头孢哌酮与β-内酰胺酶抑制剂复方研究进展

头孢哌酮是第三代头孢菌素类抗生素,抗菌谱广,对敏感菌引起的多种感染有良好疗效。随着头孢哌酮在临床上的广泛应用乃至滥用,耐药率逐渐升高。国内外研究表明β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用是解决临床细菌耐药的有效方法之一。本文阐述国内头孢哌酮复方制剂的情况,对比了不同头孢哌酮复方制剂中联用β-内酰胺酶的配伍比例和用法用量的情况,为临床合理选择使用头孢哌酮复方制剂提供参考。     

我院2008—2012 年 β-内酰胺酶抑制剂复合制剂应用情况分 析简

β-内酰胺类是临床应用广泛、抗感染效果强大的一类抗生素,但细菌的耐药性目前已成为此类药物的严重问题.细菌耐药最主要机制是细菌通过产生β-内酰胺酶破坏β-内酰胺类抗生素,因而解决细菌产生耐药问题的方法之一,是开发β-内酰胺酶抑制剂,与内酰胺类抗生素联合应用,使不耐酶的抗生素发挥它原有的抗菌作用.目前临床应用的品种日益增加,且涉及多种组方、多种配比,含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂主要有舒巴坦、克拉酸和他唑巴坦的复方制剂[1,2].本文对2008-2012 年本院使用这类制剂临床应用情况进行分析,为临床用药提供参考.     

Novexel公司的新型β-内酰胺酶抑制剂进入Ⅱ期临床研究

日前，法国Novexel公司研制的新药NXL104的Ⅱ期临床研究工作已全面展开。NXL104为一新型β-内酰胺酶抑制剂，与市场上已有的3个β-内酰胺酶抑制剂—克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦相比，其能更大范围地灭活β-内酰胺酶，降低某些耐药菌对β-内酰胺类抗生素的破坏，使抗生素能更好地发挥疗效。     

开发含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素及临床评价的基本考虑

本文结合含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素的国外研究基础和国内开发现状，提出对国内该类抗生素开发及临床评价的几点考虑。     

β-内酰胺酶抑制剂的临床应用

β-内酰胺类是临床应用广泛、抗感染效果强大的一类抗生素，但细菌的耐药性目前已成为此类药物的严重问题。细菌耐药最主要机制是细菌通过产生β-内酰胺酶破坏β-内酰胺类抗生素，因而解决细菌产生耐药问题的方法之一，是开发β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺类抗生素联合应用，使不耐酶的抗生素发挥它原     

β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂不同配比复方制剂的体外体内抗菌作用研究

β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联合使用是减少β-内酰胺类抗生素产生耐药性的有效方法。本文综述了β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂不同配比复方制剂体外体内抗菌作用的研究概况和最新进展,为进一步开发复方制剂提供依据。     

哌拉西林/他唑巴坦复方制剂临床应用研究进展

病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶,致使β-内酰胺类抗菌药物水解失活是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要方式。联合使用β-内酰胺酶抑制剂,可以使这类抗菌药物抗菌活性明显提高。目前临床常用的复方制剂有哌拉西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸及哌拉西林/他唑巴坦等。哌拉西林和他唑巴坦的联合应用,国内外已有大量研究且取得显著进展,本文就其研究现状进行综述,旨在为临床用药提供指导。     

β-内酰胺类抗生素及其复合制剂使用的因素分析

目的:分析苏州市某中医医院β-内酰胺类抗生素及其复合制剂的临床使用的相关因素,为临床合理使用此类药物提供参考。方法:采用回顾性分析,统计2005年—2009年该院β-内酰胺类抗生素及其复合制剂使用的品种、规格、剂型、销售数量和总金额,对金额排序和用药频度(DDDs)进行相关分析。结果:β-内酰胺类抗生素占抗生素总金额的比例逐年增长,2008年达62.48%;β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合抗生素的总消耗金额比例则先增后减,2008年起呈明显下降趋势;两者金额比值由0.42降至0.13。2005年—2009年β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合抗生素的品种数在β-内酰胺类抗生素及其复合制剂金额进入该年度前10位的药物中分别有4,3,3,2,1种;在DDDs进入该年度前10位分别有3,2,2,1,1种。结论:该中医院β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合抗生素应用存在不合理现象,应加强抗生素的监管及用药前的药敏监测以减少抗生素不合理使用。     

