合成诺卡杀菌素及其类似物的一个新方法

以诺卡杀菌素(Nocardicin)A(1)为代表的诺卡杀菌素类是一类新的β-内酰胺抗生素,它对包括绿脓杆菌、变形杆菌在内的革兰氏阴性菌具有抗菌活性。本文报导了诺卡杀菌素这类抗生素及其基本母核3ANA(2)的合成方法。直接应用酰氯与亚胺的环加成反应,仅可得到4位取代的单环β-内酰胺环。当以该法合成诺卡杀菌素时,所需的一个中间体甲酰亚胺(3)通常是以六水均三嗪的三聚体(5)的形式存在。如用苯甘氨酸甲酯(4a)为原料得到的三聚物(5a)直接与邻苯二甲酰亚胺乙酰氯-吡啶复     

β-内酰胺抗生素的发展与有机合成

新型结构天然β内酰胺抗生素的发现回顾总结五十年来β-内酰胺抗生素的研究,正如图所示,1929年从天然发现青霉素以来,1955年、1971年又先后发现了头孢菌素和头霉素。化学家们由此而研制了大量高效的β-内酰胺抗生素药物。然而,近年来还发现了一大类与原先的天然β-内酰胺抗生素具有不同骨架结构的新抗生素,即非经典β-内酰胺。这类抗生素的涌现其数量之多使人应接不暇。这一卓越的贡献应归功于先进的发酵技术和筛选方法。诺卡杀菌素A(1)是最早发现的单环β-内酰胺抗生素;陆续又发现了棒酸(2)和以疏霉素(3a)、橄榄酸(3b)为代表的碳杂青霉烯     

β-内酰胺化合物的研究进展

前言天然的β-内酰胺族化合物有青霉素、头孢菌素、头霉素以及棒酸和碳杂青霉烯化合物,还包括单环的诺卡杀菌素和单胺菌素(Monobactams)(图1略)。但其中仅青霉素G 和棒酸可直接药用,其它临床使用的β-内酰胺抗生素都是由天然化合物经一定结构改     

青霉烯类化合物的合成和抗菌活性

一导言1940年Florey等分离青霉素并作为化疗剂使用后,陆续发现作化疗剂使用的抗生素有β-内酰胺类、四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类等.微生物产生的β-内酰胺抗生素有青霉素、头孢菌素、头孢霉素、诺卡杀菌素、棒酸、碳霉烯类、单环内酯等.放线菌或细菌产生的碳霉烯已有近40种,青霉烯是非天然型的β-内酰胺,在天然界尚未发现.青霉烯是碳霉烯1位的次甲基变为硫原     

从取代氧肟酸合成β-内酰胺

β-内酰胺抗生素是广泛应用的抗微生物药物,但由于细菌产生了能促使某些抗生素失效的β-内酰胺酶,这就必须不断寻找新型的抗生素。传统上,大部份衍生物是从青霉素(1)、头孢菌素(2)进行改变而得。最近,诺卡霉素(3)、硫霉素(4)、棒酸(5)以及其它一些化合物的发现和结构的阐明,说明与通     

新型β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

本文综述了新型β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的发展趋向。文章分(1)具有新型母核的β-内酰胺抗生素,(2)新的头孢菌素衍生物,(3)β-内酰胺酶抑制剂三个方面,通过对青霉素与头孢菌素两大类抗生素的结构与生物活性之间的关系研究,从而发展了青霉烯类衍生物、碳杂青霉烯衍生物(如硫霉素)、氧杂青霉烯衍生物、碳杂和氧杂头孢菌素以及单环β-内酰胺抗生素(如诺卡霉素)等过程进行了阐述。同时择要介绍了一些主要的已经应用于临床或将应用于临床的新β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。本文引用主要参考文献64篇。     

β-内酰胺环的合成方法

继青霉素、头孢菌素以后在七十年代又发现了棒酸、诺卡菌素和硫霉素等具有β-内酰胺环结构的抗生素或β-内酰胺酶抑制剂。近几年来,又发现了一些单环S-内酰胺抗生素并合成了氨噻羧单胺菌素(Azthreonam,SQ26,776)等许多抗菌作用强的单环β-内酰胺类化合物。这些发现引起人们对β-内酰胺类化合物的极大兴趣。现在有关     

