多沙唑嗪、特拉唑嗪及哌唑嗪的高效合成

用4-氨基-2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与无水哌嗪反应制得4-氨基-2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉(2).另用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(3)和4-甲基吗啉(4)反应后加入相应的羧酸,制得的中间体7再与2反应分别制得多沙唑嗪(1a)、特拉唑嗪(1b)和哌唑嗪(1c),总收率分别为82.3％、88.0％和86.4％(以3计).     

国产多沙唑嗪及特拉唑嗪对比治疗原发性高血压

目的评价国产多沙唑嗪(doxazosin)治疗原发性高血压病的疗效及安全性.方法227例坐位舒张压(SeDBP)为12.67～15.33kPa的原发性高血压患者,随机分为2组,分别服用多沙唑嗪2mg,qd;或特拉唑嗪2mg,qd.药后2周末SeDBP≥12.67kPa者,二药剂量分别加倍,继续服用2周,治疗共4周.以安慰剂期末(药前)及治疗后2,4周测诊室血压、心率并记录症状、体征及实验室检查指标,评价其疗效和安全性.结果治疗4周后多沙唑嗪组有效率67.0%(75/112),特拉唑嗪组63.4%(64/101),2组比较无显著性差异(P>0.05).2组坐位收缩压(SeSBP)/SeDBP均下降,血压下降幅度无显著性差异(P>0.05).多沙唑嗪组59例加量至4mg,特拉唑嗪组52例加量至4mg.二药其他常见的不良反应相似,为头晕、头痛、心悸及乏力,多可耐受,继续用药后逐渐消失.2组实验室检查未见有临床意义的变化.结论多沙唑嗪2～4mg*d-1可以有效治疗原发性高血压,耐受性好.     

盐酸特拉唑嗪片在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的 研究盐酸特拉唑嗪片仿制药与原研药在中国健康受试者中单剂量空腹条件下给药的生物等效性。方法 用单中心、随机、开放、单次给药、两制剂、两周期、双交叉试验设计,共纳入24例成年男性和女性受试者随机交叉给药。分别单次口服盐酸特拉唑嗪片受试制剂和参比制剂2 mg,用液相色谱串联质谱法测定血浆中特拉唑嗪的浓度。用Phoenix WinNonlin 8.0软件计算主要药代动力学(PK)参数。结果 空腹组的盐酸特拉唑嗪片受试制剂和参比制剂主要PK参数：C_max分别为(53.79±9.77)和(57.62±14.18)ng·mL^-1,AUC_0-t分别为(519.90±179.49)和(551.99±143.15)ng·mL^-1·h, AUC_0-∞分别为(565.59±161.15)和(576.91±149.43)ng·mL^-1·h,t_max分别为1.00 (0.28, 2.02)和0.75 (0.50, 1.67) h,t_1/2     

盐酸特拉唑嗪片人体药动学及生物等效性研究

目的:建立人血浆中特拉唑嗪药物浓度的 HPLC-UV 测定法,研究健康受试者口服盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂的生物等效性,并估算其药代动力学参数。方法:18名健康男性志愿受试者单剂量随机交叉口服2 mg 盐酸特拉唑嗪受试制剂或参比制剂,采用高效液相色谱法测定给药后不同时间血浆中特拉唑嗪的浓度,估算药动学参数,并作方差分析和双单侧 t检验。结果:受试者口服盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂后的 T_(max)分别为(1.08±0.19)h和(1.08±0.19)h,C_(max)分别为(320.49±44.82)ng·mL~(-1)和(316.03±45.40)ng·mL~(-1),t_(1/2)分别为(12.68±0.92)h和(12.97±1.33)h,AUC_(0→48)分别为(2648.00±316.85)ng·h·mL~(-1)和(2618.67±334.38)ng·h·mL~(-1),AUC_(0→∞)分别为(3002.46±322.25)ng·h·mL~(-1)和(2979.85±341.96)ng·h·mL~(-1)。结论:本方法操作简便,专属性强。盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂具有生物等效性。     

