嵌合抗原受体T细胞免疫治疗T细胞恶性肿瘤研究进展北大核心CSCD

复发难治T细胞恶性肿瘤目前尚无特效药物,临床前研究及临床研究证实嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗可能成为复发难治T细胞恶性肿瘤最有前景的免疫治疗手段之一,但靶向T细胞肿瘤的CAR-T尚面临巨大挑战:①无特异性靶抗原:理想状态下,靶抗原应仅表达于肿瘤细胞上,而在正常T细胞上不表达,对于T细胞恶性肿瘤来说,大多数靶抗原在正常T细胞和肿瘤T细胞均表达;②难以区分正常T细胞和肿瘤T细胞:CAR-T细胞疗法需要从患者体内分离出正常T细胞,否则很可能导致产品污染或肿瘤细胞的CAR修饰[1];③CAR-T细胞自相残杀:靶抗原在CAR-T细胞上的表达会导致CAR-T细胞自相残杀,而靶向正常T细胞表达的抗原会引起T细胞免疫缺陷,进而导致严重的机会性感染[2]。本文对CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤的临床前及临床研究综述如下。     

K-ras突变多肽诱导胰腺癌免疫治疗的实验研究

【目的】研究以K ras为靶点体外诱导胰腺癌被动免疫治疗的可行性,为临床进行胰腺癌个体化治疗提供实验依据。【方法】利用RT PCR法克隆K ras基因,通过测序检测K ras癌基因突变类型。合成含突变位点的多肽,负载外周血单核细胞来源的树突状细胞(DC),检测其表达率,对T细胞进行激发活化,观察肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。【结果】Patu8988 胰腺癌株12 位密码子点突变为GGT→GTT,12位氨基酸突变为缬氨酸。合成突变多肽能有效地在树突状细胞表达突变位点,激发的肿瘤特异性T细胞(CTL)能有效地杀伤相应的肿瘤细胞。【结论】突变多肽能有效地诱导针对含K ras突变胰腺癌的免疫治疗。     

靶向抑制高表达HRR蛋白增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性

同源重组修复(HRR)主要通过修复哺乳动物细胞中外源或内源性的DNA双链断裂,维持正常细胞基因组的完整性与稳定性,从而阻止细胞癌变。有研究发现高表达HRR蛋白的肿瘤细胞具有较强的损伤修复活力,通过修复放化疗诱导的DNA损伤,抑制凋亡途径以及活化细胞增殖信号通路,使其对放化疗产生耐受性,肿瘤细胞得以存活。这类HRR蛋白在肿瘤细胞中起到了癌基因的功效,维持了肿瘤细胞基因组的稳定性,促进了肿瘤的发生、发展,因而肿瘤细胞中高表达的HRR蛋白成为了肿瘤精准化治疗的潜在靶点。通过药物诱导HRR蛋白过度表达不仅能促进肿瘤细胞的凋亡,而且可以进一步提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性。     

PD-L1信号在免疫应答中的作用及对T细胞的调控机制

PD-L1是免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,通过与活化T细胞表面表达的抑制性受体PD-1结合负性调节T细胞介导的免疫应答。PD-L1可在多种免疫细胞及多种肿瘤细胞中表达,广泛参与自身免疫性疾病、慢性感染和肿瘤免疫应答的调控。在多种肿瘤组织中PD-L1表达水平与患者预后等临床病理参数密切相关。肿瘤细胞异常表达PD-L1,经PD-L1/PD-1信号通路调节T细胞的功能及应答类型,导致肿瘤免疫逃逸。因此,干预PD-L1信号对多种疾病的诊断和治疗具有重要的价值。     

PTEN、VEGF在肺癌组织中的表达

肺癌是最常见的恶性肿瘤,其发病率及死亡率呈逐年上升趋势。肺癌的发生与发展是癌基因过度表达和抑癌基因失活的结果。PTEN基因是一个具酪氨酸磷酸酶活性的抑癌基因,参与细胞生长调节,并在肿瘤细胞浸润、血管发生及肿瘤转移中起一定作用[1]。VEGF是机体最重要的自分泌生长因子,     

