天然维生素E对辛伐他汀体内代谢的影响

目的：阐明天然维生素E对降脂药辛伐他汀代谢的影响。方法：12名男性健康志愿者，随机分两组，采用两阶段双周期交叉设计。一组口服天然维生素E600mg／d，另一组空白对照。连续14d，在第15天两组均同时口服辛伐他汀40mg。在0、0．25、0．5、0、75、1、1．5、2、2．5、3、4、6、8、12、24h采5mL外周静脉血，洗脱4周交叉进行下阶段试验。采血后0、5h内进行离心和分离血浆，运用HPLC-MS-MS分别测定血浆中辛伐他汀总药物浓度、辛伐他汀酸药物浓度，分析比较不同处理组间药代动力学参数的差异。结果：天然维生素E服用组辛伐他汀、辛伐他汀酸血浆药物浓度显著降低。天然维生素E服用组与空白对照组之间辛伐他汀曲线下面积AUC（0-24h）和峰浓度Cmax之间的差异有统计学意义（P〈0．05）。天然维生素E服用组与空白对照组辛伐他汀酸曲线下面积AUC（0-24h）和峰浓度Cmax之间的差异也有统计学意义（P〈0．05）。结论：天然维生素E明显加快了辛伐他汀的清除速度，辛伐他汀与天然维生素E同时服用有可能产生药物相互作用，降低其降脂效果，导致不良反应。     

天然维生素E对CYP3A4活性影响的体内研究

目的：阐明天然维生素E在体内对CYP3A4活性的影响。方法：12名健康男性志愿者,随机分两组,采用两阶段双周期交叉设计,一组口服天然维生素E600mg/d,另一组不服药,连续14d。在第15天两组均口服咪达唑仑7.5mg,在0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24h采外周静脉血5mL,洗脱4周交叉进行下阶段试验。采血后0.5h内进行离心和分离血浆,运用HPLC-MS-MS分别测定血浆中咪达唑仑总药物浓度、1-OH咪达唑仑药物浓度,分析比较不同处理组间药代动力学参数的差异。结果：天然维生素E服用组与对照组咪达唑仑及其代谢产物1-OH咪达唑仑的血浆药物浓度变化相近。天然维生素E服用组与对照组之间咪达唑仑及其代谢产物1-OH咪达唑仑的曲线下面积AUC0-24h和峰浓度Cmax数据相近（P〉0.05）。结论：在本试验中服用天然维生素E并未影响CYP3A4的体内活性。     

HPLC法测定天然维生素E胶丸中天然维生素E的含量

目的 建立测定天然维生素E胶丸中天然维生素E含量的方法.方法 采用高效液相色谱(HPLC)法,以甲醇为流动相,色谱柱为Agilent-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm),流速为1.0 ml/min,检测波长为291 nm.结果 天然维生素E在0.05～1.00 mg/ml浓度范围线性关系良好(r=1.0000),平均回收率(n=9)为100.2%(相对标准偏差值RSD＝1.1%).结论 本法简便、快速、准确,可作为天然维生素E胶丸质量控制的有效方法.     

乳腺癌术前短期化疗对P-糖蛋白表达的影响

目的：观察乳腺癌患者术前短期化疗对肿瘤细胞中P-糖蛋白（P-gp）以及相关因子表达的调节,并探讨其临床意义。方法：选择2002—2007年40例乳腺浸润性导管癌患者,均经紫杉醇和表阿霉素治疗后行改良根治术。对手术标本进行HE染色,比较患者化疗前、后肿瘤大小、组织形态学变化及局部淋巴结转移情况。采用免疫组化法检测P-gp及相关因子[表皮生长因子受体（EGFR）、C-erbB-2、CD147、Ki67）表达。结果：化疗后,40例患者中10例出现大量炎性细胞浸润,4例有大片肿瘤组织坏死,肿瘤间质胶原纤维弥漫增生,肿瘤细胞密度减少,散在分布。化疗前、后P-gp阳性率分别为35.0%和60.0%（P＞0.05）,EGFR阳性率分别为42.5%和80.0%（P＜0.01）;化疗后C-erbB-2、CD147、Ki67阳性率均较化疗前明显下降。EGFR、P-gp和C-erbB-2表达与临床分期、肿瘤大小、细胞核分级无关;化疗前P-gp表达与EGFR、C-erbB-2和CD147无明显相关性。结论：乳腺癌术前短期化疗可有效杀伤肿瘤细胞,诱导EGFR表达增强,但并不引起CD147等会导致肿瘤转移的下游因子表达,提示在肿瘤进展中肿瘤细胞的原发性耐药与其侵袭力可能并无关联。     

