ROS1阳性的非小细胞肺癌的检测及靶向治疗进展

ROS1融合基因是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）靶向治疗的又一潜力靶点，随着相应靶向药物的使用，ROS1阳性的NSCLC患者生存期明显改善。越来越多针对ROS1融合基因的治疗药物面世，让这类患者有更多的选择。但持续性用药后的获得性耐药问题仍无法避免。本文就ROS1融合基因的检测方法、靶向治疗情况及耐药的机制和策略进行综述。     

非小细胞肺癌治疗的新靶点：ROS1融合基因

随着对晚期非小细胞肺癌（Non—smallcelllungcancer,NSCLC）发病机制及其生物学行为研究的不断深入,针对本病相关靶点的分子靶向治疗已成为一种重要的手段。近年来在部分NSCLC中发现新的靶基因——ROS1。该融合基因常见于不吸娴的肺腺癌患者,并有其独特的病理学特征。ROS1抑制剂能够作用于该基因的下游信号传导通路,拈抗其促肿瘤生成活性。因此,ROSl融合基斟可能成为继EGFR及ALK—EMIA后NSCLC治疗的新靶点。本文主要介绍ROS1融合基因在NSCLC中的研究进展。     

ROS1融合基因突变在非小细胞肺癌诊断与治疗中的研究进展

ROS1基因重排/融合在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的发生率约为1%~2%。ROS1基因融合靶向药物的问世，明显改善了ROS1融合晚期NSCLC患者的生存质量和总生存期，但大部分患者在持续用药后仍会出现获得性耐药。本文分别就ROS1融合基因的背景、检测方法、ROS1靶向治疗的临床疗效以及耐药后的策略和展望进行综述。      

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗

近年来,分子靶向治疗有效改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后,其中,针对存在人体表皮生长因子受体基因突变、棘皮动物微管相关样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶融合基因、ROS1基因重排等的NSCLC患者,疗效尤为显著。对于驱动基因阳性晚期NSCLC患者,靶向治疗药物的选择尤为重要。     

新型驱动基因融合阳性非小细胞肺癌脑转移的研究进展北大核心

肺癌是我国最常见且死亡率最高的恶性肿瘤之一,随着表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)及活性氧1(ROS1)等驱动基因及其相应分子靶向药物的出现,晚期非小细胞肺癌的治疗和预后发生了革命性变化。此外,一些少见新型驱动基因融合,包括神经调节蛋白1(NRG1)、神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)和转染重排因子(RET),正逐渐发展成为全身性治疗选择。然而,这些罕见新型融合驱动基因在NSCLC脑转移中的作用机制,以及优化控制和预防脑转移的意义人们所知甚少。因此,本文就近几年罕见驱动基因融合在NSCLC脑转移中的研究进行综述。     

TKIs治疗EML4-ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的研究进展

摘 要：间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因重排是非小细胞肺癌（NSCLC）一种新的肿瘤驱动基因,促使肺癌发生和进展。近年来针对ALK融合基因的酪氨酸激酶抑制剂崭露头角,相关药物研究在非小细胞肺癌脑转移治疗中有较大进展,成为靶向治疗的热点。全文就治疗ALK阳性NSCLC脑转移的靶向药物的临床研究作一综述。     

非小细胞肺癌靶向治疗的耐药特点及应对策略

分子靶向治疗在驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中已经获得显著的疗效,但靶向治疗后期发生的耐药问题也成为了非小细胞肺癌进一步治疗的难题。现有分子靶向治疗中已知多种肿瘤驱动基因靶点,常见的有EGFR、ALK、ROS1、HER-2、BRAF、MET等。本文将对上述基因突变靶点抑制剂的耐药特点及耐药后的进一步治疗进行综述。     

克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展

目前在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗中,靶向药物治疗占有举足轻重的地位。继表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)之后,针对棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因突变为靶点的克里唑替尼(crizotinib)成为了NSCLC靶向治疗领域的焦点。Ⅰ期、Ⅱ期临床试验均已证实:crizotinib治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者有效,并能改善患者症状,毒副作用小,患者耐受性较好。近期发现crizotinib对ROS1受体酪氨酸激酶也具有抑制作用。Crizotinib在ROS1基因重排NSCLC中显示出了非常明显的抗肿瘤活性。与其它TKIs一样,crizotinib也存在耐药现象,其耐药机制待进一步研究。现就crizotinib作用机制、药代动力学及治疗晚期NSCLC的临床研究进展做一综述。     

EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的临床意义

世界范围内肺癌位居所有癌症致死的第一位,其中大多数为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。目前,分子靶向治疗是NSCLC的治疗中最有发展前景的部分。近年来,NSCLC新的分子生物靶点例如棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因越来越受到关注。本文旨在介绍EML4-ALK融合基因的基本结构、临床病理学特征、检测方法、ALK抑制剂及其在NSCLC治疗中的意义。     

神经营养因子受体酪氨酸激酶基因融合在非小细胞肺癌诊疗中的研究进展

精准的分子靶向治疗能够显著改善晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后,并已成为敏感驱动基因阳性晚期NSCLC的一线标准治疗.近年来,罕见基因突变的靶向治疗成为研究的热点.神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合突变在NSCLC患者中的发生率虽然不足1％,但该基因家族中任何一个基因与其他基因发生融合突变,均会导致肿瘤细胞的异常活化,从而驱动肿瘤的发生.靶向NTRK基因的药物原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂能够为NTRK阳性的多种实体瘤患者带来显著的临床获益,且安全性好.本文从NTRK基因、一代和二代TRK抑制剂的研究进展及未来可能的治疗模式进行综述.     

非小细胞肺癌ROS1突变与EGFR突变及临床病理特征的关系

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）中ROS1融合突变与表皮生长因子受体（EGFR）突变及临床病理特征的关系。方法 采用实时荧光定量PCR（QPCR）检测2014年12月至2017年12月收治的3487例中国西北地区NSCLC患者ROS1基因的突变情况，同时采用ARMS法检测ROS1基因突变患者的EGFR基因突变情况，分析ROS1和EGFR共突变患者的临床病理特征。结果 3487例NSCLC患者中，ROS1基因突变54例（1.5％）。ROS1基因突变与年龄、性别、吸烟史、病理类型和临床分期有关（P＜0.05）。54例ROS1融合基因突变患者中有3例（5.6％）同时存在EGFR基因突变，其中19外显子缺失突变（19-del）2例，L858R突变1例。3例ROS1突变均为突变体2型（R2）。结论 中国西北地区NSCLC患者ROS1融合基因突变率为1.5％，与EGFR基因突变可以共存。     

二代测序对比增强免疫组化检测非小细胞肺癌ROS1基因探索

目的:比较增强免疫组化（Ventana immunohistochemistry,Ventana IHC）检测非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）蛋白表达和二代测序（next-generation sequencing,NGS）技术检测ROS1基因融合突变的一致性。方法:应用NGS技术在DNA层面检测966例NSCLC患者标本ROS1基因融合突变情况,同时应用Ventana IHC检测其中732例标本ROS1蛋白的表达情况。结果:NGS检测结果显示966例NSCLC患者的ROS1基因融合突变率为1.0%（10/966）,阳性样本病理类型为肺腺癌。Ventana IHC检测结果显示ROS1蛋白表达阳性率为17.6%（129/732）,阳性样本病理类型主要为肺腺癌。Ventana IHC和NGS两种方法检测结果的一致性为83.6%(612/732),kappa=0.110（P＜0.001）。两种方法检测ROS1基因差异具有统计学意义（P＜0.001）。结论:作为ROS1基因的检测方法,Ventana IHC法比NGS法更灵敏,两种方法检测结果的一致性较差,两者差异具有统计学意义。Ventana IHC筛查出ROS1阳性样本,可采用NGS进行验证。     

低位直肠癌术后肠道连续性的建立方式和功能评定

吻合器的广泛应用使低位直肠癌手术的保肛率增加,但常规的结肠断端和直肠的端-端吻合术常常给一些患者带来排便过频等症状。应用结肠J型储袋术后可以形成结肠的逆蠕动从而减少了术后排便的次数而不会造成新的直肠排便困难。J型储袋术的另一个优点是吻合并发症的低发生率。比起端-端吻合术,血运更好的吻合技术端-侧吻合术更受到青睐。结肠储袋术在常规开腹手术和肠镜直肠癌的手术中安全并且可以有效提高肠道功能。     