头孢类似物的2-(2-氨基-4-噻唑)乙酰侧链中α-取代基对抗菌活性的影响

一般来说,为了获得在抗菌效力和抗菌谱方面均令人满意的头孢类化合物,人们认为:在头孢类似物中7-乙酰基侧链的α-碳原子上存在至少一个氢原子似乎是必要的。然而,由于发现了一个新的单环的β-内酰胺抗生素——诺卡杀菌素 A,它在与β-内酰胺环相连的氨基上具有氧亚氨乙酰基侧     

对β-内酰胺类超敏金葡菌变株的某些特性

在具有不同作用方式的抗生素中,β-内酰胺类抗生素因其选择性毒性,故曾是抗生素筛选的主要目标。在过去数十年中,已在真菌发酵液内发现了青霉素和头孢菌素等β-内酰胺类抗生素。自1971年发现了放线菌产生的头霉素(cephamycins)以来,诸如诺卡菌素(nocar-dicins)、碳青霉烯与克拉维酸之类具有新型骨架的β-内酰胺类抗生素,已发现均可由放线菌产生。最近报道了许多由细菌产生的β-内酰胺类抗生素,预计它们将会在临床上得到应用。另一方面,作为新抗筛选的检测系统,敏     

头孢菌素类药物严重不良反应分析与临床对策

头孢菌素类药物为一种半合成广谱成抗生素,它是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,能破坏细菌的细胞壁,在细菌的繁殖期将其杀死,抗菌作用强,并且抗菌谱广、耐青霉素酶,是一种低毒、高效的抗生素[1,2]。由于其耐酸、杀菌能力强、不良反应相对较少、抗菌谱广等优点,极大     

阿莫西林／克拉维酸和替卡西林／克拉维酸对人类粒性细胞活性的影响

阿莫西林是氨苄西林的半合成羟基衍生物,其杀菌活性及肠道吸收情况均较氨苄西林好,且组织分布更广.替卡西林是一个非肠道抗生素,与氨苄西林及阿莫西林具有相似的广谱活性,且对铜绿假单胞菌也有作用,当今产β-内酰胺酶菌株日益广泛流行,影响了很多β-内酰胺类抗生素在治疗大多数细菌感染中的应用.众所周知,细菌对β-内酰胺类的耐药性,主要是由于产生了能将β-内酰胺环水解,并使其转化为无活性衍生物的β-内酰胺酶.解决β-内酰胺酶引起耐药的主要方法,是将β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及tazobactam联用,制成耐β-内酰胺酶的合剂,在治疗由这类微生物引起的感染中起到增效作用.克拉维酸盐对多种β-内酰胺酶都是一个强力的抑制剂,1997年Reading等报道克拉维酸     

以β-内酰胺类中间体合成氨基酸和肽类

β-内酰胺环与青霉素、头孢菌素、诺卡霉素和硫霉素等抗生素的生理活性有密切关系。对于β-内酰胺化合物的合成已进行了很多研究,但到目前为止,将β-内酰胺作为有意义的合成中间体的研究尚未引起注意。为了将β-内酰胺作为中间体,就有必要巧妙地利用其选择性开环反应。β-内酰胺有a、b、c、d等开环方式和二种[2+2]复分解反应(式1)。按a式开环,则水解成β-氨基酸。按b式开环,保留了酰胺结构。4位有芳基的β-内酰胺用Pd催化,容易按b式使N—C~4键还原开裂。对b式的开裂,苄基的位置是关键。N-苄     

头孢菌素的结构改造及其抗菌作用

自六十年代改造青霉素结构以来,具各种特点的新β-内酰胺抗生素对克服临床出现的细菌耐药性问题起了极其重要的作用。近几年来,由于筛选新抗生素的模型有了重大改进,发现了过去不易筛选得到的一群结构不同于青霉素和头孢菌素的新型β-内酰胺抗生素;如具β-内酰胺单环结构的新抗生素诺卡霉素(Nocardicin A)和磺霉素(Sulfazecin),具氧杂青霉烷结构的棒酸(Clavulanic acid)等,它们都各具其特点,尤其从罕见新菌株的次级代谢产物中,发现了具碳杂青霉烯结构的硫霉素     