多沙唑嗪的临床药理和临床评价

多沙唑嗪(doxazosin)为一种新型的α_1受体阻滞剂,口服生物利用度为65％,T_(1/2)约为11h,主要在肝脏进行代谢消除,原型药物在尿液中的回收率为5％。该药的抗高血压效能和其他的降压药相仿,但该药对血脂代谢有良好的改善作用,对肾功能亦无不良影响,不良反应甚少且易耐受,故为治疗高血压病,特别是高血压伴冠心病或肾功能不全的首选药物。     

盐酸特拉唑嗪口腔崩解片人体生物等效性研究

目的研究特拉唑嗪口腔崩解片在健康人体内的药动学行为,并以胶囊剂为参比进行生物等效性评价。方法采用液质联用(LC-MS-MS)法测定服药后受试者血浆中特拉唑嗪的质量浓度并计算主要药动学参数。结果 18名受试者口服含盐酸特拉唑嗪2 mg的受试制剂和参比制剂后,血浆中特拉唑嗪的tmax为(1.3±0.8)、(1.2±0.8)h,ρmax为(62.9±20.4)、(62.0±15.3)μg.L-1,t1/2为(10.2±1.3)、(10.7±1.3)h,AUC0-t为(556.3±162.6)、(584.2±124.2)μg.h.L-1,AUC0-∞为(576.4±169.9)、(611.7±126.5)μg.h.L-1。以AUC0-t计算,盐酸特拉唑嗪口腔崩解片中特拉唑嗪的相对生物利用度为(96.2±22.4)%。结论受试制剂和参比制剂具有生物等效性。     

多沙唑嗪与阿替洛尔及特拉唑嗪对照治疗高血压疗效的Meta分析

目的 分析多沙唑嗪与阿替洛尔、特拉唑嗪对照治疗高血压有效性.方法 检索PubMed、EMbase、The Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL）、Medline、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）和万方医学数据库等,检索时间从1950年12月至2013年12月.根据纳入与排除标准,收集多沙唑嗪和阿替洛尔、特拉唑嗪对照治疗高血压随机对照试验（RCT）的研究,由2位评价员按Cochrane系统评价,独立进行资料提取、质量评价并交叉核对后,采用RevMan5.2软件进行Meta分析.结果 共10个临床研究符合纳入标准,其中513例患者接受多沙唑嗪治疗,147例患者接受阿替洛尔治疗,353例患者接受特拉唑嗪治疗.Meta分析结果显示,阿替洛尔降低患者坐位舒张压[均数差（MD）=2.35,95％置信区间（CI）：0.47 ～4.23,P=0.00]、坐位收缩压（MD =4.69,95％ CI：2.05 ～ 7.33,P=0.000）、坐位心率（MD=8.96,95％CI：6.21 ～ 11.71,P＜0.00）及站位心率（MD=10.74,95％ CI：8.29 ～13.19,P＜0.01）的作用优于多沙唑嗪.二者对改善患者的站位舒张压（MD=-0.15,95％CI：-2.53～2.22,P=0.90）与站位收缩压（MD =0.61,95％ CI：-2.32 ～3.54,P=0.66）差异无统计学意义.多沙唑嗪与特拉唑嗪对改善患者的坐位收缩压（MD=-0.43,95％ CI：-3.51 ～ 2.65,P=0.79）、坐位舒张压（MD=-0.39,95％CI-1.66 ～0.89,P=0.55）和坐位心率（MD=1.14,95％ CI：-1.02 ～3.30,P=0.30）的作用差异无统计学意义.结论 多沙唑嗪在改善患者坐位血压、心率方面差于阿替洛尔,而与特拉唑嗪相似.对患者站位血压的影响与阿替洛尔相似.     

HPLC-MS/MS法同时测定人血浆中伏立康唑及其氮氧化代谢物浓度

目的：建立快速测定人血浆中伏立康唑及其主要代谢物伏立康唑-N-氮氧化物浓度的HPLC-MS/MS方法,用于人体药代动力学研究。方法：以伏立康唑和伏立康唑-N-氮氧化物的D3同位素为内标,血浆样品经蛋白沉淀后,用Agilent ZORBAX SB-Aq色谱柱（2.1 mm × 50 mm,1.8 μm）和API 4000质谱仪进行正离子模式电喷雾离子化分析。流速为0.6 mL·min-1,以甲醇为有机相,0.1%甲酸为水相,按一定程序进行梯度洗脱。结果：伏立康唑和伏立康唑-N-氮氧化物在10.00 ~ 8000 ng·mL-1范围内线性关系良好,该方法的特异性、批内/批间精密度、准确度、介质效应、提取回收率、稳定性和稀释可靠性符合相关要求。结论：建立了一种准确、简便、可靠的HPLC-MS/MS分析方法,成功应用于健康中国人静脉注射4 mg·kg-1伏立康唑后的药代动力学研究。     

