褪黑素通过减轻内质网应激抗心肌缺血/再灌注损伤的作用及机制

目的 研究褪黑素（melatonin,Mel）对大鼠心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤的预防作用与心肌内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ER stress）水平变化情况。方法 90只体质量180~220 g雄性SD大鼠,随机分为3个组:假手术（Sham）组、溶剂对照（MI/R+V）组、Mel预防（MI/R+Mel）组。结扎大鼠左冠状动脉前降支30min后松开结扎线恢复血流灌注,建立MI/R损伤模型,再灌注4 h后Western blot法检测ER stress水平标志分子葡萄糖调节蛋白78（glucose regulated protein78,GRP78）及CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein,CHOP）和凋亡相关蛋白表达情况;再灌6 h后ELISA法检测血清酶学指标,TUNEL法检测心肌细胞凋亡率,Evans blue-TTC双染法测定梗死面积;再灌注24 h后检测各大鼠超声心动图。结果 Mel预防性治疗4周可提高左室射血分数（LVEF）及左室短轴缩短率（LVFS）,降低血清乳酸脱氢酶（LDH）及血清肌酸激酶（CK）水平,下调心肌细胞凋亡率及梗死面积,降低ER stress标志蛋白GGRP78及CHOP,降低凋亡通路蛋白（均P<0.01）。结论 Mel预防性治疗显著减轻心肌缺血再灌注损伤,其机制可能与抑制ER stress相关。     

褪黑素对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的　探讨褪黑素增补于停搏液中对缺血再灌注离体鼠心的保护作用。方法　将 2 4只 Wistar大鼠随机分为褪黑素组 (A )和对照组 (B)。离体鼠心在改良的 L angendorff- Neely灌注模型上 30分钟预灌注 ,12 0分钟停搏 ,30分钟再灌注。缺血前及再灌注期间测定血流动力学指标、心肌酶 (包括 CPK、L DH)、心肌超氧化物歧化酶 (SOD)、过氧化脂质 (L PO)含量。电镜观察心肌超微结构。结果　再灌注后 ,A组心功能、心肌超微结构的改善明显优于 B组 ;心肌酶 (CPK,L DH)、过氧化脂质 (L PO)含量显著低于 B组 (P<0 .0 1) ;心肌超氧化物歧化酶 (SOD)含量显著高于 B组 (P<0 .0 1)。结论　褪黑素增补于停搏液中可显著减轻心肌缺血再灌注损伤 ,具有良好的心肌保护作用     

褪黑素抗心肌缺血/再灌注损伤的作用及其对Notch1/Hes1信号通路影响

目的 探讨褪黑素（melatonin,Mel）对减轻大鼠心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤的作用及其对心肌Notch1/Hes1信号的影响。方法 90只雄性SD大鼠（200~250） g,随机分为3组（每组n=30）:假手术（Sham）组、溶剂对照（MI/R+V）组和Mel处理（MI/R+Mel）组〔10 mg/(kg·d),灌胃4周〕。行结扎大鼠冠状动脉左前降支手术造成MI/R模型,心肌缺血30 min,再灌注4 h后检测心肌Notch1 受体胞内区（Notch1 intracellular domain,NICD）及Hes1、PTEN、p-Akt/Akt比值和凋亡相关蛋白表达,再灌注6 h后检测梗死面积和心肌细胞凋亡率,再灌注72 h后检测心功能。结果 MI/R损伤显著下调左心射血分数（LVEF）与左心室短轴缩短率（LVFS）,增加心肌凋亡率及梗死面积。Mel口服预防性治疗4周可显著改善心功能并减轻心肌凋亡及梗死（P<0.01）。另外口服Mel治疗可显著激活心肌Notch1/Hes1信号通路并调控PTEN/Akt信号,从而下调心肌凋亡信号(P<0.05)。结论 口服Mel预防性治疗可显著减轻MI/R损伤后心肌梗死及凋亡水平,改善心功能。而且,Mel口服可显著上调缺血打击后心肌Notch1/Hes1信号并对PTEN/Akt信号发挥调控作用,下调心肌凋亡信号,从而保护心肌。     

卡托普利减轻心肌缺血再灌注损伤

作者分别在离体和在体条件下就卡托普利对缺血再灌注心脏心律失常及血液动力学的影响进行了研究，结果显示卡托普利对离体和在体心脏缺血再灌注性心律失常均有抑制作用，且可加速昏厥心肌的恢复。     

