栀子提取物中栀子苷油水分配系数及大鼠肠吸收动力学研究

目的:以栀子苷为指标成分测定栀子提取物油水分配系数,研究栀子提取物肠吸收动力学.方法:采用经典摇瓶法测定栀子提取物中栀子苷的油水分配系数;采用大鼠在体肠吸收模型研究栀子提取物中栀子苷的肠吸收情况,考察其在小肠各段的吸收情况及药物浓度对吸收的影响.结果:栀子提取物中栀子苷的油水分配系数P=0.1077,logP=-0.967 8;质量浓度为0.2,0.8,2 g·L~(-1)的栀子提取物(分别含栀子苷0.078,0.311,0.780 g·L~(-1))吸收速率常数分别为(0.125±0.012)h,(0.058±0.004)h,(0.034±0.008)h.药物浓度不同时吸收速率常数有显著性差异(P<0.01);栀子苷在十二指肠、空肠、回肠中的吸收速率常数分别为(0.019±0.003),(0.015±0.002),(0.012±0.002)h,不同肠段吸收速率常数有显著性差异(P<0.02).结论:栀子苷在正辛醇一水两相体系中的logp为负值,根据经典理论推测为吸收较差物质;栀子苷在大鼠小肠的吸收速率随浓度的增加而减小,提示药物的吸收机制除了被动扩散外,可能有主动转运和易化扩散因素;栀子苷在大鼠整段小肠内均有吸收,在十二指肠中吸收速率较大.     

醒脑静中各成分对栀子提取物中栀子苷大鼠鼻腔吸收的影响

目的:研究醒脑静中冰片(天然或人工)、人工麝香及合方后对栀子提取物大鼠鼻腔吸收的影响.方法:以体积校正法,采用改良的大鼠在体鼻灌流模型,研究与不同成分配伍后栀子苷的大鼠鼻腔吸收情况.结果:质量浓度为100,250,1 000 mg·L-1的栀子提取物溶液(分别含栀子苷36.8,92,368 mg·L-1)中栀子苷吸收速率常数K分别为(2.15±0.70)×10-3,(1.97±0.48) ×10-3,(1.87±0.81) ×10-3min-1,栀子苷的鼻腔吸收符合一级速率过程,为被动扩散吸收.栀子提取物按组方配比分别与天然冰片(艾片)、人工冰片、人工麝香及合方配伍时栀子苷K值分别为单用栀子提取物组的1.4,1.7,1.1,1.3倍.大鼠鼻腔吸收系数与体外黏膜渗透系数有很好的相关性,KA =0.2206K1+ 0.559(r =0.991 0).结论:醒脑静组方配伍后可显著增加栀子苷的鼻腔吸收,方中冰片发挥了主要的促吸收作用.     

三七总皂苷对栀子提取物中栀子苷大鼠肠吸收的影响

目的:研究益智方中三七总皂苷对栀子提取物中栀子苷肠吸收的影响。方法:采用大鼠在体肠吸收模型比较单味栀子提取物组(单味组)与配伍三七总皂苷组(配伍组)在低、中、高浓度下有效成分栀子苷的肠吸收情况。结果:单味组低、中、高浓度的吸收速率常数分别为0.166h-1,0.135h-1,0.080h-1;配伍组低、中、高浓度的吸收速率常数为0.145h-1,0.112h-1,0.066h-1。结论:在一定浓度范围内,配伍组栀子苷的吸收速率常数K均小于单味组,且有显著性差异(P<0.05)。     

醒脑静中环烯醚萜苷类有效成分鼻腔吸收研究

目的研究醒脑静中环烯醚萜苷类有效成分栀子苷和京尼平龙胆双糖苷大鼠鼻腔吸收特性及其相关性。方法以体积校正法,采用改良的大鼠在体鼻循环模型研究栀子提取物单用、与醒脑静中冰片、麝香分别配伍及醒脑静全方配伍后栀子苷及京尼平龙胆双糖苷在大鼠鼻腔的吸收。结果栀子提取物中环烯醚萜苷类代表成分栀子苷和京尼平龙胆双糖苷的大鼠鼻腔吸收符合一级速率过程,为被动吸收。艾片、合成冰片及醒脑静全方配伍可促进栀子苷及京尼平龙胆双糖苷大鼠鼻腔吸收,人工麝香无显著促进作用。在不同配伍条件下两种成分的鼻腔吸收系数相关性良好,线性回归方程为K京尼平龙胆双糖苷=0.792 1K栀子苷+0.236 7(r=0.976 0)。结论醒脑静组方配伍可显著提高栀子苷及京尼平龙胆双糖苷的鼻腔吸收,方中环烯醚萜苷类成分具有相似的鼻腔吸收特性。     

