肿瘤的化学治疗 ⅩⅦ.6-巯基嘌呤及5-巯基尿嘧啶衍生物的合成

从6-巯基嘌呤(Ⅰ,6-MP)及5-巯基尿嘧啶(Ⅱ,5-MU)出发,合成由两个嘌呤基及两个尿嘧啶基連結而成的对称型化合物(Ⅶ及Ⅷ),以及若干6-MP的巯基衍生物(Ⅸ),作为对抗嘌呤及嘧啶的实驗抗肿瘤药物。化合物的合成系由6-MP及5-MU分別与二溴(氯)化物或溴(氯)苄在二甲基甲酰胺中用无水碳酸鉀作縮合剂,或在稀氫氧化鈉溶液中縮合而得。Ⅶc对小鼠肉瘤180稍具抑制作用。     

肿瘤化学治疗的研究Ⅳ. β-(5-取代-2-噻吩基)丙氨酸及其衍生物的合成

1.研究了5-取代-2-噻吩甲醛与甘氨酸在各种不同条件下的缩合反应,证明了5-硝基-2-噻吩甲醛可直接与甘氨酸乙酯在中性溶液中缩合,经水解后获得丝氨酸衍生物,层析纯的丝氨酸可用多次结晶获得.2.研究了2-苯基-4-(5′-取代-2′-噻吩亚甲基)-5-间氧氮环戊酮的水解,醇解,还原及硫醇加成反应证明前者性质与一般不饱和间氧氮环戊酮无大区别,惟各种还原反应的应用受到限制.3.合成了β-(5-取代-2-噻吩基)-β-氨基丙烯酸丝氨酸及半胱氨酸的衍生物,并测得了这些外消旋氨基酸在多种溶剂系统中的 R_f 值.     

肿瘤化学治疗的研究 ⅩⅦ.5-烷氧基和5-取代苯氧基嘧啶化合物的合成

本文报导了一系列5-烷氧基和5-取代苯氧基硫氧嘧啶(Ⅳ,Ⅴ)、5-烷氧基和5-取代苯氧基尿嘧啶(Ⅵ,Ⅶ)、5-烷氧基-和5-取代苯氧基-4-徑基-2-羧甲硫基嘧啶(Ⅷ,Ⅸ)及5-取代苯氧基-2-氨基-4-羟基嘧啶(Ⅹ)等化合物的合成,以进行抗肿瘤試驗. 初步药理試驗結果显示:化合物(Ⅳ₁),(Ⅳ₄),(Ⅴ₄),(Ⅴ₆),(Ⅴ₇),(Ⅵ₃),(Ⅶ₈),(Ⅶ₁₅),(Ⅶ₁₆),(Ⅸ₇)和(Ⅹ₁)对肉瘤180有明显的抑制作用.     

肿瘤的化学治疗ⅩⅤ.几种二硫醇的砷衍生物

将相应的烷基二氯化胂及相邻和相同的二巰基化合物直接缩合,不用任何溶剂,得到相应的间二硫砷五环(Ⅱ)及间二硫砷六环(Ⅲ),企图获得七元环的硫醇砷盐,则未成功。若干二氯化胂及二巯基化合物的制备法,在操作程序上有所改变。     

肿瘤化学治疗的研究Ⅳ. β-(5-取代-2-噻吩基)丙氨酸及其衍生物的合成

1.研究了5-取代-2-噻吩甲醛与甘氨酸在各种不同条件下的缩合反应,证明了5-硝基-2-噻吩甲醛可直接与甘氨酸乙酯在中性溶液中缩合,经水解后获得丝氨酸衍生物,层析纯的丝氨酸可用多次结晶获得.2.研究了2-苯基-4-(5′-取代-2′-噻吩亚甲基)-5-间氧氮环戊酮的水解,醇解,还原及硫醇加成反应证明前者性质与一般不饱和间氧氮环戊酮无大区别,惟各种还原反应的应用受到限制.3.合成了β-(5-取代-2-噻吩基)-β-氨基丙烯酸丝氨酸及半胱氨酸的衍生物,并测得了这些外消旋氨基酸在多种溶剂系统中的R_f 值.     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅢ.几种带氮芥基的Schiff碱

1.合成了23个Schiff碱类型的氮芥化合物,在这些化合物中,发现邻氨基酚的Schiff 碱(Ⅳ)对金生肉瘤有显著的抑制作用. 2.又合成了一个磷酰胺的氮芥(Ⅲ)及两个苯甲醛氮芥的硫醇缩醛。3.1,2-二巯基丙醇与Schiff碱作用,后者被分解为原来的氨基化合物,Schiff碱(Ⅹ)与巯基乙酸作用生成四氢噻唑酮的衍生物。     

