传统中药毒性分级理论的科学内涵与 《中国药典》(一部)标注修订建议

中药毒性分级理论是我国传统医药对人类认识药物毒性和科学应用的特有发明和贡献,中药毒性分级问题已经成为关系人民群众的用药安全、我国民族医药产业健康持续发展和中医药国际化的重大科学问题。该文对传统中药毒性分级理论的形成历史和嬗变过程进行了分析总结,并基于新形势下中药产业化、现代化、国际化的发展需求,对中医药行业亟待解决的中药毒性分级本质、科学内涵及风险控制等问题进行了分析,并对《中国药典》(一部)收载中药材毒性分级标注提出修订建议。一方面,从科学研究的角度,针对现有小鼠/大鼠急性毒性分级不适合中药毒性特点,发展新的生物毒性测试技术方法(如Microtox,ADME/Tox等),制定有毒中药分级研究技术指导原则,建立既能体现中医药优势和特色,又与国际接轨的中药毒性分级的评价方法体系与技术方案标准操作规程(SOP);另一方面,从药品监督管理角度,鉴于传统中药"毒性"与现代医学"毒性"并不等同,有必要进一步完善和拟定有毒中药风险分级管理名单,建议取消《中国药典》(一部)正文[性味与归经]项下对"有大毒"、"有毒"、"有小毒"的表述,有利于国际接轨和提高中药产业的国际国内竞争力。为了传统中医药理论继承和体现中医药特色,在正文[注意]项下,保留根据历代本草记载标注"有大毒"、"有毒"、"有小毒"的表述,同时在该项下根据现代研究成果加注中药毒性的具体表现、量效关系、毒性机制、毒性物质等描述,共同作为临床用药的警示性参考,有利于人民群众的用药安全和中药的现代化、国际化。     

关于大毒药材的范围及相关问题探讨

对《医疗用毒性药品管理办法》附录中收载的毒性药材及我国法定药材标准中毒性分级为大毒(剧毒)的药材进行了整理,大毒药材共有51种。确定大毒药材名单可为《医疗用毒性药品管理办法》附录的修订提供参考;为我国中医院加强毒性药材的管理,提高临床用药的安全性提供参考;为加强处方含大毒药材的中药新药的研究提供参考。     

影响中药毒性的主要因素

从中药的配伍、用量、炮制、剂型、煎服方法和给药途径等方面,论述了影响中药毒性的主要因素,并进一步阐明了这些因素对中药毒性有不同的影响,主要表现为增毒、减毒、生毒、蓄毒等。为临床合理用药提供了理论依据。     

对中药毒性问题的思考

目的探讨中药的毒性问题,系统了解中药毒性,消除对中药毒性误解,指导临床合理用药。方法介绍中医药学对中药毒性问题的认识以及中医药毒性理论,剖析当前中药中毒的根源,寻求解决方案。结果中医药有系统的毒性理论,明确的毒性分级和多样化的增效减毒方法,中药中毒问题的产生除了中药自身毒性,更多和用药不当相关。结论 "是药三分毒",在中医理论指导下合理用药是问题关键,加强中医药学理论及用药经验学习,加强中药安全性评价研究是保证中药安全有效的基础。     

中药炮制减毒方法和机理探讨

中药最早称为毒药,此"毒"是指药物的偏性,以毒攻毒是中药治疗的根本原则[1]。本文讨论的毒为药物对人体的毒害作用。中药是在中医理论指导下辨证选择的药物,必须经过炮制。中药的炮制是在长期的临床医疗实践中逐渐形成的,能够反映中医辨证施治理论特色的中药加工技术可减轻或消除药物毒性,同时还可增加药物的疗效[2]。中药的毒性《素问·异法方宜论》载:"其病生于内,其治宜毒     

毒性中药饮片临床安全运用

毒性中药可分为大毒、有毒、小毒,大毒中药饮片药性峻列,临床运用因为中毒剂量与治疗剂量相近而风险较大,遵循中医学辨证论治、合理配伍、炮制到位、严控剂量、合理煎煮、中病即止等原则是安全用药的关键。研究中医药理论指导下的毒性中药饮片,虽然有着不同的毒性,然而运用得当却效如桴鼓。临床运用切记要按中医理论指导运用毒性中药,临床疗效才可安全。     