天然冰片、合成冰片对栀子提取物黏膜促渗作用研究

目的:探讨天然冰片(艾片)、合成冰片对栀子提取物黏膜促渗作用并进行比较.方法:以离体蛙皮为模型进行体外黏膜渗透试验,研究艾片、合成冰片对栀子提取物指标成分栀子苷表观渗透系数P_(app)的影响,考察艾片及合成冰片对栀子苷稳定性影响,比较各组10 h累积渗透率.以效应面法研究提取物浓度、艾片浓度及渗透转速对P_(app)的影响.结果:艾片组和合成冰片组的P_(app)分别是对照组的1.44,1.77倍,均具有极显著性差异(P<0.01),两促渗组间也具有显著性差异(P<0.05).在蛙皮作用下,对照组和合成冰片组栀子苷8 h左右开始降解,艾片组12 h内未发生降解.艾片组及合成冰片组10 h累计渗透率相当,约为对照组1.3倍.效应面试验设计结果表明,艾片浓度对P_(app)具有极显著性影响(P<0.01),渗透转速则对渗透时滞(time-lag)作用明显(P<0.01).结论:艾片和合成冰片均能促进栀子苷的渗透,合成冰片的促渗作用更强.艾片及合成冰片均能降低蛙皮对栀子苷降解作用,艾片的保护作用更佳.艾片对黏膜屏障的作用较合成冰片弱,但保护作用更强,使用较高浓度的艾片可以提高栀子提取物的黏膜吸收,降低时滞,同时保护栀子苷不易被生物内源性物质破坏.     

茵栀黄注射液抗胆汁淤积药效成分的筛选及其作用机制研究

筛选茵栀黄注射液中的主要药效成分,评价其调节胆汁酸代谢相关基因,发挥护肝作用的机制。选用雄性健康ICR小鼠30只,分为6组:正常对照组、模型对照组、绿原酸组、栀子苷组、黄芩苷组、滨蒿内酯组。检测肝功能、肝组织病理学变化以及胆汁酸代谢相关基因的表达。绿原酸组小鼠血清ALT,AST,ALP,TBA水平分别为(15.89±2.53),(18.32±2.56),(26.38±9.87)U·L~(-1),(40.63±7.67)μmol·L~(-1),栀子苷组小鼠分别为(20.54±2.36),(24.28±5.19),(35.09±5.03)U·L~(-1),(42.86±7.11)μmol·L~(-1),均低于模型对照组(59.52±10.94),(128.37±17.97),(169.52±9.62)U·L~(-1),(132.50±33.00)μmol·L~(-1)。肝组织病理学分析显示,绿原酸组、栀子苷组小鼠肝细胞的坏死、炎性细胞浸润程度与模型对照组比较均显著减轻。荧光定量Q-PCR检测显示,给予绿原酸、栀子苷治疗后,胆汁酸代谢相关基因mRNA的变化较模型对照组均发生了代偿性的逆转。茵栀黄注射液中的绿原酸和栀子苷能有效改善胆汁淤积、肝功能及肝脏病理性损伤,并逆转ANIT引起的胆汁酸代谢相关基因mRNA变化,从而起到肝保护作用。     

石菖蒲及其复方开心散中β-细辛醚的肠吸收特性研究

目的通过对石菖蒲及其复方开心散中β-细辛醚的肠吸收特性研究与对比,评价开心散配伍前后石菖蒲中有效成分β-细辛醚的肠吸收特性变化。方法采用大鼠翻转肠囊法,进行开心散和石菖蒲的肠吸收实验,用HPLC-DAD分析,选用Waters XbridgeTMshield C18色谱柱,流动相为乙腈-0.1%磷酸水溶液梯度洗脱,254 nm检测肠吸收液中β-细辛醚的含量,计算获得肠吸收动力学参数。结果开心散全方和石菖蒲提取物中β-细辛醚累积吸收药量均随时间线性增加,高、中、低三个剂量中β-细辛醚吸收速率常数(K_a)均无显著性差异,符合一级吸收模型。两个提取物中β-细辛醚的表观渗透系数(Paap)在三个剂量组间均无显著性差异,Paap均大于1×10~(-4)cm/min,吸收较好。综合Ka和Paap信息,开心散全方和石菖蒲提取物中β-细辛醚在大鼠小肠的吸收机制可能属被动扩散。结论对比石菖蒲提取物与开心散提取物中β-细辛醚的吸收百分率,开心散配伍前后β-细辛醚的吸收无显著性差异,说明开心散复方配伍对来自石菖蒲的类药成分β-细辛醚肠吸收无明显影响。     