阿奇霉素衍生物的合成和抗菌活性研究.Ⅲ.4"-取代亚乙基肼基甲酸酯

以阿奇霉素11,12-环硼酸酯为原料,设计并合成了17个阿奇霉素4"-取代亚乙基肼基甲酸酯及4"-取代亚乙基肼基甲酸酯-11,12-环碳酸酯衍生物.体外抗菌活性试验结果表明,目标化合物对受试表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌、肺炎双球菌和丙型链球菌等革兰阳性菌,以及福氏志贺菌等革兰阴性菌抗菌活性良好,部分化合物对革兰阳性金黄色葡萄球菌和肠球菌也有较强的抗菌活性.     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅧ.若干取代查耳酮的制备

用2,6-二羟基苯乙酮和相应的苯甲醛在60%氢氧化钾溶液存在下制备了六个2′,6′-二羟基取代查耳酮(Ⅳ_a-f),又从2-羟基取代苯乙酮和相应的苯甲醛制备了2′-羟基取代查耳酮(Ⅴ_a-t)二十个。利用相似的方法制备了另一系列的取代查耳酮(Ⅵ_a-f)六个。化合物Ⅳ_d,Ⅴ_a,Ⅴ_b,Ⅴ_c,Ⅴ_e,Ⅴ_f和Ⅴ_i在浓度为125微克/每毫升,化合物Ⅳ_a,Ⅳ_b,Ⅳ_f,Ⅴ_d,Ⅴ_k,Ⅴ_r,Ⅴ_s,Ⅳ_a,Ⅳ_b,Ⅳ_c和Ⅳ_f在浓度为250微克/每毫升体外试验对Ehrlich腹水瘤有明显抑制作用。但体内试验上述三系列32个查耳酮在口服时对小白鼠肉瘤-180或Ehrlich腹水瘤无明显抑制作用。     

2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤作用

本文报道2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤活性。这类化合物由5-甲基-2,4,6-三氨基喹唑啉与相应的取代苯甲醛缩合成Schiff碱,然后经还原,甲酰化或亚硝化制得。经对伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,有三个化合物Ⅳ_(2,5,6)剂量5mg/kg×4d抑制率为100%;体外抗肿瘤活性以Ⅱ_7和Ⅳ_8最强,对L1210白血病细胞株的IC_(50)分别为3.910×10~(-3)μg/ml和6.172×10~(-3)μg/ml,与MTX相当。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅢ.若干2-取代-1,3-双苄基四氢咪唑和六氢嘧啶衍生物的合成

在肿瘤的化学治疗中,氮芥类化合物是研究得最广泛的一类,如何提高其选择性作用是一个近年来受人注意的方向。鉴于若干苯甲醛氮芥的衍生物(Ⅰ,Ⅱ)具有明显的抗肿瘤作用,作者选择四氢咪唑和六氢嘧啶作一些苯甲醛氮芥的载体,合成1,3-双苄基四氢咪唑和1,3-双苄基六氢嘧啶的氮芥衍生物(Ⅲ_a-Ⅲ_e,Ⅳ_a-Ⅳ_c)。这些化合物均具碱性,它们在弱酸性的条件下极易水解而放出相应的苯甲醛氮芥。作者希望能利用肿瘤组织的pH较正常组织低     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅩⅤ.取代香豆素-3-羧酸酯和酰胺衍生物的合成

香豆素含有内酯结构时,可能有驱蠕效力。因此合成了取代香豆素-3-羧酸酯与酰胺化合物57个,经动物筛选发现6个化合物在感染日本血吸虫的小白鼠体内有显著驱蠕虫作用,其中以6-溴-香豆素-3-羧酸乙酯杀虫效力最强,试用于临床,证明有一定疗效。     

尿嘧啶还原酶抑制剂5-乙炔基尿嘧啶的合成工艺研究

目的 合成5-乙炔基尿嘧啶并进行工艺研究。方法 以乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯为起始原料，缩合得到α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯，再与尿素环合得到5-乙酰基尿嘧啶，之后通过氯化、水解得到尿嘧啶还原酶抑制剂5-乙炔基尿嘧啶。结果与结论 与文献报道的方法相比，该合成路线具有原料价廉易得、反应条件温和等优点。     

