多水平模型在生物等效性评价中的应用(Ⅱ)

探讨多变量多水平模型在生物等效性评价中的应用价值.以4×4交叉试验设计的国产和进口罗格列酮药物生物等效性评价为研究实例,研究多变量多水平模型在同时评价多个指标等效性时方差分量的分解方式,并探讨在多变量多水平框架下评价平均、群体和个体等效性评价的可行性.多变量多水平模型考虑了罗格列酮药物指标ln(AUC)和ln(C_(max))的相关性,在两个指标出现一个平均等效而另一个平均不等效的矛盾结果时,通过联合检验最终判断两个指标联合具有平均等效性.根据多变量多水平模型方差分量,进一步获得了国产和进口罗格列酮药物具有群体和个体等效性.结论 :多变量多水平模型可将多个相关指标纳入同一个模型中,考虑了指标之间的相关性,可改善误差结构,对同时评价多个指标生物等效性提供了统计学方法 的发展思路.     

多水平统计模型在4×4交叉设计不完整数据的生物等效性中的应用

目的针对多阶段交叉设计中的不完整数据,分别采用多水平模型RIGLS算法、MOM以及REML算法分析,并与完整数据的结果进行比较。方法针对BE研究中4×4交叉设计,分别运用FDA指导原则中推荐的矩法(Method of Moments,MOM)、限制性极大似然法(Restricted Maximum Likelihood Method,REML)以及基于限制性迭代广义最小二乘法(Restricted Iterative Generalized Least Squares,RIGLS)估计的多水平模型,采用实例与模拟结合的方式进行分析,探讨不同方法在有随机缺失的不完整数据中的结果比较。结果 (1)多水平模型的首要优势在于考虑了数据误差的层次性,将传统模型中的误差随机项分解到与数据层次结构对应的各个水平上。(2)多水平模型可通过在个体水平拟合随机效应,直接估计个体-药物交互作用的方差σ2D,克服传统方法因间接估计而引起的偏倚。(3)多水平模型其算法不要求所有的观测个体有相同的观测次数,可充分利用含有缺失值的信息,对于缺失数据和非均衡设计具有较好普适性。结论本研究将生物等效性与多水平建模有机结合,为非均衡、高变异、小样本、有缺失的生物等效性评价开拓了新的思路,提供了新的方法。     

多水平模型在交叉设计资料分析中的应用

目的 探讨多水平模型在交叉设计资料分析中的应用价值。方法 通过两水平随机系数模型以及顺序效应的拟合,估计处理效应的大小及其在个体间的变异。结果 分别获得处理应、阶段效应、顺序效应以及个体变异的估计。结论在交叉设计资料分析中,当存在顺序效应时,多水平苛分解并检测顺序效应的大小,同时得到处理效应和阶段效应的估计。     

SAS软件在人体生物等效性研究试验设计中的应用

人体生物等效性研究是新药临床试验的主要内容之一,具有取样点多、取样间隔短的特点,如何避免取样时间点的重叠,保障试验的有序进行,确保数据的可靠,是我们在进行该类试验时必须首要考虑的问题。本文通过临床试验设计的一个具体例子,介绍如何利用著名数据分析软件SAS,简便、快速、准确的生成相应的试验时间安排表,包括受试者服药时间与分组信息表、受试者取血点时间安排表与护士抽血点时间安排表等。     

高效液相色谱法考察头孢克肟的生物等效性

目的研究头孢克肟干混悬剂(代号A)、胶囊剂(代号B)和参比制剂(世福素,代号C)的人体生物等效性。方法采用高效液相色谱法测定18名健康受试者三交叉单剂量口服被试制剂或参比制剂200mg后血浆中头孢克肟的浓度。结果经三交叉生物利用度计算和生物等效性分析程序(BIO3)拟合,头孢克肟采用梯形法计算的A、B、C三者AUC0-t均值分别为(18.54±6.31)μg.h.mL-1、(16.10±5.51)μg.h.mLn-1和(17.16±5.96)μg.h.mLn-1;实测Cmax均值分别为(2.63±0.76)μg.mLn-1、(2.43±0.78)μg.mLn-1和(2.57±0.90)μg.mLn-1;实测Tmax均值分别为(4.11±0.58)h、(4.56±0.11)h和(4.56±0.70)h,头孢克肟干混悬剂、胶囊剂与参比制剂的相对生物利用度分别为(108.8±12.3)%和(95.7±15.9)%。结论经统计学分析,被试制剂A和参比制剂C、被试制剂B和参比制剂C具有生物等效性。     