HPLC-MS法同时测定人血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174

目的:建立人血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174同时测定的HPLC-MS方法,并研究健康受试者单剂量口服氯沙坦钾片后氯沙坦及其代谢物EXP3174的药代动力学特征. 方法:血浆样品以乙腈沉淀蛋白后,进行HPLC-MS分析,色谱柱为Lichrospher C18,流动相为甲醇-20 mmol·L-1醋酸铵水溶液(含0.1 %的甲酸)(60:40,V/V),氯沙坦及其代谢物EXP3174的检测离子均为m/z 207.1,传输区电压为250 V.12名男性健康受试者口服100 mg氯沙坦钾片后,测定血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174的浓度,计算主要药动学参数.结果:在1～2000 ng·mL-1范围内,氯沙坦及其代谢物EXP3174两者峰面积与内标峰面积的比值和浓度的线性关系均良好,批内、批间RSD均小于10%.受试者口服100 mg氯沙坦钾片后,氯沙坦的血药浓度达峰时间为(1.6±1.1)h,达峰浓度为(890.2±476.4)ng·mL-1,消除半衰期为(2.7±1.6)h;EXP3174的血药浓度达峰时间为(2.9±1.0)h,达峰浓度为(1233±611.6)ng·mL-1,消除半衰期为(6.4±1.2)h.结论:本试验通过选择相同的碎片离子作为氯沙坦及其代谢物EXP3174的检测离子,提高了灵敏度和准确度;所建立的HPLC-MS分析方法准确、灵敏、方便,可用于氯沙坦及其代谢物的人体药动学研究.     

HPLC-MS／ESI同时测定人血浆中文拉法新及其3种代谢产物

目的:建立一种快速灵敏的反相高效液相色谱-质谱联用法同时测定人血浆中文拉法新(VEN)和其3种代谢产物:氧云甲基文拉法新(ODV)、氮去甲基文托法新(NDV)和氮、氰双去甲基文拉法新(DDV)的浓度。方法:以艾司唑仑为内标,样本碱化后用乙醚捉取2次,合并有机相,40℃氮气吹干,100μL流动相定容;用 BDS HYPERSIL C_(18)反相色谱柱(250mm×4.6mm,5μm)进行分离,以乙腈-缓冲溶液(30 mmol·L~(-1)醋酸铵 2.6mmol·L~(-1)甲酸 0.13 mmol·L~(-1)三氟乙酸)(40:60,v/v)为流动相,采用梯度洗脱程序,柱温为50℃,流速为1.0 mL·min~(-1)。采用质谱电喷雾电离源(ESI)将样品离子化,选择性离子监测(SIM)准分子离子和/或主要碎片离子峰。结果:VEN、ODV、NDV、DDV 以及内标艾司唑仑在6min 内完全分离;各物质在2～900 ng·mL~(-1)时线性关系良好,相关系数均大于0.9991;萃取回收率均大于77%;方法回收率均大于91%;最低检测浓度:VEN 0.4 ng·mL~(-1)、ODV0.2 ng·mL~(-1)、NDV 0.3 ng·mL~(-1)、DDV 0.2 ng·mL~(-1);日内日间RSD 均小于11%。结论:本方法简单快速,灵敏准确,可用于药物动力学、药物代谢机制以及血药浓度的临床监护、中毒分析的研究。     

HPLC-MS/ESI法同时检测血浆中4种非典型抗精神病药物

目的建立同时测定血浆中的非典型抗精神病药利培酮、氯氮平、奥氮平和奎硫平HPLC-MS/ESI法.方法样品经碱化后用乙醚2次提取,采用NUCLEODUR C18(2.0 mm×125 mm,3μm)柱,水(甲酸:2.7 mmo1·L-1,醋酸铵:10 mmol·L-1)-乙腈(53:47,v/v)为流动相,以地西泮为内标,电喷雾电离源正源(ESI )选择离子峰检测.结果氯氮平和奎硫平在20～1000 μg·L-1内,利培酮和奥氮平在1～50μg·L-1内线性关系良好,4种药物的萃取回收率均＞90%,方法回收率均＞95%,日间差和日内差均＜15%.结论此方法准确、灵敏、简单,适用于这4种药物的常规治疗药物浓度监测(TDM)、药物动力学及代谢机制的研究.     