β-内酰胺酶抑制剂CP-45899的实验室及临床研究

临床上革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素产生耐药的主要原因是因为致病菌产生β-内酰胺酶。当月β-内酰胺抗生素还没有到达作用的靶部位,对菌体进行杀灭作用之前,耐药菌产生的β-内酰胺酶已将其水解失活。如果能找到在体内能抑制耐药菌产生β-内酰胺酶活性的物质,那么由这些耐药病源菌引起的感染就可用目前临床上正在使用的青霉素类或头孢菌素类抗生素获得成功的治疗。近十年来,国外β-内酰胺酶抑制荆的研究进展十分迅速,已报道数种从微生物发酵中获得的β-内酰胺酶抑制剂及其衍生物,如棒酸、硫霉素及其衍生物MK-0787、PS-5、KA-107、橄榄酸和泉水菌酯(Izumenolide)等。它们对β-内酰胺酶都有很强的抑制作用。最近几年也报道了数种半合成β-内酰胺     

由6-APA制备简单的β-内酰胺类衍生物

如同β-内酰胺类抗生素结构改造的一般程序一样,本文作者从6-APA出发把6-APAC-3位上的羧基由醋酸基取代;C-6侧链由溴或氢取代,合成了几种简单的青霉素化合物。有些有一定的抗枯草杆菌作用。结构改造实验表明:青霉素C-3位和头孢菌素C-4位有一个酸性基团对保持生物学活性是必不可少的。青霉素酸和它的6-溴代衍生物的砜类衍生物有β-内酰胺酶抑制剂的性质的报道引     

新的膦酸抗生素FR—31564

新抗生素FR—31564是由熏衣草链霉菌No.8006产生的具有膦酸分子结构的新抗生素。化学名称为3-(N-甲酰-N-羟基)氨基丙基膦酸。它是应用一株对诺卡杀菌素C(Nocardicin C)超敏感但抗菌活性很弱的绿脓杆菌变株以特定的筛选方法筛到的一种能够抑制细菌细胞壁合成的抗生素。     

β—内酰胺酶动力学研究进展及临床意义

β-内酰胺酶是指能催化水解6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)及其N-酰基衍生物分子中β-内酰胺环的酰胺键的灭活酶,是大多数致病菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的重要原因.随着临床β-内酰胺抗生素的广泛应用和新β-内酰胺抗生素的不断开发,β-内酰胺酶所致的耐药性日益严重,为此,对β-内酰胺酶性质的研究越来越受重视.β-内酰胺酶动力学是在分子药理水平上研究β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素的水解作用以及影响水解速率的各种因素,即研究β-内酰胺酶水解β-内酰胺类抗生素的反应速度以及抗生素浓度、酶抑制剂浓度、温度、pH及酶量等对反应速度的影响,以寻找酶作用的规律性.对于一些β-内酰胺酶的动力学特性,近年来已有各自的报道,现将β-内酰胺酶动力学研究进展及临床意义综述如下.     

制备DL-3-氨基-4-甲基-吖啶酮的新的合成路线

单环β-内酰胺抗生素的研究是目前抗菌剂研究中十分活跃的领域。然而,单环β-内酰胺抗生素的工业生产发展受到母核化合物—单环β-内酰胺(monobactam)合成来源是否易得的影响。本文将介绍一种尚未见报道的单环合成方法,选用价廉易得的巴豆酸(Crotonic acid)为原料,经烯加成、氨解、环合成单环母核。 合成过程中我们对各步反应条件有较多改进,使收率有明显提高:     

利用控制释放的聚合物向摇瓶内棒状链霉菌头孢菌素发酵补铵

棒状链霉菌可产生一系列属于β-内酰胺类的抗生素,包括青霉素N以及脱乙酰氧基头孢菌素C、脱乙酰基头孢菌素C的O-氨基甲酰基衍生物与头霉素C等头孢菌素。此外,它还能合成一种有效的β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸(clavulinic acid)。Aharonowitz等研究表明,天冬酰胺是生产头孢菌素的最佳氮源,而20mM以上的铵(NH_4~+)浓度使产量减少。若以NH_4~+作单一氮源,则头孢菌素产量极低。     

头孢菌素类抗生素的分类及临床评价

头孢菌素是从头孢霉菌的培养液中分离出来的一类抗生素,结构与青霉素相似,均有β-内酰胺环,主要区别在于青霉素是6-氨基青霉烷酸的衍生物,而头孢菌素是7-氨基头孢烷酸的衍生物。甲氧头孢菌素也属于头孢菌素类抗生素,只是多一个7-α-甲氧基,使它对β-内酰胺酶有相当耐受性。这类抗生素化学结构和作用机理均相似,都是通过干扰细菌细胞壁合成,加速细胞壁破坏而起杀菌作用的。根据其抗菌特点可按下表分类(见附表)。