Oncogene addiction in non-small cell lung cancer: Focus on ROS1 inhibition

Detection of molecular aberrations driving the biology and the clinical behavior of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) allows the adoption of specific therapeutic strategies dramatically impacting disease courses. Among these, ROS1 rearrangements are present in 1–2% of lung adenocarcinomas. Thanks to similarities between ALK and ROS1 oncogenes, lessons inferred from ALK can be applied to ROS1-positive NSCLC; nevertheless, disparities exist between diseases mastered by these two fusion genes. In the absence of more common genetic alterations detected in NSCLC (e.g. EGFR and KRAS mutations, ALK gene fusions), seeking for ROS1 rearrangements is crucial. Dedicated molecular diagnostics should be standardized, hopefully relying upon practical and efficient algorithms, comprehending immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridisation. The major clinical impact exerted by crizotinib represents the main reason for which not even a sole ROS1-positive tumor should be undetected. The recent approval of the inhibitor by both American and European health agencies would hopefully boost the widespread testing for ROS1, eventually increasing the absolute number of positive cases, potential further source of information regarding molecular and clinical resistance. In vitro and clinical evidence have already been generated concerning crizotinib resistance and strategies to maintain patients under specific driver-inhibition are being successfully developed. Gathering data concerning diagnostics, preclinical evidence, clinical practice and ongoing studies, the present review depicts the current scenario of ROS1 inhibition in NSCLC.     

Detection of EML4-ALK fusion genes in a few cancer cells from transbronchial cytological specimens utilizing immediate cytology during bronchoscopy

The presence of fusion genes between the anaplastic lymphoma kinase (ALK) and echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) genes is useful for determining appropriate molecular-targeted therapies in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). The diagnosis of NSCLC is often judged from transbronchial cytological specimens. The efficacy of RT-PCR for detection of EML4-ALK fusion genes in transbronchial cytological specimens has not been studied. Here, we evaluated the detection rate of EML4-ALK fusion genes in transbronchial cytological specimens positive for NSCLC by immediate cytology during bronchoscopic examination. Various numbers of H2228 cells carrying EML4-ALK variant 3 were combined with 1×10(6) wild-type WBCs. The RNA was extracted and the sensitivity of detection of the EML4-ALK fusion gene was determined using a nested RT-PCR. A total of 161 cell samples, from cases without available tissue samples, obtained by bronchoscopic examinations utilized for immediate cytology in patients with NSCLC were subsequently analyzed for EML4-ALK fusion genes using a nested multiplex RT-PCR. EML4-ALK variant 3 was detected in a small number of H2228 cells (10 cells), even in the presence of 1×10(6) WBCs (sensitivity: 0.001%). In the patient cytological samples, EML4-ALK fusion genes were detected in five of 161 NSCLCs (3.1%) and four of 88 adenocarcinomas (4.5%). Sequencing confirmed that these samples included three variant 1 genes, one variant 2 gene and one variant 3 gene. Using the same cytological samples, EGFR mutations were detected in 39 of 161 NSCLCs (24.2%) and 36 of 88 adenocarcinomas (40.9%). There was no case in which both EML4-ALK fusion and EGFR mutation were simultaneously detected. Rapid diagnosis during bronchoscopy utilizing immediate cytology contributed to the selection of the best samples for genetic analysis. EML4-ALK fusion genes as well as EGFR mutations were successfully detected in a small number of cancer cells from transbronchial cytological specimens using a nested multiplex RT-PCR. Our present strategy can be integrated into the clinical process without additional invasive examination of patients. In the era of molecular-targeted treatments for NSCLC, the combination of rapid diagnosis during bronchoscopic examination and stocking samples as cDNA could further correspond to genetic analyses of accumulating driver genes in NSCLC.     

山东地区非小细胞肺癌分子靶向治疗驱动基因表达情况及临床特征分析

背景与目的分子生物学靶向治疗已逐渐成为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一个重要治疗手段,本研究通过分析山东地区NSCLC多种驱动基因表达情况及临床病理特征,为筛选分子靶向治疗目标人群提供理论依据。方法采用荧光探针PCR法检测表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK）、肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase, ROS1）、鼠类肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncgene, KARS）基因表达情况,回顾性分析阳性病例的临床病理特征。结果 EGFR基因突变阳性率为36.70%,主要为19、21外显子突变,突变人群主要为女性、腺癌、不吸烟患者,组间差异有统计学意义。EML4-ALK融合基因重排阳性率为9.37%。人群特征主要为60岁以下不吸烟人群,组间差异有统计学意义,基因突变与病理类型和性别间无明显差异。ROS1融合基因重排阳性率为3.67%,均为60岁以下患者,组间差异有统计学意义。23份病例标本开展KRAS基因检测,阳性标本数2例,阳性率为8.70%。2份阳性标本均为60岁以上病例,男女各占1例,病理类型均为腺癌,均无吸烟史。此外,未发现有两种基因同时突变的病例。结论 EGFR、EML4-ALK、ROS1、KARS基因在NSCLC患者中存在较高的突变率,且具有不同的人群特征,在选择靶向治疗人群中具有重要意义。