中药药性理论中“有毒无毒”涵义辨析 及其研究思路探讨

中药药性中"毒"的涵义有狭义、广义之分.狭义的"毒"即指药物可以对人体造成伤害的性质.广义的"毒"主要有两种涵义,包括药物的总称和药物的偏性.欲全面揭示中药药性理论中"有毒无毒"的科学内涵,应在中医辨证论治思想指导下,开展中药毒性与机体状态相关性研究,并在系统论和信息学指导下,进行中药毒性信息的综合挖掘研究.     

制订符合中药变更特点和规律的指导原则，提高中药制剂质量——《已上市中药药学变更研究技术指导原则》解读

制订符合中药变更特点和规律,科学、合理、可行的中药变更指导原则,是引导中药制剂高质量发展的重要环节。《已上市中药药学变更研究技术指导原则》是在深入研究、总结中药制剂变更研究特点、规律和研究成果的基础上,基于科学、风险管理原则,凝聚广泛共识形成。该指导原则明确了中药变更评估的基本原则和要求,明确了常见变更情形的研究验证工作,廓清了中药制剂变更的边界,提出鼓励采用符合产品特点的新技术、新方法、新辅料的应用,必将促进中药制剂的质量提升,促进中药制剂二次开发。该文介绍了该指导原则的修订背景和主要内容,分析了该指导原则的主要特点,以期为业界同仁提供参考。     

支持向量机在中药肾毒性研究中的应用

计算了111个肾毒化合物和90个无肾毒化合物的6 122个分子描述符,采用Cfs Subset Eval评价和Best First-D1-N5搜索相结合的方法筛选特征描述符子集。用支持向量机(SVM)构建化合物肾毒性判别模型。收集通过造成肾小管损坏致肾毒性的39个化合物,与39个无肾毒化合物组成数据集,用相同方法构建化合物肾小管损坏判别模型。2个模型的准确率、灵敏度、特异性、马修斯相关系数均在70%以上。以22个有肾毒的中药成分作为外部验证集,进一步评价肾毒性判别模型,准确率达72.73%。用肾小管损坏模型进一步判别肾毒性模型筛查结果为阳性的中药成分,其中10个中药成分可能通过损害肾小管致肾脏毒性,6个已有文献佐证。实验结果表明本研究构建的2个模型具有一定的准确性,有助于开展中药肾毒性成分筛查工作,并为进一步研究肾毒性机制提供新思路。     

中药肝毒性研究方法技术的新进展及其应用

中药肝毒性问题受到了日益广泛的重视。目前,肝细胞系、亚细胞、三维培养、模式动物等体内体外模型在中药肝毒性的筛选中发挥着重要作用。随着现代系统观和整体论的引入,基因组学、蛋白质组学、代谢组学以及网络毒理学等新方法开始逐步应用于中药肝毒性标志物挖掘和肝毒性预警等方面。该文通过总结近年来中药肝毒性研究领域的成果,分析和探讨其中存在的主要问题,提出具有中医药特色的"结合病/证模型和网络毒理学的中药量-效-毒关系研究"的新思路,同时也对该课题组开展的淫羊藿潜在肝毒性的初步研究进行了概述,希望能为中药肝毒性的评价方法和技术指导原则提供理论基础,推动中药肝毒性研究体系的发展与完善。     

肝功能相关指标在中药肝毒性损伤中作用与毒性相关程度分析

目的:对肝功能相关指标在中药致肝毒性损伤中的作用及其与毒性相关程度进行综述与分析.方法:对近十年来国内用肝功能相关指标评价中药致肝毒性损伤的临床和实验文献进行研究与分析.结果:血浆清蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、间接胆红素(IBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、血清胆汁酸(TBA)、羟脯氨酸(Hyp)是中药致肝毒性损伤的灵敏指标,且都与剂量依赖相关;其中间接胆红素(IBIL)、谷丙转氨酶(ALT)呈现一定的毒性与时间依赖相关性.结论:肝功能相关指标评价是中药致肝毒性损伤的一级筛选指标,尤其是谷丙转氨酶(ALIT)、间接胆红素(IBIL)更是反映"量一毒"与"时一毒"关系的重要指标,且与临床肝毒性损伤表现相吻合,应为中药肝毒性评价体系的重要组成部分,这对进一步明确中药致肝毒性损伤的途径、靶点和临床早期诊断与救治具有重要意义.     