NSCLC患者PD-L1表达与临床病理资料及基因突变相关性研究

目的 探讨非小细胞肺癌患者程序性死亡受体-配体1表达与临床病理资料及基因突变的相关性。方法 收集162例非小细胞肺癌患者的临床病理资料,检测肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞中程序性死亡受体-配体1表达情况,分析程序性死亡受体-配体1表达与临床病理资料及基因突变的相关性。结果 非小细胞肺癌患者肿瘤浸润性免疫细胞程序性死亡受体-配体1表达阳性率显著高于肿瘤细胞(P<0.05)。非小细胞肺癌肿瘤细胞程序性死亡受体-配体1表达阳性率≥10%时与肿瘤直径具有相关性(P<0.05),非小细胞肺癌肿瘤细胞程序性死亡受体-配体1表达阳性率≥50%时与吸烟史、肿瘤直径及淋巴结转移具有相关性(P<0.05),肺腺癌肿瘤细胞程序性死亡受体-配体1表达阳性率≥50%时则与肿瘤直径、淋巴结转移具有相关性(P<0.05)。非小细胞肺癌和肺腺癌肿瘤浸润免疫细胞程序性死亡受体-配体1表达均与临床病理特征无相关性(P>0.05)。非小细胞肺癌和肺腺癌肿瘤细胞程序性死亡受体-配体1表达阳性率≥50%时与表皮生长因子受体、鼠类肉瘤病毒癌基因突变具有相关性(P<0.05)。非小细胞肺癌肿瘤浸润...     

各种肿瘤抗原相关肿瘤疫苗的研究现状

治疗癌症有各种各样的方法,但癌症仍是目前全世界的主要死因之一。针对这种快速分裂细胞的非手术治疗如放疗、化疗等,仍然会作用于正常细胞而导致不良反应,使治疗效果受限。随着人们对免疫系统及其调节方式认识的深入,用免疫手段来控制和清除肿瘤成为了一个热点。微生物和肿瘤细胞作为一个免疫靶点时,它们的不同之处在于肿瘤细胞是起源于宿主的,其表面的大多数分子是正常的自身抗原,在正常细胞中也存在。为使肿瘤分子具有免疫的特异性,必须找到能区分肿瘤细胞与宿主细胞的肿瘤抗原[1]。1肿瘤细胞的抗原性与肿瘤疫苗肿瘤细胞的抗原性和机体对肿瘤细胞的免疫的关系是复杂的,并不是所有具有免疫原性的肿瘤细胞均可被机体的免疫系统识别和杀灭。肿瘤可能通过几个途径逃避免疫监视,如:①肿瘤细胞MHC分子表达下调或丢失,从而抑制了T细胞的识别;②肿瘤细胞上共刺激分子的缺乏,阻止了T细胞的激活,导致癌症患者T细胞无反应;③肿瘤细胞可能不能提供可激活免疫功能的“危险信号”;④生长中的肿瘤在局部释放的转化生长因子(TGF-β1)抑制了树突状细胞(DC)迁移,使DC发育成有功能的抗原递呈细胞(APC)的能力减弱;⑤肿瘤细胞表达FasL分子与Fas受体相互作用导致T细...     

共刺激分子CD28和B7在胃肠道肿瘤的表达

目的 检测胃肠道肿瘤患者外周血中CD28^＋T细胞数量及原代细胞表面B7表达水平,以探讨胃肠道肿瘤患者共刺激通路是否异常。方法 采用流式细胞术检测胃肠道肿瘤患者外周血中CD28^＋T细胞与胃肠道肿瘤患者原代细胞B7分子表达,并与胃肠道良性疾病进行比较。结果 胃肠道肿瘤患者CD28^＋T细胞数明显低于对照组（P〈O．01）;其原代细胞表面B7-1、B7-2表达水平低于对照组（P〈O．01）。结论胃肠道肿瘤患者外周血T细胞低表达CD28分子,胃肠道肿瘤细胞低表达B7分子,从而影响B7-CD28共刺激通路,使T细胞不能有效地清除肿瘤。     

细胞周期素D1与肿瘤研究

近年来 ,越来越多的学者注意到肿瘤的发生与多种癌基因的激活和抑癌基因的失活有关 ,且细胞生长周期的失调在肿瘤的发生中起着关键作用。大量研究发现 ,许多癌基因的功能与细胞周期的调控密切相关 ,部分抑癌基因正是作用于细胞周期某些关键环节 ,控制了细胞的过度增殖 ,从而防止了肿瘤的发生。而一些癌基因的激活则可导致细胞增殖失控 ,向肿瘤性增生转化。因此 ,部分学者认为肿瘤是由于细胞周期调节机制失调所致。越来越多的研究表明细胞周期素尤其是细胞周期素Ｄ1(ｃｙｃｌｉｎＤ1)在正常细胞周期及肿瘤细胞的调节中起着重要作用。同时发现…     