虎杖提取物中虎杖苷及白藜芦醇在大鼠胃肠道吸收的动力学分析

目的:研究虎杖提取物在大鼠胃及小肠中的吸收特性。方法:采用大鼠在体单向肠灌流法,以虎杖苷和白藜芦醇含量作为评价指标,采用HPLC测定灌流高、中、低剂量虎杖提取物后指标成分的含量变化,研究二者在胃、小肠中的吸收动力学。结果:虎杖提取物在胃内吸收量与药物浓度成正比,经SPSS 17.0软件分析,低剂量组虎杖提取物中虎杖苷的吸收速率与中、高剂量组比较具有显著性差异(P0.05),中剂量组与高剂量组比较则无显著性差异;不同组别之间白藜芦醇吸收速率分析结果为F=609.724,P0.05。当虎杖提取物给药剂量为600 mg·L~(-1)时,虎杖苷和白藜芦醇在大鼠肠道的吸收速率常数(Ka)分别为0.925,0.575 h-1;不同剂量组中虎杖苷和白藜芦醇的Ka及吸收率均无显著性差异。结论:虎杖提取物中虎杖苷在胃内吸收具有浓度饱和现象,可能是主动吸收或易化扩散机制;而白藜芦醇在胃内的吸收率随着提取物浓度的增加而增大,提示其吸收机制可能是被动转运;不同质量浓度虎杖提取物对虎杖苷和白藜芦醇的肠吸收没有影响,吸收无浓度饱和现象,提示其在肠道内的吸收可能是被动扩散机制。     

升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷大鼠在体鼻循环吸收研究

对升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷大鼠在体鼻黏膜吸收特性,为头痛宁鼻腔喷雾剂的给药方式提供依据。采用大鼠在体鼻腔循环灌流法,以pH为6的缓冲溶液配制的高、中、低浓度的升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷混合溶液作为鼻腔循环液,进行大鼠在体鼻黏膜吸收试验,用HPLC测定各循环液中待测成分的浓度,并考察了不同pH条件下升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷的吸收速率。结果显示,升麻素苷高、中、低浓度的大鼠在体吸收速率常数为(0.588±0.041)×10~(-3),(0.547±0.023)×10~(-3),(0.592±0.063)×10~(-3)min~(-1)。5-O-甲基维斯阿米醇苷高中低浓度的吸收速率常数为(0.438±0.041)×10~(-3),(0.407±0.023)×10~(-3),(0.412±0.063)×10~(-3)min~(-1)。高、中、低组间无显著性差异。两者在pH为6的情况下吸收情况较其他p H条件好。推测头痛宁鼻腔喷雾剂中的主要活性成分可经鼻黏膜吸收,制成鼻腔喷雾剂是可行的,头痛宁鼻腔喷雾剂p H控制在6是科学合理的。     

醒脑静滴鼻液与醒脑静微乳中栀子苷大鼠在体鼻循环吸收比较研究

醒脑静是临床用于治疗脑中风急性期的有效药物,与注射给药相比,醒脑静鼻腔给药具有显著的脑靶向性,将醒脑静制成微乳鼻腔给药可以解决大剂量高浓度中药不同极性复方成分的载药问题并能够降低对鼻黏膜的刺激性.该研究以体积校正法,采用改良的大鼠在体鼻循环模型比较醒脑静不同制剂中有效成分栀子苷大鼠鼻腔吸收特性.结果表明,醒脑静滴鼻液中栀子苷吸收速率常数为(2.95±0.25)×10-3 min-1,醒脑静微乳中栀子苷吸收速率常数为(2.t6±0.21) ×10-3min-1,醒脑静不同制剂中栀子苷的大鼠鼻腔吸收符合一级速率过程,为被动吸收,醒脑静滴鼻液中栀子苷的鼻腔吸收较醒脑静微乳快,为醒脑静鼻用制剂的开发提供了一定的依据.     