褪黑素抗心肌缺血/再灌注损伤的室旁核机制

目的 探讨外周输注褪黑素通过下丘脑室旁核（PVN）调节交感神经活性对抗心肌I/R损伤的机制。方法 腹腔注射褪黑素或者无菌生理盐水,24 h后建立C57BL/6J小鼠心肌I/R损伤模型。超声心动图测定心功能,用Evans blue/TTC双染色法测定再灌注24 h后心肌梗死面积。免疫荧光检测下丘脑室旁核（PVN）IL-10和IL-1β及心肌酪氨酸羟化酶（TH）水平;Western blot检测下丘脑室旁核NF-κB水平;ELISA检测血浆去甲肾上腺素(NE)水平。结果 外周给予褪黑素可抑制PVN区NF-κB水平（P<0.01）,进而降低PVN区IL-1β水平（P<0.01）,升高IL-10水平（P<0.01）,降低NE及TH活性,缩小心肌梗死面积（P<0.01）,改善C57BL/6J小鼠心功能。结论 外周注射褪黑素,通过调控PVN区炎性细胞因子水平,抑制交感神经活性,改善心肌I/R损伤所致心功能降低。     

褪黑激素保护心肌缺血/再灌注损伤研究进展

褪黑激素是一类具有多种功能的激素,可通过结合特定受体,激活一系列复杂的信号通路,发挥心脏缺血/再灌注损伤的保护效应。本综述主要对褪黑激素受体、褪黑激素诱导心肌保护的可能作用机制、以及褪黑激素的药物应用和临床研究等进行简要概述。     

梓醇减轻心肌缺血/再灌注损伤及机制

目的:观察梓醇是否可减轻急性心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤。方法:建立大鼠MI/R模型,随机给予生理盐水和梓醇预处理,全程检测大鼠的心脏功能。再灌注末检测大鼠心肌梗死(MI)面积、心肌细胞凋亡指数、血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶的活性、心肌组织过氧亚硝基阴离子（ONOO-）、一氧化氮（NO）、超氧化物及超氧化物歧化酶（SOD）的含量。结果:梓醇预处理可明显改善心脏功能,减少心肌梗死面积和心肌细胞的凋亡与坏死（均P<0.05）。同时,ONOO-和超氧化物的产生也显著减少（P<0.05）;NO和SOD的含量显著增加（均P<0.05）。缺血前给予ONOO-清除剂尿酸（UA）显著减少ONOO-生成及MI范围（P<0.05）,但不能额外增强梓醇降低ONOO-及减小MI范围的效应（MI/R+梓醇+UA组 vs. MI/R+梓醇组）。结论:梓醇可抑制ONOO-形成,从而减轻MI/R损伤,其机制可能与增加NO水平及减少超氧化物生成有关。     

血管紧张素转换酶抑制剂与心肌缺血再灌注性损伤

１引言八十年代以来,随着急诊溶栓和经皮冠状动脉成形术（ＰＴＣＡ）等技术的推广应用。心肌再灌注损伤（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ;ＭＲＩ）已越来越受到广大临床医学工作者的重视,有效地防治ＭＲＩ更具有现实意义。卡托普利是１９７７年问世,第一个应用于临床的口服高效血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）,目前它已被广泛应用于治疗高血压病和充血性心力衰竭。近年来的研究进一步发现,卡托普利等ＡＣＥＩ对缺血心肌具有显著的保护作用,诸如缩小心肌梗塞面积、改善缺血心肌功能和抑制再灌注性心…     

补体耗竭对心肌缺血再灌注的保护作用及机制

目的明确耗竭补体对心肌缺血再灌注的保护作用.方法12只小猪随机分为对照组和眼镜蛇毒因子(CVF)组,CVF组在结扎冠状动脉前6h按20U/kg注射CVF以耗竭补体.开胸结扎小猪左冠状动脉前降支60min,然后松扎5h.测定血流动力学、梗死面积、心肌组织髓过氧化物酶(MPO)等指标,并作免疫组织化学检查.结果(1)血流动力学两组左室内压上升最大速度(+ap/dtmax)在心肌缺血期间均有明显下降,再灌注5h后对照组回升至(326±42)kPa/s,而CVF组回升达(418±41)kPa/s(P<0.05);(2)心肌梗死面积(坏死区占左心室重量百分比)对照组为(13.2±4.0)%,CVF组仅为(7.6±2.8)%(P<0.05);(3)MPO活性(U/g)对照组坏死区为2.68±0.15,而CVF组为1.27±O.14(P<O.01);(4)免疫组化染色对照组坏死区心肌组织有明显Clq、C3、C5b-9的沉积.结论CVF耗竭补体对小猪心肌缺血再灌注有显著心肌保护作用,此可能与抑制粒细胞有关.     

