晚期恶性黑色素瘤的靶向及免疫治疗研究进展

黑色素瘤是一种恶性程度极高的实体肿瘤,易早期发生转移,晚期患者预后极差。近年来,恶性黑色素瘤的发病率和死亡率日益增加并呈年轻化趋势,而我国每年死亡病例与新发病例的比例明显高于全球平均水平,且我国黑色素瘤患者的病理类型及基因突变情况等与国外也有较大差异。目前,随着对该病发病机制研究的逐步深入及生物技术的不断进展,靶向及免疫治疗为改善晚期黑色素瘤患者的预后带来了希望。本文就目前恶性黑色素瘤的靶向、免疫及两者联合治疗的研究情况进行综述。     

MicroRNA与黑色素瘤转移相关性研究进展

黑色素瘤（melanoma）是一种侵袭性强的皮肤肿瘤,近年来随着发病率明显上升,逐渐成为常见恶性肿瘤。其进展迅速,极易转移,临床预后极差,严重危害人类健康。早期黑色素瘤主要通过手术切除治疗,但是对于晚期转移性黑色素瘤,目前治疗手段收效甚微。转移性黑色素瘤对放化疗疗效不明显,     

免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤相关不良反应及其管理策略

近年来,免疫检查点抑制剂(ICI)在黑色素瘤治疗中取得了显著的成效,但是T细胞功能的活化也引起了一系列免疫相关不良反应(ir AE)。不同于传统化疗的不良反应,ir AE有着独特的临床表现和处理要求。虽然ir AE的发生和管理逐渐得到临床医生的重视,但一些常见ir AE的发生机制、临床表现、诊断和鉴别及其综合监测管理仍需进一步总结和归纳,以便提高临床医生工作水平和临床试验设计质量。而且不同ir AE的发生机制、糖皮质激素的治疗影响、原有自身免疫疾病患者的治疗风险等问题仍存在争议。本文阐述ICI治疗黑色素瘤引起的ir AE相关临床表现特点和诊疗管理措施,旨在对ir AE管理策略和研究方向提出具有指导意义的意见。     

抗PD-1/PD-L1治疗恶性黑色素瘤的免疫相关不良反应的研究进展

免疫治疗的发展使恶性黑色素瘤的患者总体存活率显著改善,特别是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICIs)的出现推动了黑色素瘤免疫治疗的发展。ICIs主要针对细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)。随着ICIs在临床上的大规模应用,越来越多的不良反应也逐渐显现,本篇主要概述PD-1单抗或PD-L1单抗在治疗中出现的不良反应类型及特点。     

恶性黑色素瘤基因改变及治疗靶点研究进展

<正>恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)是一种常见肿瘤,最常见的发病部位是皮肤,其次为黏膜(约占1.2%)。皮肤恶性黑色素瘤占皮肤恶性肿瘤的5%,但死亡人数占皮肤恶性肿瘤死亡人数的75%。未发生转移的MM患者5年生存率为98%,局部淋巴结转移的患者5年生存率为62%,远处器官发生转移的患者5年生存率为15%~([1])。2014年,美国约76 100例被确诊为恶性黑色素瘤,约9 710例死亡~([2])。近年来,由于国内外学者对恶性黑色素瘤基因突变靶点的研     

IBI310联合信迪利单抗治疗黑色素瘤致以胆红素升高为特征的严重免疫相关性肝炎一例及文献复习

恶性黑色素瘤(MM)是一种恶性程度高、早期易转移、死亡率高的肿瘤。随着免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的新型免疫疗法的发展,黑色素瘤患者的总生存期得到了较大提升。然而,在ICI治疗期间或之后,部分患者可能会出现免疫相关不良反应(irAE),尤其是在ICI联合治疗时。免疫相关性肝炎是其常见不良反应,但大多数肝炎病例为轻中度,严重免疫相关性肝炎的发病率低。报告一例58岁ⅢC期肢端恶性黑色素瘤患者,在3个周期双重免疫治疗后出现了严重免疫相关性肝炎,血检结果提示总胆红素(TBIL)丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)明显增高,经过大剂量皮质类固醇激素联合吗替麦考酚酯(MMF)治疗后,患者的TBIL明显改善,ALT也恢复正常。     

CD146与黑色素瘤相关性的研究进展

目的:总结CD146对黑色素瘤多方面生物特征的影响,揭示靶向抑制CD146可能在未来人类黑色素瘤的预防和治疗中发挥作用.方法:应用Medline、PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以“CD146和黑色素瘤”为关键词,检索自建库至2012-04的相关文献.纳入标准:1)CD146与黑色素瘤的相关性;2)CD146的结构;3)黑色素瘤的治疗及预后.符合分析的文献31篇.结果:CD146作为最近发现的免疫球蛋白家族成员,对调节黑色素瘤的多种生物学特征有重要作用.CD146虽然不影响体外瘤细胞增殖,但能增强体外瘤细胞的侵袭性、运动性、转移性、黏附性和在裸鼠体内的致瘤性及增加瘤内血管的密度,从而促进黑色素瘤的发生和发展.结论:通过阐述CD146对黑色素瘤多方面的作用,有助于揭示黑色素瘤的发病机制和为研发有效治疗方案提供依据.     