第一类抗生素的临床应用

第一类抗生素即β-内酰胺类抗生素是目前临床应用最广的抗菌药物.但目前细菌对这类药物的耐药性已成为一个严重的问题.细菌耐药机制之一是细菌通过产酶来破坏β-内酰胺环,使抗生素失去活性.解决耐药问题的方法之一是开发β-内酰胺酶抑制剂,通过酶抑制剂灭活β-内酰胺酶,保护β内酰胺环,从而使这些抗生素发挥它们原有的抗菌作用.体外试验结果证明,BRL4271效果最明显,他唑巴坦、克拉维酸钾第二,舒巴坦作用最弱.这些酶抑制剂必须与抗生素合用才能更好发挥作用,因此国内外许多药厂生产出一批复方制剂用于临床,现将这些抗菌复方制剂处方进行分析.     

β-内酰胺酶抑制剂复合剂及其应用

青霉素、头孢菌素等 β -内酰胺类抗生素应用于临床后 ,随着细菌产生 β -内酰胺酶降解抗生素而造成耐药 ,使临床疗效下降。近 2 0年 ,β -内酰胺酶抑制剂 (以下简称酶抑制剂 )的开发 ,使氨基青霉素、广谱青霉素、头孢哌酮等不耐酶的品种免受酶的降解 ,不仅增强对产酶菌的抗菌作用 ,而且扩大了抗菌谱 ,使酶抑制剂与 β -内酰胺类抗生素的复合剂成为开发新抗生素的又一思路。1　常用酶抑制剂用于临床的酶抑制剂主要有舒巴坦 (sulbactam)、克拉维酸 (clavulanicacid)和他唑巴坦 (tazobactam ,三唑巴坦 ) ,均属不可逆竞争性抑制剂和自杀性抑制…     

Efflux systems in bacterial pathogens: an opportunity for therapeutic intervention? An industry view

The efflux systems of bacteria protect cells from antibiotics and biocides by actively transporting compounds out of the cytoplasm and/or periplasm and thereby limit their steady-state accumulation at their site(s) of action. The impact of efflux systems on the efficacy of antibiotics used in human medicine and animal husbandry is becoming increasingly apparent from the characterization of drug-resistant strains with altered drug efflux properties. In most instances, efflux-mediated antibiotic resistance arises from mutational events that result in their elevated expression and, in the case of efflux pumps with broad substrate specificity, can confer multi-drug resistance (MDR) to structurally unrelated antibiotics. Knowledge of the role of efflux systems in conferring antibiotic resistance has now been successfully exploited in the pharmaceutical industry and contributed, in part, to the development of new members of the macrolide and tetracycline classes of antibiotics that circumvent the efflux-based resistance mechanisms that have limited the clinical utility of their progenitors. The therapeutic utility of compounds that inhibit bacterial drug efflux pumps and therein potentiate the activity of a co-administered antibiotic agent remains to be validated in the clinical setting, but the approach holds promise for the future in improving the efficacy and/or extending the clinical utility of existing antibiotics. This review discusses the potential of further exploiting the knowledge of efflux-mediated antibiotic resistance in bacteria toward the discovery and development of new chemotherapeutic agents.     

β-内酰胺酶抑制剂复方制剂非临床研究技术指南

β-内酰胺酶抑制剂复方制剂在临床上被广泛应用于治疗耐药菌所致感染,由于早期β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱较 窄,抑酶谱更广泛的酶抑制剂在不断研发之中。与一般抗菌药物临床前研究不同,β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床前研究需 明确β-内酰胺类药物或酶抑制剂本身的抗菌谱与抗菌活性,尤其是明确酶抑制剂是否具有抗菌活性。需要确定合适的β-内酰胺 类药物与酶抑制剂复方制剂,以及适用的不同酶型的目标病原菌。本文主要介绍新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床前研究方 法。临床前研究阶段的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究包括体外研究和体内研究两部分,前者主要为体外药效学研究和体外药 动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD)研究,常用研究方法包括β-内酰胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂复方制剂最 低抑菌浓度测定、最低杀菌浓度测定、抗生素后效应测定及时间杀菌曲线。后者主要为动物药动学研究、感染动物药效学研究 和感染动物药动学/药效学研究。在动物药动学/药效学研究中,需考虑β-内酰胺类药物与酶抑制剂的相互影响。这些研究方法的 应用旨在阐明β-内酰胺酶抑制剂复方制剂两组分药效学特点、药动学相似与否、PK/PD指数及其临床前PK/PD靶值,为进入临 床试验阶段目标适应症及剂量选择提供依据。     