停跳液中补充L-精氨酸减轻心肌缺血再灌注损伤的研究

心肌缺血再灌注损伤一直是临床心脏外科研的重要课题。一氧化氮(NO)作为人体内一种重要的信使分子和效应分子，在心血管系统中发挥着重要的生理和病理作用。大量研究表明，心肌缺血再灌注过程中NO合成减少。鉴于NO前体药L-精氨酸经细胞内代谢可以合成NO，我们参照临床心脏手术过程，在含血停跳液中加入L-精氨酸，实验结果表明其能明显减轻心肌缺血再灌注损伤。现报告如下。     

Protective effects of melatonin on myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo

The production of oxygen free radicals has been strongly implicated as an important pathophysiological mechanism mediating myocardial ischemia/reperfusion (I/R) injury. Various antioxidants have cardioprotective effects. Melatonin, an indoleamine synthesized by the pineal gland, is a potent antioxidant and a direct free radical scavenger. This is the first in vivo study to evaluate the effect of melatonin (0.5, 1.0, and 5.0 mg/kg, i.v. bolus) on myocardial I/R injury in anesthetized Sprague-Dawley rats. Results demonstrate that pretreatment with intermediate or high doses of melatonin (1.0 and 5.0 mg/kg) at 10 min before left coronary artery occlusion markedly suppressed ventricular tachycardia (VT) and ventricular fibrillation (VF), while reducing the total number of premature ventricular contractions and total duration of VT and VF that occurred during the 45-min ischemic period. Pretreatment with melatonin dramatically improved survival rate of rats when compared with the I/R-only group. After 1-hr reperfusion, melatonin caused a significant reduction in infarct size when compared with I/R-only group. Meanwhile, pretreatment with melatonin (1.0 mg/kg) significantly reduced superoxide anion production and myeloperoxidase activity; the latter is an index of neutrophil infiltration in the ischemic myocardium. Additionally, pretreatment with melatonin (1.0 and 5.0 mg/kg) significantly attenuated ventricular arrhythmias and mortality elicited by reperfusion following 5-min ischemia. In conclusion, melatonin suppresses ischemia- and reperfusion-induced ventricular arrhythmias and reduces infarct size resulting from I/R injury. The pronounced cardioprotective activity of melatonin may be mediated by its antioxidant activity and by its capacity for neutrophil inhibition in myocardial I/R.     

重组人脑钠尿肽后适应对兔急性缺血/再灌注心肌的保护作用

目的:探讨重组人脑利钠肽(rhBNP)后适应对兔急性缺血/再灌注（I/R）心肌的保护作用及其机制。 方法: 将36只健康日本大耳白兔随机分为3组（每组12只）。即假手术组、I/R组（缺血40 min后再灌注180 min）及BNP+I/R组（I/R前5 min以0.01 μg/kg静脉给予BNP）。假手术组开胸于左室支下穿线但不结扎,观察180 min结束;I/R组及BNP+I/R组:缺血40 min,分别再灌注180 min后处死。进行心肌酶学CK-MB含量检测,观察心肌HE染色后病理形态变化及BCI-2、Bax表达的检测。结果: 与假手术组相比,I/R组和BNP+I/R组CK-MB的水平均显著增高（P<0.01)。与I/R组相比,BNP+I/R组明显减少这些心肌酶的升高（P<0.01)。与假手术组相比,I/R组及BNP+I/R组均可见到凋亡细胞,但BNP+I/R组凋亡细胞明显减少。与假手术组相比,I/R组Bax的表达增加,Bcl-2的表达降低。与I/R组相比,BNP+I/R组 Bax的表达明显降低,而Bcl-2的表达明显升高。结论: 重组人脑钠尿肽可减少梗死后心肌的损伤;可以增加梗死后心肌细胞抑制凋亡基因（Bcl-2）的表达,从而减少心肌细胞的凋亡。     

Protective effects of chronic melatonin treatment against renal ischemia/reperfusion injury in streptozotocin-induced diabetic rats.