HPLC—MS测定人血浆中多沙唑嗪及其在健康人体药动学研究中的应用

目的:建立人血浆中多沙唑嗪的高效液相色谱-质谱测定方法,用于研究甲磺酸多沙唑嗪片的健康人体药动学。方法:血浆样品0.25 mL,用正己烷-叔丁基甲醚萃取,以20 mmol·L~(-1)醋酸铵溶液(pH 4.28)-甲醇-乙腈(55:10:35)为流动相,用 Thermo C_(18)柱(150 mm×2.1 mm,5μm)分离,采用高效液相色谱-质谱电喷雾电离法,选择离子监测(SIM)。测定12名健康男性志愿者单剂量口服4 mg 甲磺酸多沙唑嗪片后的血药浓度经时过程。由 DAS2.0药学与统计程序处理计算药动学参数。结果:多沙唑嗪的线性范围为0.5～100 ng·mL~(-1),平均回收率为98.3%,日内 RSD≤8.4%,日间 RSD≤10.5%。结论:分析方法准确、灵敏度高,适用于多沙唑嗪口服制剂的药动学研究。     

HPLC-MS/MS测定人血浆中羧甲司坦的浓度及其生物等效性研究

目的 建立HPLC-MS/MS方法测定人血浆中的羧甲司坦体内浓度,用于人体生物等效性分析.方法 以直接沉淀法处理血浆,色谱柱为XTerra MS C18柱(150 mm×2.1mm,5μm);流动相为甲醇-20 mmol,L-1甲酸铵(含0.5％甲酸)(75∶25,v/v);流速为0.3 mL· min-1;柱温为40℃.采用电喷雾离子源(ESI)负离子模式,用多反应监测模式(MRM)进行定量分析.结果 羧甲司坦线性范围为0.210 9～54 μg,mL-1,定量下限为0.210 9 μg·mL-1,绝对回收率＞80％,日内和日间RSD均＜15％.结论 此方法能够简便、高效、快速和灵敏的检测健康志愿者血浆中的羧甲司坦,可用于羧甲司坦药物代谢动力学及生物等效性研究.     

HPLC-MS／MS法测定人血浆中奎硫平浓度的方法学研究

目的:建立人血浆中奎硫平测定的 HPLC-MS/MS 法。方法:血浆蛋白用乙腈直接沉淀。采用 Thermo Hypurity C_(18)(2.0mm×150 mm,5μm)分析柱,以乙腈(含1%甲酸)-1%甲酸水溶液(80:20)为流动相,流速为0.2 mL·min~(-1);采用 ESI~ MRM进行离子方式监测。质谱检测参数:源电压3.5 kV,源温度100℃,去溶剂化温度200℃,锥孔气流速50 L·h~(-1),去溶剂化气流速350 L·h~(-1)。结果:血浆中奎硫平检测方法的线性范围为1.764～1806 ng·mL~(-1),最低检测限为0.88 ng·mL~(-1)。方法回收率为94.1%～104.8%,提取回收率均值为68.0%～72.3%,日内 RSD 小于10%,日间 RSD 小于15%。结论:本方法灵敏、准确,可用于奎硫平的药代动力学研究。     

HPLC-MS测定人血浆中盐酸羟嗪及其在健康人体药动学研究中的应用

目的:建立人血浆中盐酸羟嗪的高效液相色谱-质谱测定方法,用于研究盐酸羟嗪片的健康人体药动学。方法:血浆样品0.25 mL,用乙酸乙酯萃取,以50 mmol·L~(-1)醋酸铵溶液(pH=4.0)-甲醇-乙腈(45:36:19)为流动相,流速为0.22 mL·min~(-1),用 Thermo C_(18)柱分离,采用高效液相色谱-质谱电喷雾电离法,选择离子监测(SIM)。测定12名健康男性志愿者单剂量口服50 mg 盐酸羟嗪片后的血药浓度经时过程。由 DAS2.0药学与统计程序处理计算药动学参数。结果:盐酸羟嗪的线性范围为1.56～200 ng·mL~(-1)(r=0.9995),平均回收率为102.5%,日内 RSD≤8.0%,日间 RSD≤7.1%。结论:分析方法准确、灵敏度高,适用于盐酸羟嗪的药动学及生物利用度研究。     