MYCT1在恶性肿瘤及免疫治疗中的研究进展

MYC靶基因1(MYC target 1,MYCT1)是2003年首次在喉癌中克隆得到的新基因,在喉癌中表达下调,发挥抑癌基因功能。MYCT1不仅对维持机体正常细胞生命活动至关重要,还可通过其异常调控参与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、凋亡和上皮-间充质转化等,与肿瘤预后相关。MYCT1在不同类型的恶性肿瘤中发挥不同的作用,显示出癌基因或抑癌基因的功能。MYCT1参与调节肿瘤血管与免疫细胞之间的相互作用,在肿瘤免疫中发挥作用。MYCT1作为潜在的血管生成基因参与调节肿瘤血管的生长,从而影响肿瘤的转移和侵袭;MYCT1还可以影响肿瘤细胞对免疫细胞的免疫逃逸能力。MYCT1可能会成为恶性肿瘤治疗的新靶点。     

细胞因子诱导的杀伤细胞在临床常见肿瘤中的应用现状

细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞是由多种细胞因子,如白细胞介素2(IL-2)、γ干扰素(IFN-γ)和CD3单克隆抗体等诱导而成的,对多种肿瘤具有杀伤活性的细胞毒性T细胞,其溶瘤活性具有非MHC限制性,并且能特异地聚集于肿瘤局部发挥抗肿瘤作用[J].CIK细胞是以CD3+ CD8+、CD3+ CD56+为主的一群异质性细胞,具有较强的增殖活性、杀伤活性和广谱抗肿瘤活性.CIK细胞主要通过3条途径杀伤肿瘤细胞:(1)通过表面表达NKG2D受体(natural killergroup 2D receptor)识别肿瘤细胞表面表达的NKG2D配体,直接杀伤肿瘤;(2)进入体内的CIK细胞能分泌多种细胞因子:IL-2、γ-IFN、肿瘤坏死因子(TNF)等,不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用,还可以通过调节机体免疫系统间接杀伤肿瘤细胞,同时增强T细胞的抗瘤功能;(3)通过表达Fasl诱导肿瘤细胞凋亡,同时表达抗凋亡基因(Bcl-2、Bcl-xL、survivin)来抵抗Fasl阳性的肿瘤细胞对其的反作用,使CIK细胞可以耐受表达凋亡相关因子配体的肿瘤细胞诱导的凋亡,从而发挥持久的抗肿瘤效应[2].     

水通道蛋白在肿瘤细胞中的表达及意义

目的探讨水通道蛋白AQP1-AQP9,AQP11及AQP12在多种肿瘤细胞系中的表达并探讨其意义。方法利用RT-PCR方法对小鼠乳腺癌细胞系4T1、mmt和lewis肺癌细胞系(LLC)表达水通道情况进行初步分析。结果4T1细胞表达AQP5、AQP7及AQP11,AQP5只有少量表达,后两者表达水平较高;在lewis肺癌(LLC)中有AQP7,AQP8及AQP11表达,其中AQP7和AQP11表达较高;在mmt细胞中AQP3、AQP4、AQP7及AQP11均被检出有表达,AQP7表达程度较高。结论肿瘤细胞表达水通道蛋白是一普遍现象,可能与肿瘤细胞易转移和高度增殖等特性有关。深入研究水通道蛋白在肿瘤细胞增殖及迁移中的作用,将为肿瘤的发生、发展及转移提供新的机理。     

嵌合抗原受体T细胞治疗恶性血液病的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗是一种新的免疫疗法.该方法是将识别肿瘤细胞相关抗原的受体与T细胞胞内信号域在体外进行基因重组,再将这些质粒转染至T细胞中,而这类表达CAR的T细胞可特异性识别具有靶抗原的肿瘤细胞并发挥杀伤作用.目前,CAR-T细胞在肿瘤治疗,尤其是在恶性血液病治疗上获得良好疗效,但其疗效、安全性、不良反应、质量控制方面均需进一步验证.笔者拟就CAR-T细胞治疗中的CAR设计、细胞制备、临床试验及不良反应进行综述.     

PD-1抑制剂免疫治疗颅内恶性肿瘤的护理体会

正PD-1抑制剂是程序性细胞死亡蛋白-1 (programmed death-1,PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂,是免疫哨点单抗药物。主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制。但是,肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路     

甲基化抑制剂与白血病的治疗

越来越多的研究发现,肿瘤的发生与抑癌基因及癌基因的异常表达直接相关。如果抑癌基因突变或缺失失去活性,细胞就会在无控制状态下反复复制,最终形成肿瘤并发生转移。例如,抑癌基因SHP-1酪氨酸磷酸酶在造血细胞信号传导中发挥负调节作用,SHP-1表达的减少和缺失对肿瘤的发生起关键性作用。如果癌基因在白血病患者中失去了抑癌基因的负调控作用,多数就会表现为异常高表达,如癌基因c-kit,在多种白血病细胞中表达活跃。研究表明,启动子区的高甲基化导致了抑癌基因失活及癌基因表达活跃,因此恢复启动子区的正常甲基化有助于恢复基因的正常表达,从而达到基因治疗白血病的目的。本文就甲基化,甲基化异常与白血病,甲基化抑制剂与白血病治疗作了简明的综述。     