2020年版《中国药典》(一部)有毒中药毒性成分及毒性特点分析北大核心CSCD

目的:分析2020年版《中国药典》(一部)中“有毒”中药的毒性成分和毒性特点,为有毒中药临床应用和研究提供参考。方法:查阅2020年版《中国药典》(一部)中有毒药材。通过知网、万方等数据库检索“有毒”中药的毒性成分、毒性特点等信息,进行分析比较。结果:药典中共有83味有毒中药,分别为大毒10味,“有毒”42味,“小毒”31味。除去炮制品共计有38味“有毒”药材。在这38味“有毒”中药中,有8味“有毒”中药的内服与外用功能不同。38味中药的毒性成分各不相同,多为毒苷、生物碱、毒蛋白和金属元素,毒性范围分布于脑、神经、脏腑等。结论:通过对有毒中药的毒性特点和成分分析,总结出有毒中药的功效分布广泛,常见为杀虫、泻下和清热。毒性成分和毒性特点也各不相同,多数有毒中药其有效成分与毒性成分相同,在发挥治疗作用的同时会对机体产生毒性。     

“有毒”中药外用安全性思考

近年来"有毒"中药安全性问题受到高度关注,同理对于"有毒"中药外用安全性问题亦不容忽视,该文通过系统研究有毒中药外用的不良反应安全事件报道,具体分析其发生不良反应的原因,从而提出现代临床关于有毒中药外用存在的关键问题,如用法用量(用药时间、用药面积)、外用具体功效、早期毒性预警指标、中毒剂量、不良反应、中毒症状及相应解救措施等均无参照依据,缺乏一套系统的关于指导临床有毒中药外用的毒性评价标准用药规范。应重视有毒中药外用毒性,提出"有毒"中药外用应建立在特定条件下对毒性中药外用的毒性评价理论思想。明确毒副反应早期预警机制,建立适用于临床的相关毒性早期预警敏感指标,控制其风险因素。加强"有毒"中药外用的药效、毒理机制研究,明确用法用量及外用具体功效,并以此为依据进行增效减毒研究,最大限度地发挥中药外用在特定条件下的药效。提出建立"有毒"中药外用毒性标准规范,对于指导临床中药外用安全合理有效及外治新剂型的研发具有重大意义。     

毒性中药的古今炮制方法与原理

中药炮制是我国传统医药学的一门制药技术,而毒性中药的炮制又是炮制技术中的重要组成部分。本文将毒性中药历代炮制方法按其炮制手段分五大类,并引证历代医药文献中关于各类去毒方法及炮制理论的原始记载,又结合现代对于乌头、附子、半夏、马钱子、大戟、斑蟊、巴豆等品种常用毒性中药的毒理与炮制原理的研究成果,初步阐明了毒性中药炮制“制毒”的科学道理。进而在探明炮制原理的基础上,又简要地介绍了近年来一些毒性中药炮制改革的新工艺及新制品的质控标准。故本文可作为进一步研究各种毒性中药炮制方法及原理的借鉴和参考。     

有毒中药“毒与效”复杂互作网络的整合研究方法与思路

中药应用传承千年,历史悠久,对诸多疑难重症表现出显著疗效。然而有毒中药诱导的毒性反应,如心脏毒性、肝脏毒性、神经毒性、肾毒性等,严重损害了中医药的使用。有毒中药具有多成分、多靶点、多效应的整体性特点,其毒性和药效内在机制异常复杂,绝不是单一途径、层面、机制的作用结局,而是形成复杂互作网络。文章基于有毒中药“毒与效”作用特点,提出应用整体药代动力学、网络药理学、系统生物学等多学科前沿技术对有毒中药的毒效物质基础、毒效作用机制和毒效关系进行整合分析的研究思路,有望为中药安全性评价提供新的策略和方法,以推进中医药系统化和国际化进程。     