平均生物等效性试验设计方法评价

目的比较6种不同的平均生物等效性试验的设计方法的检验效能与所需的样本含量.方法采用Monte-Carlo方法,对不同参数组合下,6种设计方法的检验效能或样本含量进行模拟.结果 6种平均生物等效性评价试验的设计方法中,以4×4交叉设计的效率最高,而平行组设计和Balaam设计的效率较低.在相同参数组合下,所需的样本含量由少到多的顺序为:4×4交叉设计、2×4交叉设计、2×3交叉设计、2×2交叉设计、平行组设计和Balaam设计.结论对于平均生物等效性而言,采用4×4交叉设计或2 × 4交叉设计效果较好.     

高效液相色谱法对头孢他美酯的生物等效性研究

目的研究头孢他美酯片剂、胶囊剂和参比制剂的人体生物等效性方法。方法采用高效液相色谱法测定18名健康受试者三交叉单剂量口服被测制剂或参比制剂250mg后血浆中头孢他美酯的浓度。结果经三交叉生物利用度计算和生物等效性分析程序（BIO3）拟合，头孢他美酯采用梯形法计算的头孢他美酯片、胶囊剂和参比制剂AUC0-12均值分别为（18．54±6．31）、（16．10±5．51）和（17．16±5．96）mg／（h·ml）；实测Cmax（峰浓度）均值分别为（2．63±0．76）、（2．43±0．78）和（2．57±0．90）mg／（h·ml）；实测Tmax（达峰时间）均值分别为（4．11±0．58）、（4．56±0．11）和（4．56±0．70）h，头孢他美酯片、胶囊剂与参比制剂的相对生物利用度分别为（108．8±12．3）％和（95．7±15．9）％。结论经统计学分析，头孢他美酯片和参比制剂，胶囊剂和参比制剂具有生物等效性。     

多水平发展模型在社区干预性研究中的应用

目的 探讨多水平发展模型在社区干预性研究中的应用.方法 应用多水平发展模型,以血压值为分析指标,评价高血压自我管理的效果.结果 两组间在基线时的血压均不相同,随时间的变化趋势也不同.年龄对舒张压随时间的变化有影响.结论 多水平发展模型可以灵活处理社区干预性研究获得的纵向数据,且结果可靠.     

多水平统计模型在多中心临床试验评价中的应用

在临床药物评价中常采用多中心临床试验〔1,2 ,3〕。同一药物在不同中心 (即医院 )间的试验结果往往表现出不完全一致 ,这不仅仅与药物本身有关 ,而且还可能与各中心的技术水平、医生素质等不完全一致有很大的关系。因此 ,在对多中心临床试验进行评价时 ,要考虑两种内部相关 :其一是个体 (病人 )在临床试验各阶段的重复测量值之间的内部相关 ;一个控制得好的临床试验 ,除药物特有的趋势效应外 ,某指标的重复测量值之间应有较高的相关。其二是各中心个体间的内部相关 ;理论上来讲 ,严格的临床试验是不允许有中心效应的 ,但由于各中心的医疗水…     

有缺失数据的生物等效性评价的MCMC方法

目的为有缺失数据的生物等效性评价资料的处理提供一种实用的统计方法.方法构建两阶段交叉设计的随机效应模型,使用WinBUGS软件由MCMC方法给出两种药物的基于贝叶斯理论的生物等效性评价.结果对完整数据和有缺失数据的情形,MCMC方法分别计算出了待评价指标落于等效区间的后验概率从而做出了生物等效性评价,结论与文献报道一致.结论MCMC方法可以方便地给出生物等效性评价的贝叶斯推断结果,能有效处理有缺失数据的试验资料并提供缺失数据的估计值(或分布).     