AIMS: The purpose of this study was to investigate the effects of chronic administration of melatonin on renal ischemia/reperfusion (IR) injury in streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats. METHODOLOGY: Male Sprague-Dawley rats were divided into six groups: control (C), diabetes mellitus (DM), control+IR (C+IR), DM+IR, Melatonin+IR (Mel+IR), DM+Mel+IR. Diabetic and non-diabetic rats were given melatonin 4 mg/kg/day, i.p., for 15 days. The left renal artery and vein of rats were occluded for 30 min at the 18th day, followed by 24 h of reperfusion. RESULTS: In comparison with control group, the levels of malondialdehyde (MDA), protein carbonyl (PC) and and nitric oxide (NO) were determined to be higher in the renal homogenates of DM, DM+IR and C+IR groups. MDA and NO levels were found to be similar in the DM+melatonin+IR and control groups. The most significant histological damage was found in the DM+IR group and this damage was significantly reduced by melatonin. CONCLUSION: Chronic melatonin treatment reduces renal injury by reducing lipid oxidation and NO production in STZ-induced diabetic rats exposed to IR.     

环孢菌素A拮抗心肌缺血/再灌注损伤的作用

目的:研究环孢菌素A(CsA)拮抗小型猪心肌缺血/再灌注损伤(MI/RI)的作用及可能的机制。方法:经皮球囊封堵冠状动脉左前降支制备小型猪MI/RI模型。将存活的动物随机分为3组:即对照组(n=4)、CsA组(n=6)及他可英司(FK-506)组(n=6),分别静滴生理盐水100 ml、25 mg/kg CsA及1 mg/kg FK-506。所有动物均经90 min缺血和3 h再灌注。通过病理检查评估心肌梗死(MI)面积。用免疫组化染色法检测心肌细胞凋亡。用透射电子显微镜观察各组心肌细胞线粒体的形态。结果:CsA组MI的面积比对照组[(7.5±0.6)cm2vs.(10.5±2.6)cm2]和FK-506组[(7.5±0.6)cm2vs.(9.6±2.7)cm2]明显减少(P0.01);CsA组心肌细胞的凋亡率(%)比对照组[(11.9±1.88)%vs.(22.3±1.66)%]和FK-506组[(11.9±1.88)%vs.(19.2±1.82)%]明显下降(P0.01)。透射电子显微镜检查显示,CsA组能维持线粒体的形态,线粒体坍塌的百分率为(20%±7%),比对照组(53%±12%)和FK-506组(47%±9%)明显减少(P0.01)。结论:CsA可能对MI/RI具有拮抗作用,其机制可能是通过抑制线粒体膜通透性转换孔(mPTP),保持线粒体形态完整而实现,此种效应不依赖于钙调磷酸酶抑制途径。     

环孢菌素A拮抗心肌缺血／再灌注损伤的作用

目的：研究环孢菌素A（CsA）拮抗小型猪心肌缺血／再灌注损伤（MI／RI）的作用及可能的机制。方法：经皮球囊封堵冠状动脉左前降支制备小型猪MI／RI模型。将存活的动物随机分为3组：即对照组（n=4）、CsA组（n=6）及他可英司（FK-506）组（n=6）,分别静滴生理盐水100ml、25mg／kgCsA及1mg／kgFK-506。所有动物均经90rain缺血和3h再灌注。通过病理检查评估心肌梗死（MI）面积。用免疫组化染色法检测心肌细胞凋亡。用透射电子显微镜观察各组心肌细胞线粒体的形态。结果：CsA组MI的面积比对照组[（7．5±0．6）cm。粥．（10．5±2．6）cm。]和FK-506组[（7．5±0．6）cm。掷．（9．6±2．7）cm。]明显减少（P〈0．01）;CsA组心肌细胞的凋亡率（％）比对照组[（11．9±1．88）％郴．（22．3±1．66）％]和FK-506组[（11．9±1．88）％郴．（19．2±1．82）％]明显下降（JP〈0．01）。透射电子显微镜检查显示,CsA组能维持线粒体的形态,线粒体坍塌的百分率为（20％±7％）,比对照组（53％±12％）和FK-506组（47％±9％）明显减少（P〈0．01）。结论：CsA可能对MI／RI具有拮抗作用,其机制可能是通过抑制线粒体膜通透性转换孔（mPTP）,保持线粒体形态完整而实现,此种效应不依赖于钙调磷酸酶抑制途径。     