P-糖蛋白抑制剂对紫杉醇大鼠体内药动学的影响

目的:比较和分析3种不同P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制剂与紫杉醇注射剂(taxol)联合给予大鼠后,P-gp抑制剂对大鼠体内紫杉醇药动学行为的影响。方法:大鼠分别注射给予taxol或联合给予taxol与环孢素A、维拉帕米、槲皮素,采用HPLC测定大鼠体内紫杉醇血浆药物浓度,以3P97软件求算药动学参数。结果:环孢素A和槲皮素均能使紫杉醇大鼠体内的消除行为减缓与生物利用度提高(P<0.05或P<0.01)。维拉帕米的作用较弱(P>0.05)。结论:由于体内的紫杉醇同时受P-gp和CYP3A酶作用,因此具有P-gp和CYP3A酶双重抑制作用的环孢素A和槲皮素可显著改变紫杉醇体内的药动学行为。     

新钙调素抑制剂E6对纯化的原代培养大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白活性的影响

目的：研究新的钙调素抑制剂E6对纯化的原代培养大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白活性的影响．方法：使用流式细胞仪纯化大鼠脑微血管内皮细胞，通过检测P-糖蛋白底物罗丹明123在大鼠脑微血管内皮细胞中的荧光评估E6对P糖蛋白功能的影响．结果：使用流式细胞仪能将大鼠脑微血管内皮细胞从其它杂细胞中分离纯化，3，10μmol／LE6和50umol／L维拉帕米能显著提高大鼠脑微血管内皮细胞内罗丹明123的含量（P〈0.01),10μmol/L E6能使罗丹明123的胞内浓度增加接近三倍,而无P-糖蛋白表达的人脐静脉内皮细胞中的罗丹明123浓度则不受影响.结论:E6能显著抑制大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白活性.     

天然植物活性成分通过下调P-糖蛋白逆转肿瘤多药耐药的研究进展

多药耐药（multidrug resistance, MDR）是临床上肿瘤患者复发及化疗失败的主要因素,其发生机制较为复杂,目前研究最为深入的机制之一为肿瘤细胞膜上P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）过表达所致。大多数化疗药物为P-gp的底物,肿瘤细胞会通过P-gp介导的主动转运将化疗药物转运到胞外,使细胞内有效药物浓度降低,从而产生耐药性,导致临床疗效下降。P-gp的逆转剂可通过下调P-gp表达和转运活性,减少化疗药物从胞内泵出,增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,从而提高治疗效果。本文将对可逆转P-gp介导的MDR的天然植物活性成分及其调控机制进行总结,为临床及相关研究提供参考。     

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的应用优势及其抑制P-糖蛋白的作用机制

目的:总结聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)作为药用辅料的作用及其抑制P-糖蛋白的作用机理,并对其相关制剂的体内药动学和体外细胞学实验进行阐述。方法:查询、分类近期国内外文献,专利,说明书等一切相关资料,并进行归纳整理。结果:TPGS可作为高效乳化剂、缓控释载体材料、增溶剂和药物晶型稳定剂对制剂性质进行改善和提高。它是通过影响ATP酶的构象和活性来抑制P-糖蛋白对药物的外排作用。体内药动学实验表明TPGS可以提高抗癌药物的口服生物利用度,体外细胞学实验表明TPGS可以增加抗癌药物的细胞毒性。结论:TPGS是一种十分优秀的药用辅料,可以在制剂学中得到广泛的应用。     

孕烷X受体与肿瘤多药耐药

多药耐药（MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR的产生主要由ATP结合盒（ABC）转运蛋白超家族的跨膜蛋白所引起,其中P-糖蛋白及其编码基因mdr1的过表达是MDR产生的最主要机制。研究MDR的产生机制,寻找诱发mdr1表达的诱因并阻断其表达,是克服肿瘤多药耐药性行之有效的方法。近来研究发现,孕烷X受体（PXR）可介导mdr1的表达,活化的PXR诱导MDR1的表达。因此,特异性地阻断PXR的活化可抑制mdr1的表达,从而克服多药耐药性。现已发现多种物质可作为PXR抑制剂或拮抗剂。本文即对核受体PXR与MDR、PXR抑制剂及拮抗剂的研究现状做一介绍,以期为克服肿瘤多药耐药提供参考。     

