饲条件下体外评价

目的 评价利伐沙班自研制剂与参比制剂鼻饲条件下的体外一致性。方法 采用鼻胃管和胃造口管进行鼻饲实验,以沉降体积、粒度分布和回收率为指标进行利伐沙班自研制剂和参比制剂的体外研究。结果 自研制剂在沉降体积、粒度分布和回收率方面均与参比制剂相似。结论 自研制剂与参比制剂经鼻胃管给药条件下体外特性一致,消除给药方式所带来的影响。     

纳米注射剂仿制药的药学技术要求

纳米注射剂是近年来高端制剂研发的热点,我国纳米注射剂仿制药研发水平尚在起步阶段,缺少相应的技术要求,此类制剂的研发和监管面临极大的挑战。本文对纳米注射剂仿制药与参比制剂药学一致性考察的要点进行了总结,重点讨论了粒径表征技术以及对相关参数进行体外群体生物等效性研究的方法及方法的科学性和可行性。纳米注射剂仿制药与参比制剂的药学等效性研究对我国纳米注射剂仿制产品的研发、规模化生产和质量控制具有重要的借鉴意义。     

逆向工程法在仿制药开发中的应用及关注点

在我国仿制药一致性评价政策的推动下,随着ICH M9等指导原则的实施,对参比制剂处方的正确解析直接决定了是否可豁免仿制药的生物等效试验,且关系到仿制药与参比制剂生物等效试验的成败。该文全方位阐述了如何将逆向工程法用于参比制剂解析,包括处方、生产工艺及包装等方面,并结合审评经验进行案例分析,旨在引导业界探索更多的逆向工程技术用于开发高质量的仿制药,以期加速仿制药上市。