肿瘤化学治疗药物的研究——9-肼基吖啶衍生物的合成

吖啶衍生物能优先地与活细胞的核酸相结合,早为人们所知。它在抗肿瘤作用的开发方面,波兰Ledochowski和新西兰Cain及同工者做了大量工作。Peck和Baguley等指出:9-脂胺基和9-苯胺基吖啶类结构中吖啶色基是药物与DNA的结合部分,药物抗肿瘤和致突变作用,跟吖啶色基与DNA结合的亲和性紧密相关,若在吖啶色基上连接一些大基团,降     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅧ.若干哌嗪羧酸的N,N'-双取代衍生物的合成

HN₂(I)或双(2-氯乙基)胺(Ⅲ)均易转化成哌嗪型化合物(Ⅱ)或(Ⅳ),后者对肿瘤也具有抑制作用。从结构看(Ⅳ)可当作以哌嗪为载体的烷化剂.作者鉴于哌嗪羧酸(Ⅵ)具有两性性质,可能溶解性能较好,乃以(Ⅵ)作为一些可能具有抗肿瘤作用基团的载体,合成了化合物Ⅶ_a-j, Ⅷ_a-m共23个化合物作抗动物肿瘤试验之用.化合物中Ⅷ₁在组织培养试验中对HeL_a细胞略有抑制作用.     

肿瘤化学治疗的研究——Ⅱ.斑蝥素衍生物和类似物的合成

前文报道合成了一些斑蝥素衍生物,其中羟基斑蝥胺已推荐临床试用。作者进一步改变斑蝥素结构合成了五个类型81个化合物,希望从中找到毒性低、疗效高的新抗肿瘤药,并观察化学结构与抗肿瘤活性的关系。动物筛选结果表明,该类亚胺化合物的毒性均低,除短链斑蝥亚胺化合物(66)有活性外,其余化合物均无显著抗肿瘤活性。     

肿瘤化学治疗的研究——Ⅱ.斑蝥素衍生物和类似物的合成

前文报道合成了一些斑蝥素衍生物,其中羟基斑蝥胺已推荐临床试用。作者进一步改变斑蝥素结构合成了五个类型81个化合物,希望从中找到毒性低、疗效高的新抗肿瘤药,并观察化学结构与抗肿瘤活性的关系。动物筛选结果表明,该类亚胺化合物的毒性均低,除短链斑蝥亚胺化合物(66)有活性外,其余化合物均无显著抗肿瘤活性。     

1-β-D-木糖-5-甲基尿嘧啶的合成

木糖经甲基化、酰化、酯化、缩合、皂化脱保护基等5步反应制得齐多夫定中间体1-β-D-木糖-5-甲基尿嘧啶,总收率1 6.4%.     

疟疾防治药物的研究——Ⅰ.2,4-二氨基-5-取代氨基嘧啶和2,4-二氨基-6-甲基-5-取代氨基嘧啶衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道2,4-二氨基-5-取代氨基嘧啶和2,4-二氨基-6-甲基-5-取代氨基嘧啶衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是分别以2,4,5-三氨基嘧啶或2,4,5-三氨基-6-甲基嘧啶与相应的取代的苯甲醛缩合成席夫氏碱,然后经还原,亚硝化或甲酰化制得。经鼠疟原虫-斯氏按蚊系统的病因性预防初筛,发现有12个化合物有效,其中2,4-二氨基5-[(3′,4′-二氯代苯亚甲基)-氨基]嘧啶(化合物V₃)和2,4-二氨基-5-[(4′-溴代苄基)-N-亚硝基-氨基]嘧啶(化合物Ⅶ₄)效果最好,口服10 mg/kg共三天,可使小白鼠得到保护,血中未查见原虫。     

丝虫病化学治疗的研究——Ⅱ.5-硝基咪唑类衍生物的合成

丝虫病临床用药目前仍以海群生为主,对微丝蚴效果显著,对成虫作用不明显,无根治疗效。根据硝基咪唑类衍生物具有抗蠕虫作用,故合成了具有下列通式Ⅰ的硝基咪唑类衍生物41个,由中国医学科学院寄生虫病研究所筛选。初步药理实验结果发现其中有9个化合物在感染棉鼠丝虫的棉鼠体内有明显的抗虫活性。其中以2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(Ⅱ_1;即是灭滴灵)及2-甲基-5-硝基咪唑-1-氯乙烷(Ⅰ_2)两个化合物对成虫有较强的杀灭作用(详见表1)。     

丝虫病化学治疗的研究 Ⅲ.5-硝基-2-噻吩甲亚胺和3,5-二硝基-2-噻吩胺衍生物的合成

In order to improve the clinical efficacy of the new oral filaricide, Furapyrimidone, a number of 5-nitro-2-thienylazomethine and 3,5-dinitro-2-thicnylamine derivatives were synthesized. After screening, twenty-one out of thirty-two compounds were found to possess pronounced macrofilaricidal effect.