斯皮诺素在体胃肠吸收动力学研究

目的:研究斯皮诺素在大鼠胃、肠及各肠段的吸收动力学,为其剂型设计提供生物药剂学依据.方法:采用大鼠在体胃肠吸收模型,用高效液相色谱法测定胃肠灌注液中药物的浓度.结果:不同质量浓度(10,20,40 mg·L-1)的斯皮诺素在大鼠胃部2h的吸收百分率分别为20.35％,21.88％,20.23％;药物在十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率常数为(0.026 4±0.001 4),(0.023 4±0.0009),(0.022 6±0.0009),(0.026 5±0.0006) h-1;药物质量浓度为10,20,40 mg·L-1时,肠的吸收速率常数分别为(0.023 1±0.001 5),(0.024 1±0.001 6),(0.023 3±0.002 9)h-1;当pH为6.5,7.2,7.8时,肠的吸收速率常数分别为(0.023 5±0.001 5),(0.024 1±0.001 6),(0.022 1 ±0.002 6)h-1.结论:斯皮诺素在大鼠胃肠道各部分均有吸收,且吸收呈一级动力学过程,吸收机制为被动扩散;药物在大鼠肠内吸收不受药物浓度和pH的影响;药物的吸收按十二指肠、结肠、空肠、回肠的顺序依次下降,药物在胃中的吸收较好.     

醒脑静口服给药栀子苷在Beagle犬体内的药代动力学研究

目的:建立Beagle犬血浆中栀子苷的高效液相色谱分析方法,研究醒脑静口服给药后栀子苷的药代动力学特征及生物利用度。方法:Beagle犬分别口服、注射给予醒脑静,采用HPLC测定Beagle犬血浆中栀子苷浓度,以Kinetica软件拟合,计算相关药动学参数。结果:Beagle犬血浆中栀子苷在1.24～158.88 mg.L-1线性关系良好,口服给药的主要药动学参数为Cmax(11.8±0.6)mg.L-1,Tmax(52.0±4.5)min,AUC(1 280.8±172.0)mg.min.L-1,MRT(118.7±25.4)min。注射给药的药动学参数为Cmax(107.4±6.3)mg.L-1,AUC(7 930.1±670.0)mg.min.L-1,MRT(92.4±5.1)min。生物利用度为(6.46±0.87)%。结论:该实验建立的Beagle犬血浆中栀子苷的HPLC分析方法,适用性良好,提取、方法回收率和日内、日间精密度均符合要求,室温及冻融条件下稳定性良好。醒脑静口服给药栀子苷的生物利用度较低。     

The effect of stroke and other components in Xing-Nao-Jing on the pharmacokinetics of geniposide

Ethnopharmacological relevance

Geniposide is a bioactive substance derived from gardenia, which has been used in traditional Chinese preparation, such as “Xing-Nao-Jing” (XNJ) for stroke treatment. Stroke and the ingredients of herbal preparation affect the pharmacokinetics of geniposide. A comparative pharmacokinetic study of geniposide in stroke and sham-operated rats after administration of XNJ and geniposide was proceeded to evaluate the effect of stroke on pharmacokinetics of geniposide, while the influence of other components in XNJ was determined by using gardenia extract and geniposide–borneol compounds in rats with stroke to compare.

Materials and methods

Stroke was induced by middle cerebral artery occlusion followed by reperfusion 2 h later. Plasma concentration of geniposide was determined by HPLC. Various pharmacokinetic parameters were estimated from the plasma concentration versus time data using non-compartmental methods.

Results

The maximum plasma concentration (C_max) and area under the curve (AUC_0−t) in stroke after administration of XNJ were 5.97±3.82 μg/mL, and 570.06±274.32 μg·min/mL, respectively, which were 5 times compared with sham-operated rats or the stroke-afflicted rats given geniposide. In stroke, the C_max and AUC_0−t of geniposide–borneol group and gardenia extraction group were close to XNJ group and geniposide group, respectively. The geniposide–borneol group had a higher value.

Conclusion

Stroke improved the absorption of geniposide in XNJ. Borneol may be the key ingredient in XNJ improving the absorption of geniposide.     

冰片对栀子在小鼠体内药代动力学的影响

目的:建立小鼠血浆中栀子苷的高效液相色谱( HPLC)分析方法,研究冰片对栀子苷在小鼠体内药代动力学的影响.方法:小鼠分别口服给予栀子提取物及栀子提取物加冰片,采用HPLC法测定小鼠血浆中栀子苷浓度,以Kinetica软件拟合,计算相关药动学参数.结果:栀子苷在血浆中1.188 ～76.000 mg·L-1线性良好(r =0.9993,n=5).栀子单独给药,栀子-冰片配伍给药栀子苷的代谢均符合非房室模型.栀子与冰片配伍给药可以使栀子苷血药浓度(Cmax)增大,药-时曲线下面积(AUC)明显增加,血药浓度平均滞留时间(MRT)延长.结论:冰片与栀子配伍应用能提高栀子苷的吸收,延长其消除,提高生物利用度.     