盐酸度洛西汀对他林洛尔人体药物动力学的影响

目的通过考察盐酸度洛西汀对P糖蛋白底物——他林洛尔药物动力学的影响,探讨盐酸度洛西汀对P-糖蛋白的作用。方法采用随机开放,两周期自身前后对照试验设计,12名健康受试者第1周期单剂量口服他林洛尔1片(50 mg),第2周期受试者服用度洛西汀(30 mg.次-1,2次.d-1),连续服用6 d,于第7日晨加服他林洛尔1片(50 mg)。采用高效液相色谱-串联质谱检测血样药物浓度,计算并比较药物动力学参数。结果受试者多剂量服用盐酸度洛西汀后,他林洛尔的AUC0-60和Cmax由单用时的1 348.54、91.90 ng.mL-1分别增加至1 498.30和125.21 ng.mL-1。AUC和Cmax分别增加了11%和36%。等效性分析显示2周期AUC和Cmax比值的90%置信区间分别为77%~106%和68%~112%,均落于等效范围之外。他林洛尔的其他药动学参数tmax,t1/2,CL/F,V/F在2周期间并无显著性差异。结论盐酸度洛西汀增加了他林洛尔的生物利用度,可能的原因是盐酸度洛西汀抑制了肠道P-糖蛋白的功能,增加了其吸收程度。     

利用体内探针法考察植物药和天然产物对人体细胞色素P450和P-糖蛋白活性的影响

目的 促进植物药和天然产物对人体细胞色素P450和P-糖蛋白活性影响的人体研究的深入,预期临床相互作用,提高合理用药水平。方法 综述体内探针法在该领域的国内外的应用。详细介绍应用方法和注意事项。结果 国外利用体内探针法的研究较热。鸡尾酒探针法的应用已成熟。结论 在我国应大力支持和推广体内探针法在新药研发和临床应用中的研究。     

维生素D缺乏和过剩对大鼠脑内P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白表达的影响

目的 研究维生素D缺乏和过剩对大鼠脑内P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）功能和表达的影响。方法 18只雄性SD大鼠随机分为对照组、去维生素D（NVD）组和高维生素D（HVD）组,分别使用标准饲料（1 000 IU/kg维生素D）、去维生素D（0 IU/kg维生素D）饲料和高维生素D（20 000 IU/kg维生素D）饲料饲养12周,诱导维生素D缺乏和过剩模型,测定大鼠血清中25-羟基维生素D₃[25（OH） D₃]、1α,25二羟基维生素D₃[1α,25（OH）₂D₃]水平以确证模型。造模成功后,尾iv含罗丹明123（0.2 mg/kg）、哌唑嗪（1 mg/kg）和荧光素钠（2 mg/kg）的混合探针,采用LC-FLU或LC-MS法分别测定大鼠脑皮层、海马和血浆中罗丹明123、哌唑嗪和荧光素钠的浓度,计算脑血比,评价P-gp、BCRP功能和血脑屏障完整性;采用Western blotting法测定大鼠脑皮层和海马P-gp和BCRP的相对表达量。用25（OH） D₃、1α,25（OH）₂D₃分别温孵人微血管内皮细胞（hCMEC/D3）,以罗丹明123、哌唑嗪为探针评价细胞中P-gp和BCRP的功能。结果 维生素D缺乏大鼠脑内P-gp功能和表达下调,而维生素D过剩大鼠脑内P-gp功能和表达上调,维生素D缺乏和过剩均不影响大鼠脑内BCRP的功能和表达。25（OH） D₃不影响hCMEC/D3细胞P-gp和BCRP的功能,而1α,25（OH）₂D₃上调hCMEC/D3细胞中P-gp的功能。结论 维生素D缺乏导致的体内1α,25（OH）₂D₃水平降低可能是下调大鼠脑内P-gp的功能和表达的原因之一,而维生素D过剩导致的体内1α,25（OH）₂D₃水平升高可能是上调大鼠脑内P-gp的功能和表达的原因之一。     