多水平模型在吸烟行为研究中的应用

目的介绍多水平模型及其应用领域。方法以中国/WHO控烟能力建设合作项目——学校控烟子项目中天津地区中学的学生基线调查资料为例,应用多水平模型分析并与传统logistic回归分析的结果进行比较。结果经检验,数据中存在层次结构。利用多水平模型分析显示,中学生吸烟的影响因素为性别、年龄、态度、环境及班级水平下的宣传教育。此外,在未引入班级水平下宣传教育这一变量时,利用多水平模型分析得到变量的标准误均小于相应的传统logistic回归分析的结果。结论多水平模型适于分析具有层次结构的数据资料,在分层或整群的流行病学或社区调查中具有较高的应用价值。     

重复交叉设计生物等效性研究样本量计算的确切法与随机模拟法

目的 研究重复交叉设计临床试验平均生物等效性评价样本量计算的确切法与随机模拟法的统计学特性,推荐选择较优的分析方法.方法 系统的介绍确切法与采用参比制剂校正随机模拟样本量计算原理及步骤,采用计算机模拟技术,比较两种方法在不同情境下的表现.结果 在高变异药物常见应用情境下,不同参数设定下通过确切法进行样本量计算的结果小于...     

多水平模型在流行病学研究中的应用进展

流行病学研究是通过目标人群收集、整理和分析数据,获得真实结果以分析和提供防治疾病及促进健康的策略。其中的关键在于数据质量、方法正确以及偏倚的大小。     

多潘立酮片人体生物等效性研究

目的：探讨利用高效液相色谱的联用法来对口服多潘立酮片的患者血药浓度以及参比制剂和受试制剂的药代动力学参数情况,研究制剂的等效性和利用度。方法：随机选取设计实验为30例男性健康受试者,口服受试制剂以及多潘立酮片,并测验其浓度。结果：对两种制剂中多潘立酮参数进行转换以后进行方差分析,t检验,得出可信区间为95．17％-124．31％,T1=5．34,T2=3．28,t0．1（22）=1．69,而AUC90％可信区间为101．98％-121．13％,T1=6．73,T2=2．54,t0．1（22）=1．69,上述结果与SFDA相关要求相符,因此两种制剂参数生物等效。结论：本研究选择的两种制剂药动学参数与参考文献报道的一致,但是因为多潘立酮血药浓度具有时间曲线,并且在不同的受试者中具有一定的差异性,所以普遍表现是受试制剂在对应浓度方面要大于参比制剂,试验效果良好。     

罗红霉素片剂人体生物等效性研究

目的与已上市罗红霉素片为对照,考察另一国产制剂的人体生物等效性。方法18例健康受试者随机交叉单剂量口服两种制剂后,采用微生物法测定血浆中的药物浓度。结果经3P97程序拟合处理,二者的体内过程符合一室模型;试验制剂及参比制剂的罗红霉素实测平均血药峰浓度Cmax分别为(10.869±2.671)μg/ml和(11.250±3.097)μg/ml;实测平均达峰时间Tmax分别为(1.7±0.8)h和(1.6±0.8)h;t1/2(ke)分别为(13.407±2.391)和(12.496±2.231)h;血药浓度-时间曲线下面积AUC0-tn平均值分别为(127.097±32.971)μg·ml-1·h和(134.429±35.783)μg·ml-1·h;AUC0-∞平均值分别为(136.556±33.958)μg·ml-1·h和(143.483±38.052)μg·ml-1·h;试验制剂及参比制剂比较,罗红霉素的相对生物利用度F0-tn、F0-∞分别为(95.79±17.46)%、(96.58±16.66)%;对药动学参数AUC、Cmax、Tmax进行单因素方差分析及双单侧t检验,结果表明两制剂在处方与周期间P>0.05。结论试验与参比制剂的药动学参数具有生物等效性。     

药物生物等效性临床试验中方案偏离的分析与改进

目的 研究药物生物等效性临床试验实施中发生方案偏离的原因,并探讨解决对策,为提高临床试验质量提供依据。方法 以方案偏离的年度分布、发生率和类别为评价指标,分析造成方案偏离现象的原因,并提出解决对策。结果 2018年1月至2022年12月湖州市中心医院共开展生物等效性试验项目27个,发生方案偏离项目23个,共计229例次。发生方案偏离的类别主要为血样采集过程(59.40%)、违反试验流程(33.17%)和生物样本管理(7.43%)。结论 建议组建职业化的临床试验人才队伍,建立完善的质量管理体系;研究人员应持续学习和培训,严格遵循GCP原则及试验方案,减少方案偏离的发生。     