食源性抗生素耐药菌的污染现状、传播扩散及健康风险研究进展

摘要：抗生素的过度使用加剧了环境耐药菌的产生,给人类健康造成潜在风险。在食品链多个环节过度使用或滥用抗生 素,造成肉制品、水产品和水果蔬菜等多种食品中细菌耐药性逐年增强。携带耐药质粒的耐药菌通过“农场到餐桌”转移、定 植在人体肠道,引起人体肠道菌群变化和免疫功能改变。食品的全球化贸易进一步加剧了细菌耐药性的全球性传播。本文综述 了食源性耐药菌污染现状、传播途径和人体健康风险。同时,结合国内外研究现状,对食品环境中抗生素耐药菌的研究重点进 行展望。     

β-内酰胺酶抑制剂研究进展

细菌耐药问题日益严峻,已经引起了公众的广泛关注。β-内酰胺类抗生素是应用最广的抗生素,但是细菌对此类药物的耐药严重降低了药物的治疗效果,而产生β-内酰胺酶是β-内酰胺类药物耐药的主要机制,研制β-内酰胺酶抑制剂,以此作为增效剂与β-内酰胺类抗生素联用,可有效恢复细菌对β-内酰胺类药物的敏感性。临床上广泛传播的β-内酰胺酶有丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶。目前,在增效剂的研究中,已经获得了多种有效的丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂,许多金属β-内酰胺酶抑制剂仍处于研究阶段。此外,为了应对由多种β-内酰胺酶引起的多重感染,研发丝氨酸β-内酰胺酶/金属β-内酰胺酶双重抑制剂也是逆转β-内酰胺类抗生素耐药性的新思路。本文综述了β-内酰胺酶抑制剂的研究进展,为研制新型β-内酰胺酶抑制剂提供借鉴。     

细菌整体代谢与新抗生素及抗生素增效剂靶标

摘要：抗菌药物的滥用加速了细菌耐药的产生与传播,每年因耐药细菌导致的人口死亡和医疗成本耗费都极为惊人。针对 耐药细菌的新型抗生素研制十分缓慢,自1987年以来没有一类新型抗生素上市。研究抗生素杀菌机制以开发新药或抗生素佐剂 是一种应对耐药细菌的良好策略。目前普遍认同活性氧(ROS)介导细胞死亡是抗生素杀菌的共享途径,抗生素作用于靶标介导 产生原发初级损伤,诱使ROS生成,ROS造成次级细胞损伤并刺激更多ROS生成,形成一种恶性循环,最终ROS累积超过细胞 氧化应激极限、致使细菌死亡。细菌胞内具有用以消除氧化应激压力的专能系统,针对性抑制这些系统可能是快速杀伤细菌的 一个好策略。然而,设计靶向细菌某些代谢节点的新型抗生素或相关佐剂很可能更为简单、有效,生物体代谢是一个巨大的相 互协作网络,关键节点的扰动很容易引起代谢通路的剧烈波动,能引发细菌整体氧化应激状态改变的代谢节点有望成为潜在新 抗生素或抗生素增效剂的靶标。     

合成β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的关键中间体的研究进展

β-内酰胺类抗生素耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的重大威胁之一。由于新型抗生素开发难度不断增加,采用复方型抗生素就成为解决这一难题的重要手段。阿维巴坦是一类β-内酰胺酶抑制剂,其抑酶谱广,与其他β-内酰胺类抗生素联用可有效恢复或增强其活性,极大地缓解了针对耐药菌无药可用的局面。在几乎所有的合成路线中,都经历了一个重要的中间体：顺式-5-羟基哌啶-2-甲酸,然后由其再进一步衍生化后获得目标化合物。本文对顺式-5-羟基哌啶-2-甲酸的化学合成和酶促合成两种方式的研究现状和发展前景进行概述和总结,从而对其在医药合成领域中的应用提供参考。     