异氟醚预处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的:观察异氟醚预处理对体外循环心内直视手术心肌的保护作用。方法:20例瓣膜置换术患者(ASA 2～3 级),随机分为预处理组(Ⅰ组)和对照组(C组)。分别于麻醉后(T_1),主动脉开放后15分钟(T_2)、2小时(T_3)、24小时(T_4)时间点取血样,检测血清CGRP、ET、cTnI;另于术前、术后第1、3天记录同步12导联心电图.测定其QTd和 QTcd。结果:主动脉开放后,CGRP含量在两组患者24小时之内都有显著增加(P<0.01),T_2时,预处理组的CGRP水平明显高于对照组的(P<0.05);ET在T_2时两组都有显著上升(P<0.01),但预处理组的上升幅度明显低于对照组(P<0.05);T3、T4时,对照组cTnI水平显著高于预处理组;术后两组QTd和 QTcd显著增加(P<0.01),其中对照组的增加较多,且第1天明显多于预处理组(P<0.05);结论:异氟醚预处理能减少心肌的缺血再灌注损伤,降低术后心律失常发生率,有利体外循环后心功能恢复。     

卡维地洛和庚醇对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的研究卡维地洛（CVD）、庚醇（HT）在缺血再灌注心肌损伤中作用。方法通过建立的心脏缺血再灌注模型，采用2％氯化三苯四唑（TTC）染色测量心肌梗死的重量，监测心肌型肌酸激酶同功酶（CK—MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）等的变化。观察CVD、HT对心肌梗死的影响。结果在缺血30min，再灌注6h后，CVD减少CK—MB、LDH及MDA的释放，稳定NO的分泌。HT组在一定程度上也减少了LDH、CK—MB的释放，但对NO、MDA的释放似乎没有太大影响。CVD组的大鼠梗死心肌仅占左心室心肌重量的（6．2±1.1）％，比对照组减少了51.6％。HT组梗死心肌占左心室心肌重量的（7．4±1.0）％，比对照组减少了42．2％。HE常规染色发现CVD组心肌细胞损伤程度明显减轻，粒细胞浸润也明显减少，大部分仅表现肌纤维肿胀和断裂。CVD可以防止内皮型一氧化氮合酶的减少。电镜下，CVD组和HT组心肌润盘肌丝、线粒体等损伤较轻。结论CVD通过B受体拮抗、抗氧化等方面的作用来保护心肌。HT可能是使缝隙连接可逆性解藕联产生心肌保护作用。     

白藜芦醇对糖尿病大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用

目的探讨白藜芦醇(RSV)对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注(MI/R)损伤的保护作用及其机制。方法通过腹腔注射链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠模型。2周后糖尿病大鼠随机分为假手术(Sham)组、MI/R组和白藜芦醇(RSV)组。通过结扎左冠状动脉前降支诱导MI/R损伤模型。测定各组大鼠乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心肌梗死面积、心脏收缩和舒张功能;TUNEL法检测心肌细胞凋亡指数;Western blot检测沉默信息调节因子1(SIRT1)、p53、乙酰化p53(Acetyl-p53)、Bcl-2、Bax以及细胞浆和线粒体细胞色素C(Cyt C)和凋亡诱导因子(AIF)的表达;HE染色检测心肌损伤评分。结果与Sham组相比,MI/R组心肌梗死面积、心肌损伤评分、心肌LDH、CK、cTnI、Acetyl-p53、Bax、细胞浆Cyt C和AIF表达以及心肌细胞凋亡指数均明显增加,而心脏收缩和舒张功能明显降低,Bcl-2和SIRT1表达以及线粒体Cyt C和AIF表达明显减少。与MI/R组相比,RSV组心肌梗死面积、心肌损伤评分、心肌LDH、CK、cTnI、Acetyl-p53、Bax、细胞浆Cyt C和AIF表达以及心肌细胞凋亡指数均明显降低,而心脏收缩和舒张功能明显改善,Bcl-2和SIRT1表达以及线粒体Cyt C和AIF表达明显增加。3组之间p53表达无差异。结论白藜芦醇可通过抗凋亡作用减轻糖尿病大鼠MI/R损伤,其作用机制与SIRT1/p53信号通路相关。