多水平模型在社区随机对照试验分析中的应用

目的探讨多水平模型在社区随机对照试验数据分析中的适用性,为该领域统计分析方法提供新的思路。方法于2014年7—11月,以北京市房山区16个社区(村)510例2型糖尿病患者为研究对象,将患者随机分为干预组(260例)和对照组(250例)。对照组接受国家基本公共卫生服务,干预组在对照组的基础上进行糖尿病自我管理小组活动干预。采用调查问卷收集患者人口学信息、患病情况,采用糖尿病患者自我效能量表收集患者自我效能信息,采集患者空腹静脉血测量糖化血红蛋白。分别计算干预前后两组糖化血红蛋白差值及自我效能得分差值。采用SAS 9.4软件进行秩和检验,采用多水平模型对差值进行分析并与多重线性回归模型分析结果进行比较。结果本研究共纳入500名研究对象进行分析。干预后,干预组糖化血红蛋白差值中位数[0.40%(P25~P75:-0.40%~1.70%)]与对照组差值中位数[0.70%(P25~P75:-0.30%~1.50%)]比较,差异无统计学意义(P>0.05);干预组自我效能得分差值中位数[17.00分(P25~P75:3.00~28.00分)]与对照组差值中位数[8.00分(P25~P75:0.00~21.00分)]比较,差异有统计学意义(P<0.01)。多水平零模型拟合结果显示,同一社区(村)内患者结局指标存在聚集性(糖化血红蛋白组内相关系数=0.12,P<0.05;自我效能得分组内相关系数=0.20,P<0.05),适宜采用多水平模型进行分析。进一步分析显示,控制协变量前后,干预组糖化血红蛋白差值与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);控制协变量前后,干预组自我效能得分较对照组均有升高,差异均有统计学意义(P<0.01)。多水平模型与多重线性回归模型分析结果比较,多水平模型组别回归系数标准误较多重线性回归模型下降。以糖化血红蛋白为因变量,控制协变量后,医疗费用支出方式在多水平模型中差异无统计学意义(P>0.05),在多重线性回归模型中差异有统计学意义(P<0.05);以自我效能得分为因变量,控制协变量后,多水平模型赤池信息准则(AIC)较控制前下降91.30,多重线性回归模型AIC较控制前上升9.50。结论多水平模型适用于分析具有层次结构的随机对照试验数据。与多重线性回归模型相比,多水平模型可以减少假阳性错误,改善模型拟合效果,今后应进一步推广应用。     

多水平统计模型在毒理实验研究中的应用

毒理实验研究中的致畸实验、发育毒性实验及生殖毒性实验 ,存在大量以“仔鼠”为观察单位的资料。这类资料的特点是 :存在层次结构 (ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌｓｔｒｕｃ ｔｕｒｅ) ,即孕鼠 仔鼠 ,且孕鼠之间存在“窝别效应”。以致畸实验为例 ,同窝别的仔鼠所受到的遗传因素、妊期长短、致畸物的代谢环境等均相同 ,因此 ,同一窝别的仔鼠发生畸形的概率趋于相同 ,而不同窝别的仔鼠发生畸形的概率则趋于不同。这意味着实验中各个仔鼠发生畸形的概率不是完全独立的。目前 ,一些统计软件包如ＥＧＲＥＴ推出的随机效应ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型…     

多水平模型在住院费用影响因素分析中的应用

目的 探讨多水平统计模型在住院费用影响因素研究中的应用.方法 根据该类资料具有层次结构的特点,进行了两水平模型的拟合.结果 住院费用确实在费用类别上存在聚集性,因此在研究住院费用的影响因素时,要在控制费用类别的基础上进行分析更准确.结论 多水平模型可以灵活有效地处理各种具有层次结构的数据;控制住院费用应该从费用类别的角度出发,充分考虑医疗保障制度的作用.     

多水平模型在调查员变异评价中的应用

[目的]结合实例探索评价调查员变异的方法,并探讨当存在调查员变异时,如何分析产生调查员变异的原因以及进一步的数据分析。[方法]以2008年四川地震灾区居民的生命质量及其影响因素相关研究为例,采用多水平模型评价灾区居民SF-12量表的MCS和PCS得分测量中是否存在调查员变异,并比较存在调查员变异时,考虑和不考虑调查员变异对结果的影响。[结果]SF-12量表心理方面的测量存在调查员变异,但SF-12量表生理方面的测量不存在调查员变异;将调查员变异在MCS得分中分离后,模型3中汶川与北川居民MCS得分差异无统计学意义,模型3中房屋垮塌的居民MCS得分比没有房屋垮塌的居民低,均比模型4的结果解释合理,且模型3拟合效果更好。[结论]多水平模型适用于评价调查员变异和探索产生调查员变异的原因,为今后改进调查员培训,提高调查质量提供参考。