肿瘤血管内皮细胞介导肿瘤免疫逃逸的机制

肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击,从而在体内继续生长和增殖.在肿瘤形成早期,免疫系统能够识别肿瘤细胞表达的特异性抗原决定簇,从而清除肿瘤细胞;但一些弱免疫原性的肿瘤细胞未被免疫系统完全破坏而潜伏在体内;最终这些肿瘤细胞能克服免疫系统的抑制作用,形成免疫耐受的微环境,从而进行性生长.在肿瘤免疫逃逸过程中,肿瘤血管发挥着重要的作用;它不仅是肿瘤细胞和免疫细胞间的第一道物理屏障,而且组成肿瘤血管的内皮细胞表型和功能特性改变也与免疫逃逸有着密切关系.内皮细胞也是免疫反应中最早被T细胞识别的靶细胞,同时对肿瘤免疫反应有着重要的调控作用.因此,本研究就肿瘤内皮细胞介导肿瘤免疫逃逸的机制进行重点介绍.     

MicroRNA在胃肠道肿瘤发生发展过程中的机制与展望

MicroRNA揭示了一种新的基因表达调控形式。miRNA被Drosha以及Dicer核酸内切酶加工后成为成熟的miRNA。它可以通过RNA介导的沉默复合体（即RISC）阻止目标mRNA的翻译。不管是作为癌基因还是抑癌基因,miRNA都规范着很多在肿瘤细胞中存在重要作用的基因。生物信息学可以帮助我们预测miRNA的目标mRNA,但我们仍需确认miRNA对于目标mR—NA的作用机制。miRNA在正常细胞与肿瘤细胞问,乃至肿瘤细胞亚型之间的表达都有所不同。本文对miRNA在胃肠道肿瘤的发生过程中的表达水平及相关性,以及对利用miRNA的这一特性使之作为为癌症患者早期诊断以及预后的标志物进行了简要综述。     

肿瘤免疫治疗策略的转变及相关标志物研究现状

正机体免疫系统具有识别和清除突变细胞的机制,可通过激活对肿瘤抗原的免疫应答来防止肿瘤进展,但多种因素可使免疫细胞失去对肿瘤细胞的控制,从而导致肿瘤的持续生长。这些因素包括:(1)肿瘤细胞抗原性和主要组织相容性复合物分子的改变;(2)肿瘤细胞释放细胞因子、趋化因子、前列腺素等炎症介质和外泌体;(3)肿瘤细胞代谢方式改变,导致对T细胞的免疫抑制;(4)肿瘤细胞表面抑制性配体的表达;(5)肿瘤细胞及微环境中肿瘤相关成纤维细胞免疫抑制因子的分泌;(6)肿瘤微环境中     

脑衰反应调节蛋白-2在细胞迁移和非神经系统相关疾病中的研究

脑衰反应调节蛋白-2(CRMP-2)是一种多功能调节蛋白,它不仅在哺乳类动物的神经系统内高度表达,而且在T细胞、肿瘤细胞和正常上皮细胞等非神经系统的细胞和组织中存在表达。在神经系统中,CRMP-2在促进神经轴突生长、维持神经细胞极性、神经元迁移等方面均起着重要作用。在非神经系统中,CRMP-2正向调节T细胞骨架重组和细胞迁移,负向调节肿瘤细胞的迁移水平,并以磷酸化形式参与肿瘤细胞增殖,被认为可能成为某些恶性肿瘤的生物标志物和治疗靶点。     

细胞粘附分子CD138在乳腺癌的表达及意义

ＣＤ138 (ｓｙｎｄｅｃａｎ 1)是一种细胞粘附分子 ,具促进基质和细胞粘附、细胞增殖、维持细胞的分化类型和抑制肿瘤细胞生长等多种功能 ,其表达受高度调节并具细胞类型和发育阶段的特异性[1] 。在骨髓瘤、卵巢癌、肝癌等肿瘤中ＣＤ138的表达明显缺失 ,而增殖细胞核抗原 (ＰＣＮＡ)、癌基因的蛋白产物Ｃ ｅｒｂＢ 2表达常显著增强 ,它们的表达常与肿瘤的恶性程度等指标密切相关。本研究对这些分子在乳腺癌组织中的表达与病理参数关系 ,及其对乳腺癌诊断、治疗与预后判断的参考价值进行了探讨。一、材料和方法1.标本来源 :4 2份组织标本来自…