2001年～2003年重庆市18家医院β-内酰胺酶抑制剂复合制剂利用分析

目的 :评估 β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的利用现状及其发展趋势。方法 :调查重庆市18家医院在2001年～2003年应用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的组成、剂型、规格、药品名称、生产厂商、用药金额等 ,分析其临床应用情况。结果 :β-内酰胺酶抑制剂复合制剂在2001、2002、2003年的用药金额分别为2229、2937、4119万元 ,年平均增长率为26.41% ;3年中与舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦的复合制剂金额分别为6280、2276、729万元 ,占该类药物总金额的67.64 %、24.51%、7.85% ,年平均增长率分别为32.20%、35.93%、94.50 %。结论 :β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的用药量逐年快速增长 ,预计其市场需求量还会进一步上升。     

Immobilization of β-glucuronidase: biocatalysis of glycyrrhizin to 18β-glycyrrhetinic acid and in-silico lead finding

The non-covalent immobilization of β-glucuronidase enzyme obtained from Rhizopus oryzae was carried outby entrapment in natural fiber (papaya and coconut).The bioconversion capability of immobilized enzyme was analyzed based on conversion ofglycyrrhizin to 18β-glycyrrhetinic acid under different conditions. The hydrolytic activity of the β-glucuronidase enzyme was highly depended on the microbial source and matrix, in which enzyme was immobilized. R. oryzae β-glucuronidase immobilized in papaya fibers produced the highest GA content (13.170 µg/mL) at 10 h of reaction. However R. oryzae β-glucuronidase immobilized in coconut fibers produced the highest GA content (21.425 µg/mL) at 15 h of reaction. Online Molinspiration software was used to predict drug like molecular properties of the 18β-glycyrrhetinic acid, and software suggested that the compounds had potential of becoming the orally active molecules. Therefore, in silico studies were conducted on proposed 18β-glycyrrhetinic acid to select the best possible drug candidates based on drug properties and bioactivity score of the compounds.     

细菌耐药耐受性机制的最新研究进展

抗生素的发现是人类抗感染史上伟大的里程碑。但是由于近年来人们对抗生素使用的认知不足,导致了抗生素滥用情况严重。抗生素耐药性以惊人的速度出现,现在已成为人类健康的主要威胁。由于抗生素的滥用导致了许多耐药细菌的产生,甚至出现了多重耐药细菌或者全耐药超级细菌。目前对于耐药细菌产生机制的研究进展已经比较成熟,近期研究发现细菌暴露在抗生素下会先变得耐受,耐受产生后会促进耐药性的产生。为有效尽早遏制耐药,有必要对于抗生素耐受的机制进行探究。目前关于细菌对抗生素耐受性产生的机制尚不完全清楚,本文主要介绍关于细菌对抗生素耐受性的研究进展,有利于加强人们对于耐受性细菌的认识,帮助预防、克服耐药。     

IMB-XH1 identified as a novel inhibitor of New Delhi metallo-β-lactamase-1

The problem of drug resistance of Gram-negative bacteria has become increasingly serious and has aroused widespread public concern. The “super bacteria” producing New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM-1) are resistant to almost all β-lactam antibiotics. However, clinically existing β-lactamase inhibitors are ineffective against metallo-β-lactamases (MBLs) including NDM-1. Therefore, effective NDM-1 inhibitors are urgently needed. In this study, a high-throughput screening model for NDM-1inhibitors was optimized and used to screen NDM-1 inhibitors. As a result, IMB-XH1 was screened out as a novel NDM-1 inhibitor from 52 100 compounds of different sources. The combined use of IMB-XH1 can increase the sensitivity of E. coli BL21(DE3) (pET-30a(+)-NDM-1) to β-lactam antibiotics. Enzymatic kinetic studies indicate that IMB-XH1 is a non-competitive inhibitor of NDM-1 and also has inhibitory activity against other MBLs such as IMP-4, ImiS and L1. As a novel NDM-1 inhibitor, its activity and mechanism of action need to be further explored.