三七皂苷R1和人参皂苷Rg1的大鼠在体肠吸收动力学研究

 目的研究三七皂苷R₁和人参皂苷Rg₁在大鼠胃肠道的吸收动力学,并考察不同的药物浓度和常用的吸收促进剂对其吸收速率的影响。方法进行大鼠在体肠循环实验,研究三七皂苷R₁和人参皂苷Rg₁在胃肠道的吸收情况,并分别考察十二烷基硫酸钠、卡波姆和冰片对吸收的促进作用。结果三七皂苷R₁在胃、十二指肠、空肠、回肠的吸收速率分别为0.056,0.114,0.076,0.085 h^-1,人参皂苷Rg1则为0.052,0.121,0.065,0.055 h^-1;三七皂苷R₁在低、中、高3个浓度下的吸收速率分别为0.122,0.095,0.090 h^-1,人参皂苷Rg1则为0.117,0.113,0.109 h^-1;对不同种类和不同浓度的十二烷基硫酸钠、卡波姆和冰片的促吸收结果进行统计学检验,结果卡波姆和冰片能显著提高肠吸收速率,而十二烷基硫酸钠则没有作用。结论三七皂苷R₁和人参皂苷Rg₁在小肠上段吸收速率较大,而在胃中吸收速率较小;其吸收速率随着浓度的增加而逐渐减小,药物在小肠中的吸收不呈现一级动力学过程,吸收机制除了被动扩散以外,可能还有易化扩散和主动转运;卡波姆和冰片对它们在小肠的吸收有显著促进作用。     

醒脑静滴鼻液中栀子苷的家兔体内药动学研究

目的:建立测定家兔血浆中栀子苷浓度的高效液相方法,研究醒脑静滴鼻液鼻腔给药后栀子苷在家兔体内的药动学过程。方法:醒脑静滴鼻液家兔鼻腔给药,给药量为12 mg.kg-1(以栀子提取物计),于给药后1,3,5,10,20,30,45,60,90,120,240 min左颈动脉采血,乙腈沉淀法处理血浆样品,HPLC测定血浆中栀子苷浓度,以Kinetica软件拟合药动学参数。结果:血浆中栀子苷在0.136 5～2.73 mg.L-1线性良好,相关系数为0.999 6,低、中、高浓度回收率分别为(97.14±3.78)%,(95.06±2.95)%,(91.50±1.82)%,其日内、日间精密度RSD均小于4%,符合要求。醒脑静滴鼻液鼻腔给药后,栀子苷家兔血浆药动学过程符合二室开放模型,主要药动学参数(拟合值)为Cmax为(2.013±0.563)mg.L-1,Tmax为(6.405±1.764)min,Ke为(0.032 5±0.013 3)min-1,CL为(0.059 3±0.024 6)L.min-1.kg-1,AUC为(116.89±50.19)mg.min-1.L-1,MRT为(84.447±19.420)min。结论:本实验中建立的血浆处理及HPLC方法适用于家兔体内栀子苷的含量测定和药代动力学研究,醒脑静鼻腔给药后栀子苷吸收迅速,具有较好的应用前景。     

芳冰鼻吸剂的处方工艺优选

目的： 优选芳冰鼻吸剂的处方工艺。 方法： 以大鼠睡眠持续时间和入睡潜伏期的综合评分为评价指标,采用L₉（3⁴）正交试验考察薄荷脑、芳樟醇、冰片用量对芳冰鼻吸剂处方工艺的影响。以冰片、薄荷脑的溶解性及鼻吸剂气味为指标,通过单因素试验考察乙醇不同体积对该制剂释药速率的影响;以薄荷脑、芳樟醇、冰片的体外释放度为指标,结合睡眠剥夺药效验证,确定芳冰鼻吸剂的最佳处方。 结果： 最佳处方为冰片0.15 g,芳樟醇0.4 mL,薄荷脑0.070 9 g,90%药用乙醇0.1 mL;潜伏期（13.26±1.51） min,睡眠持续时间（43.58±1.94） min。 结论： 芳冰鼻吸剂处方设计合理,药味芳香宜人,为中药肺部给药制剂的开发提供启发。