与 P－糖蛋白及 MDR1基因关联的药物转运研究现状

P－糖蛋白（P－gp）由MDR1基因编码,腺苷三磷酸依赖的药物外向转运蛋白,是介导药物吸收与转运动力学的关键转运体。不少药物通过核因子κB（ NF－κB）和孕烷X受体（ PXR）信号通路直接影响MDR1基因和P－gp的表达,导致P－gp的功能发生改变,从而影响药物的吸收转运。因此,本文对P－gp介导的药物转运相互作用、药物对P－gp和MDR1基因表达的影响,以及与P－gp／MDR1基因表达相关的NF－κB和PXR信号通路的研究概况进行收集与探讨,以期从基因和蛋白水平上,为研究药物吸收转运特征的变化提供一定依据。     

糖尿病病理状态下肠道P-糖蛋白转运体的变化及其对药物体内过程的影响

目的:综述在糖尿病病理状态下肠道P-糖蛋白的变化,以及影响其变化的各种因素及其对药物体内过程的影响。方法:查阅糖尿病与肠道P-糖蛋白的相关文献。结果:糖尿病病理状态下肠道P-糖蛋白转运体(P-gp)的表达和功能与葡萄糖、胰岛素、一氧化氮合成酶及炎症因子等因素有关,P-gp的改变可影响药物在体内的药效学、药动学。结论:深入了解糖尿病病理状态下肠道P-gp的变化,对防范临床联合用药的风险具有重要意义。     

中药对P-糖蛋白的影响及机制的研究进展

P-糖蛋白是广泛分布于人体正常组织中的转运蛋白,能将内源性、外源性物质及其代谢物排出细胞。其广泛分布及对药物的逆向转运功能,使其在药物的吸收、分布、代谢和排泄方面都具有重要意义。P-糖蛋白可识别和转运在结构、化学性质和药理学特性等方面均不同的化合物,对P-糖蛋白的抑制或诱导可产生P-糖蛋白介导的药物相互作用,导致底物药物的不良反应增加或治疗不足。抑制P-糖蛋白可减少药物外排,以提高抗肿瘤药物的治疗效果,或增加药物在脑组织中的积累量,提高中枢神经系统疾病的治疗效果。关于中药对P-糖蛋白影响的报道日渐增多,本文根据已有的国内外研究,归纳了各种中药及其成分对P-糖蛋白的影响及作用机制,以系统了解并指导该领域的研究,并为临床合理用药提供参考。     

对酪醇对P-糖蛋白功能的影响

目的:研究对酪醇对P-糖蛋白(P-gp)功能的影响.方法:采用环孢霉素A作为P-gP功能抑制的阳性对照,用流式细胞术分析对酪醇对P-gp底物-罗丹明123在Caco-2细胞中外排的影响.结果:当对酪醇浓度在40～160μmol/L时,实验组细胞内荧光强度显著高于阴性对照组(P<0.05),并随着对酪醇浓度的增高而减弱.当浓度在280μmol/L时,实验组细胞内荧光强度与阴性对照组间差异无显著性(P>0.05).当对酪醇浓度为400μmol/L时,实验组细胞内荧光强度更弱显著低于阴性对照组(P<0.05).结论:对酪醇对P-gp功能的影响与浓度有关,低浓度时,对酪醇对P-gp的功能有抑制作用.随着浓度的增高,对酪醇对P-gp的功能的抑制作用减弱.达到一定浓度,对酪醇对P-gp的功能表现出诱导作用.     

天然维生素E琥珀酸酯的HPLC测定

建立了HPLC法测定天然维生素E琥珀酸酯的含量.采用C18柱,甲醇-冰醋酸(500:3.2)为流动相,检测波长为284nm.在0.18～3mg/ml范围内线性关系良好,平均回收率98.4%～101.4%,RSD小于1%.     

洛美利嗪抑制原代培养的脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白的活性

目的：研究洛美利嗪对血脑屏障上P-糖蛋白功能活性的影响，寻找新型高效的P-糖蛋白抑制剂。方法：使用罗丹明123荧光指示剂研究脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白的活性，应用RT-PCR技术分析洛美利嗪对mdr基因mRNA的影响。结果：洛美利嗪能够浓度依赖性地增加RBMECs中的罗丹明123水平，对RBMECs上mdr基因mRNA表达无影响。结论：洛美利嗪通过抑制P-糖蛋白功能活性而逆转血脑屏障上的多药耐药。