黏膜黑色素瘤的免疫和靶向治疗研究进展

黏膜黑色素瘤(mucosal melanoma, MM)是一种多发于黏膜(如口腔、鼻咽、喉、结膜、阴道或肛门)的恶性黑色素瘤亚型,常发病于包括中国人在内的亚洲人,已成为威胁中国患者生命的重要癌症类型。其预后差,一旦进展为晚期,手术切除、化疗、放疗等传统疗法都收效甚微,并且易复发。近年来兴起的以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗和针对信号通路或抗血管生成的靶向治疗,对MM患者的总生存期延长、预后的改善起到了极其重要的作用,为患者带来了新的希望。本文归纳国内外相关文献资料,综述了MM的免疫和靶向治疗的研究进展,为临床治疗和研究提供参考。     

眼内黑色素瘤中p21ras及p53基因蛋白的表达及其意义

目的探讨不同细胞学类型眼内黑色素瘤及其浸润能力与p21ras及p53基因表达之间的关系.方法应用免疫组化S-P法,对31例眼内黑色素瘤石蜡切片进行免疫组化染色.常规HE染色观察,根据肿瘤细胞形态分型,并根据肿瘤有无巩膜外浸润分类.结果p21ra及p53蛋白表达在性别上无显著性差异.p53在3种不同细胞学类型之间有显著性差异.p21ras在有巩膜外扩展病例中表达阳性率高于无巩膜外扩展组,有显著性差异.结论p21ras表达与眼内黑色素瘤巩膜外扩展有关.p53与眼内黑色素瘤细胞类型及肿瘤恶性程度有关.     

信迪利单抗联合 IBI310 治疗恶性黑色素瘤致重症免疫相关性心肌 炎一例及文献分析

免疫治疗是目前肿瘤综合治疗体系重要组成部分,免疫检查点抑制剂（ICI）相关性心肌炎（ICI-M）作为免疫相关不良 反应（irAE）的一种,虽然发生率较低,但病死率极高,已引起临床高度关注。本文报道1 例信迪利单抗联合IBI310 治疗恶性黑色 素瘤发生的危重型ICI-M 病例,并复习相关文献,对ICI-M 发病机制、临床表现及诊断治疗等方面的最新进展作一讨论,以期为临床免疫治疗提供有益的资料。     

CD47与淋巴瘤相关性的研究进展

淋巴瘤的发生与发展是许多因素共同作用的结果,其中免疫系统在其发展中也发生着重要的作用。CD47是高表达于淋巴瘤细胞表面的糖化跨膜蛋白,它与其配体抑制性受体信号调节蛋白（ SIRPα）结合后可抑制巨噬细胞的吞噬作用,产生免疫逃逸,从而促进淋巴瘤的发生与发展。本文阐述了CD47的结构、生理功能及相关的表达调控,并对CD47在淋巴瘤的预后及治疗中的作用进行了综述。     

骨髓源性的间充质干细胞及内皮细胞与黑色素瘤血管生成

目的:探索外周血循环内皮细胞以及骨髓源性的间充质干细胞(MSC)在恶性黑色素瘤血管生成过程中的作用。方法:将BrdU标记后的ECV304细胞接种至荷瘤的SCID小鼠体内,17d后处死小鼠,将肿瘤组织进行抗BrdU免疫组化染色;水囊引产的胎儿四肢骨的骨髓源性的MSC进行分选、扩增、验证。PKH26染色后将MSC自鼠尾静脉接种至荷瘤(LiBr)的SCID小鼠体内,在荧光显微镜下观察肿瘤新生血管情况;将无PKH26染色的MSC自鼠尾静脉接种至荷瘤小鼠(B16)体内14d后处死动物,利用FISH技术和免疫荧光染色技术研究肿瘤组织血管生成情况。结果:BrdU免疫组化染色结果显示阳性的ECV304细胞可以作为血管内皮细胞参与黑色素瘤组织的血管生成;PKH26荧光染色的骨髓MSC在黑色素瘤组织内可以诱导分化、分裂增生参与肿瘤的血管形成;FISH和免疫荧光染色证实骨髓源性的MSC可以参与小鼠肿瘤新生血管形成。结论:在恶性肿瘤的生长过程中,不但肿瘤组织周围的血管内皮细胞通过出芽的形式参与肿瘤的血管生成,来自于骨髓的MSC和内皮细胞也可以参与肿瘤的血管生成。     

帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤的不良事件及相关性分析

背景与目的:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)已成为肿瘤治疗的重要手段,然而伴随其显著疗效的是药物相关不良反应。观察帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中的安全性;初步探讨程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)单抗不良事件发生的预测因子及与疗效的相关性。方法:收集2016年8月-2017年7月期间在北京大学肿瘤医院入组一项"帕博丽珠单抗作为二线治疗中国局部晚期或转移性黑色素瘤的Ⅰb期临床研究(Keynote-151)"的54例患者的临床资料,包括性别、年龄、疾病分期、原发部位、既往化疗史、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分及基线外周血细胞计数,以及药物治疗相关不良事件和疗效相关信息。不良事件根据通用不良事件术语标准(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE)4.03版评价,疗效根据实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1标准评估。结果:帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中不良事件发生率达88.9%(48/54),严重不良事件发生率为13.0%(7/54),无死亡病例;肝毒性是导致中断和终止用药的主要原因;分析严重不良事件的发生与所观察各项临床特征及实验室检查指标之间均无显著相关性;不良事件的发生与疗效相关分析提示白癜风(P=0.001)和甲状腺功能异常(P=0.007)与疗效相关。结论:帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤不良反应发生率较高,但以1~2级为主,耐受性较好;肝毒性对试验药物应用影响最大;白癜风和甲状腺功能异常均可能是疗效较好的预测因子。     

微波消融治疗小鼠黑色素瘤及对肿瘤血管生成的影响

目的 研究微波消融对小鼠黑色素瘤肿瘤负荷、生存期、肿瘤血管生成的影响.方法 建立C57BL/6J小鼠B16-BL6黑色素瘤皮下移植模型,随机分成对照组、微波低剂量组、微波中剂量组、微波高剂量组,比较各组瘤重,病理学检测消融后肿瘤坏死、复发情况,免疫组织化学检测VEGF和CD34表达,计算微血管密度(microvessel density,MVD),记录其生存期.结果 微波消融各组小鼠肿瘤重量较对照组显著减少(P＜0.05);病理学观察发现消融病灶肿瘤细胞大量坏死,肿瘤血管破坏;消融后微血管密度MVD计数及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达显著降低(P＜0.05);但微波消融各组同对照组比较不具有生存期优势(P＞0.05).结论 微波消融可抑制小鼠消融后黑色素瘤病灶血管新生,并减少肿瘤负荷,但并未延长小鼠生存期.     

VEGF-C、Podoplanin与肿瘤淋巴管生成及转移关系的研究进展

血管内皮生长因子-C(vessel endothelium growth factor-C,VEGF-C)作为VEGF家族的重要成员,是主要的淋巴管生成因子,不仅表达于胚胎及成人淋巴结、心脏、胎盘、小肠中,在人类许多恶性肿瘤中均有表达,具有诱导淋巴管内皮增殖和淋巴管增生及提高血管通透性的作用。肾小球上皮细胞整合膜蛋白Podoplanin作为一种淋巴管特异性标志物,不仅表达于淋巴管内皮细胞和人体多种正常组织细胞中,还在人类多种肿瘤中表达。研究证实二者在多种肿瘤的淋巴管生成及淋巴结转移中发挥重要作用。     