浅议中药毒性及有毒中药的合理应用

对中药毒性认识的演变进行了分析总结,认为对毒的含义先后有指中药的统称、药之偏性、作用之强弱、不良反应等,其中,指不良反应属狭义之毒性,其他属广义之毒性。认为影响中药毒性的因素主要包括中药自身因素、炮制、配伍、剂量、剂型、煎服法等临床应用因素和环境因素。认为使用有毒中药应切实遵循以下几条基本原则:即正确辨证,科学使用;合理配伍,注意用法用量及剂型;依法炮制,减低毒性;充分重视现代药理学研究等。     

康速能补胶囊急性毒性实验研究

目的:探讨康速能补胶囊经小鼠灌胃给药后的急性毒性反应.方法:按国家食品药品监督管理局颁布<中药、天然药物急性毒性研究指导原则>对康速能补胶囊进行小鼠急性毒性实验.结果:康速能补胶囊给小鼠日灌胃累计最大给药量为40 g/kg,该剂量为临床拟推荐刺量(0.035 g/kg)的1 142倍,小鼠未出现毒性反应.结论:本品毒性较低.     

从《内经》"有故无殒"思想看中药毒性研究

从《内经》“有故无殒”的思想出发，阐明了“药以治病，因毒为能”、“有病则病当之”等中药毒性理论，突出了在中药毒性研究中“药”和“证”密切联系的特点。指出了我国目前中药毒性研究中离开证去孤立研究中药毒性的错误，分析了由此导致的新药研发中有效新药被淘汰，临床上合理用药受到限制，中药安全性在国际上受到质疑的现况。进一步提出将“有故无殒”、“药以治病，因毒为能”等中医思想的现代科学研究作为中药毒性研究的关键性科学问题及采用证候动物模型进行中药毒性研究等举措，以建立新的中药毒性研究模式。     

中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展

近年来,中药引起的肝损伤报道时有发生,已成为临床上药物性肝损伤的重要病因之一。大多数中药的成分复杂,其产生疗效/毒性的物质基础与对应的临床症状和毒性作用及其机制不明确。目前中药肝毒性的研究策略简单地遵循传统毒理学的基本原则,导致中药毒性被夸大或错误的解释。对中药肝毒性物质基础分类及可能的毒性机制进行综述,旨在整理中药致肝损伤危险因素的分类、机制和靶点,以进一步指导中药的安全应用。根据中药所含成分的化学结构,中药中潜在的毒性成分可分为生物碱类、糖苷类、萜类和内酯类、蒽醌类。根据中药诱导肝损伤过程中药物代谢是否被激活或肝细胞是否受到直接攻击,高危物质可分为代谢激活型、非代谢激活型和混合型。此外,从脂肪代谢,细胞色素P450(CYP450)、线粒体功能、氧化损伤、细胞凋亡、内质网应激和特异质反应等角度总结了中药诱导肝毒性的潜在机制,并提出了毒性成分所涉及的靶点,主要包括代谢酶、核受体、转运体和信号通路。通过对中药诱导肝损伤(traditional Chinese medicine-induced liver injury,TILI)危险信号的回顾和总结,讨论了中药肝毒性研究中存在的问题,以期为中药肝毒性的研究提供新的视角,有助于对中药致肝毒性的多成分、多靶点、多效应特点进行综合分析,为肝脏毒性中药的毒性研究及临床合理应用提供重要的理论支持和科学建议。     

中药“毒”性研究述评

随着中药的广泛使用,人们对中药的安全性也日趋关注和重视,尤其近年来,国内外报道中药中毒事件使人们对中药的安全性产生怀疑。中药的“毒”性是在功效的表征过程中逐渐被发现的,其毒性受到诸多因素的影响,通过准确辨证、配伍使用可达到减毒增效的目。有“毒”中药是在中药毒性理论指导下使用的,其有别于化药毒性。本文基于中医对中药毒性的认识,就近年有关中药“毒”性研究进展综述如下。