HPLC-MS/MS法测定人血浆中地拉罗司

目的：建立高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法测定人血浆中地拉罗司的浓度,并在方法开发中对样品和HPLC-MS/MS系统中存在的Fe³⁺对地拉罗司浓度测定的干扰进行了排除。方法：本方法在流动相和样品中加入适量的乙二胺四乙酸（EDTA）,竞争性抑制地拉罗司与Fe³⁺的络合,从而解决了地拉罗司检测过程中不稳定的难题。以米非司酮为内标,血浆样品经乙腈沉淀蛋白后进行HPLC-MS/MS分析。色谱条件：采用Hanbon Hedera ODS-2（2.1 mm×150 mm, 5 μm）色谱柱,流动相为甲醇-0.1%甲酸溶液（含0.04 mmol·L^-1 EDTA）梯度洗脱,流速0.5 mL·min^-1;质谱条件：电喷雾（ESI）正离子模式,多反应监测（MRM）方式检测,m/z 430.1→m/z 372.2（地拉罗司）、m/z 374.2→m/z 108.1（内标米非司酮）。结果：地拉罗司标准曲线线性范围为0.04~40 μg·mL^-1,线性关系良好;无内源性杂质干扰;地拉罗司3个浓度水平质控样品的批内和批间精密度RSD在2.9%~11.8%之间,准确度的偏差RE在-3.1%~4.0%之间;提取回收率较高;地拉罗司和内标在人血浆样品中无基质效应。结论：在流动相及样品中加入EDTA保证了地拉罗司在检测过程中的稳定性。该方法操作简单,具有良好的特异性、可重复性和可靠性,并且成功应用于10名中国健康受试者口服地拉罗司后的药动学研究。     

两种盐酸特拉唑嗪片的人体生物等效性研究

目的 评价单剂量口服国产和进口盐酸特拉唑嗪片的人体生物等效性。 方法 采用单中心、随机、开放、双周期交叉试验设计,21名受试者在不同周期分别空腹口服国产和进口盐酸特拉唑嗪片2 mg,于给药前0 h及给药后60 h内不同时间点采集静脉血4 ml,采用液-质联用(LC-MS/MS)法测定受试者血浆中特拉唑嗪的浓度。 结果 国产和进口盐酸特拉唑嗪片的t_1/2分别为(13.2±2.39)和(12.5±1.93) h;t_max分别为(1.01±0.83)和(1.08±0.69) h;C_max分别为(40.1±10.6)和(37.3±9.57) ng/ml;AUC_0-∞分别为(428±82.1)和(426±85.2) ng·h/ml。国产盐酸特拉唑嗪片的相对生物利用度为(101.2±14.7)%。国产与进口盐酸特拉唑嗪片AUC_0-t和C_max几何均值比的90%置信区间(CI)均落在80%~125%之间。 结论 国产和进口盐酸特拉唑嗪片具有生物等效性。     

HPLC-MS测定人血浆中氟哌噻吨及生物等效性研究

目的建立测定人血浆中氟哌噻吨浓度的高效液相色谱-质谱联用法,用于氟哌噻吨美利曲辛片的生物等效性研究。方法采用高效液相色谱-质谱法,血浆样品用乙酸乙酯萃取后,用Thermo C18色谱柱,以50 mmol.L-1乙酸铵溶液(pH=4.0)-甲醇-乙腈(45∶36∶19)为流动相分离,电喷雾电离法,选择离子监测(SI M)。结果氟哌噻吨在0.03~2.0μg.L-1线性关系良好,平均回收率为99.79%,日内RSD≤10.30%,日间RSD≤7.85%。结论该方法准确、灵敏度高,适用于含氟哌噻吨制剂的人体药动学和生物等效性研究。