黑色素瘤中线形程序性坏死与血管生成及预后关系的初步探讨*

目的:初步探讨线形程序性坏死（linearly patterne d programmed cell necrosis ,LPPCN ）与黑色素瘤血管生成的关系,并分析其临床病理意义,为抗肿瘤血管生成治疗寻找新的思路及靶点。方法:观察68例人体黑色素瘤标本中LPPCN 的形态学特点及分布特征;应用免疫组织化学方法检测组织中CD105 及TGF β 1 蛋白的表达情况;同时进行CD31和PAS 双重染色以观察血管生成拟态（Vasculo genic mimicry,VM）的分布。结果:1）LPPCN 在HE镜下形态为一簇胞质浓缩、胞核深染的肿瘤细胞,呈线形或网状分布,68例患者中LPPCN 阳性率为55.89%（38/68）。 2）血管生成拟态密度（VMD）及CD105 标记的微血管密度（microvessel density,MVD）在LPPCN 阳性组高于LPPCN 阴性组（P<0.05）;且二者与LPPCN 的密度均呈正相关。TGF β 1 蛋白的阳性表达率在LPPCN 阳性组高于阴性组,同时其在发生LPPCN 的肿瘤细胞中的表达明显高于周围细胞,差异均具有统计学意义（P<0.05）;且TGF β 1 阳性表达指数与CD105 标记的MVD呈正相关。3）LPPCN 与性别、年龄、发生部位、有无瘤栓、淋巴结转移及远处转移无关（P>0.05）;而与肿瘤大小、核分裂像数目、Breslow厚度密切相关（P<0.05）。 Kaplan-Meier 生存分析显示LPPCN 阳性组的生存率低于LPPCN 阴性组,差异有统计学意义（P<0.05）。 结论:黑色素瘤中存在LPPCN 且与血管生成关系密切,部分肿瘤细胞发生LPPCN 可能为肿瘤实质中VM及新生血管的形成提供空间基础;研究LPPCN 对判断患者的预后有一定的参考价值。      

葡萄膜黑色素瘤免疫治疗策略研究进展

葡萄膜黑色素瘤(UM)是成年人最常见的眼内恶性肿瘤。尽管近年来UM在诊断、治疗及预后等各方面均取得了重大进展, 但依然有超过50%的患者发生肝转移, 严重影响患者生存。UM患者能否与皮肤黑色素瘤(CM)一样在免疫检查点阻断治疗中获益?靶向UM特异性基因突变能否提升抗瘤效能?嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)/T细胞受体T细胞(TCR-T)等细胞疗法对UM尤其肝转移患者是否有效?以及当前联合治疗策略有哪些?效果如何?文章从以上几个角度对UM免疫相关抗瘤研究进行归纳, 旨在明确已取得的成果, 剖析存在的问题, 展望可能的解决方案。     

免疫检查点抑制剂相关性葡萄膜炎二例及文献复习

免疫检查点抑制剂(ICI)是一种新型抗肿瘤药物,其在产生持久抗肿瘤反应的同时,也可引起多种免疫相关不良反应(irAE)的发生。irAE可涉及多个系统,其中眼部irAE在临床上发生率极低。本文报告2例恶性黑色素瘤(MM)患者使用ICI治疗后发生葡萄膜炎。第1例为青年男性右侧胸壁皮肤MM患者,予以帕博利珠单抗治疗42周后,出现双眼结膜充血、畏光、疼痛,伴视物模糊、变形及视力下降,行眼底荧光素血管造影(FFA)诊断为双眼葡萄膜炎(G3)。第2例为青年女性直肠MM患者,予以特瑞普利单抗治疗12周后,出现双眼结膜充血、视物模糊和视力下降,行FFA诊断为双眼葡萄膜炎(G3)。两例患者予以激素治疗后视力恢复正常或症状得到缓解。ICI相关眼毒性虽然少见,若不及时发现及治疗会严重影响患者的生活质量,及早诊断和治疗的患者预后较好。     

妊娠与乳腺癌的相关研究进展

妊娠期乳腺癌定义为妊娠期间或产后一年内确诊的原发性乳腺癌,其诊治更加强调多学科合作及个体化治疗。手术可以在妊娠的任何时间进行,以蒽环类药物为基础的化疗方案可在妊娠3个月后至35周前实施,生物靶向治疗及内分泌治疗常被视为孕妇禁忌,放疗可安排在分娩后。由于妇女生育年龄的延迟,妊娠和乳腺癌的相关性研究显得更加重要：一方面,妊娠期的乳腺癌的发病率逐年增高;另一方面,越来越多的女性在确诊乳腺癌时可能尚未婚育。因此,对于上述女性而言,她们将要面对的不仅仅是乳腺癌的诊断和治疗难题;更重要的是生育能力的保持及再次妊娠所面对的问题。     

c-kit在原发性女性生殖道恶性黑色素瘤治疗及预后中的作用：现状与展望

原发性女性生殖道恶性黑色素瘤（primary female genital tract malignant melanoma,PFGMM）是一种罕见且预后较差的黏膜恶性黑色素瘤。早期PFGMM以手术治疗为主,而晚期或复发转移患者治疗较困难,目前以化疗为主,但疗效不佳,新的靶向治疗和免疫治疗方案值得探索。研究表明,恶性黑色素瘤的发生、发展可能与c-kit基因改变有关,PFGMM中c-kit基因突变频率约为18.5%。因此,c-kitt有望成为PFGMM治疗的新靶点。从分子水平简要介绍c-kit基因改变对PFGMM的发生、发展、治疗及预后的影响。