药物分子设计的模拟原理

药物分子设计的模拟原理郭宗儒（中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所，北京１０００５０）药物分子设计是人工预建可与机体重要功能成分（蛋白质、核酸、酶、受体、离子通道等）发生作用的化学物质的分子操作，以达到防治疾病、纠正失调的机体内环境的目的。药物...     

肺癌分子靶向治疗药物的研究进展

分子靶向治疗是治疗肺癌的新途径。分子靶向治疗药物包括：表皮生长因子受体（EGFR）抑制药、肿瘤血管生成因子（VEGF）受体抑制药、细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制药、RXR受体抑制药等，分子靶向治疗药物单药治疗肺癌的疗效尚不理想，但其不良反应显著低于细胞毒类化学药物，具有很高的临床价值。     

1995年美国FDA批准以及上市的新药

美国食品与药物管理局（FDA）于1995年批准了28种新分子实体，包括26种治疗药物和2种诊断药物，其中14种用于治疗的新分子实体于1995年在美国批准并上市。此外，在1995年以前（多数在1994年底）被FDA批准的治疗用8种新分子实体和1种生物制剂于1995年开始上市。这样，共有23种治疗药物于1995年第一次进入美国的市场（表1），另外12种被FDA在1995年批准的治疗药物，在1995年底前仍未上市，多数可望在1996年初上市1995年美国FDA批准以及上市的新药     

手性药物代谢的研究进展

在临床上使用的药物中，约有50％的药物为手性药物（chiral drugs）的外消旋体，而在生物体内，生物大分子均处于高度复杂的手性环境中。药物的作用过程大多涉及与这些大分子的相互作用，药物进入体内后，其药物作用是通过与体内的某些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别，并且以不同途径被吸收、活化或降解，导致对映体药物在体内的药理活性、代谢过程存在显著的差异，     

三维药物分子设计的基本方法

三维药物分子设计的基本方法王敏敏，郭宗儒（北京中国医学科学院，中国协和医科大学药物研究所１０００５０）药物和受体相互作用是呈现药效的分子基础，这种相互作用是在三维空间实现的。如果能够知道受体一药物复合物的结构特点以及相互作用时各自的变化，就有可能实现...     

分子靶向策略的困惑及启示

随着各学科如人工智能、信息科学、化学技术的突破性发展及边缘学科如基因组学（Genomics）、蛋白质组学（Proteomics）、药物基因组学（Pharmacogenomics）、结构生物学（Structural Biology）、生物信息学（Bioinformatics）等的蓬勃兴起，寻求高特异、高选择性药物由可能变为现实。在新药开发的研究方法上，20世纪90年代以来已打破了以往经验式的药物设计和手工式的单一化学合成或化学修饰的研究模式，而转向为分子靶向策略。这一策略的核心是：以某一被认为与某种疾病相关的生物分子为药物作用的靶标而进行药物筛选。其显而易见的优点是所得到的药物选择性好、特异性强，不良反应少，且由于靶标明确，整个筛选过程可实现自动化，进而大大提高药物开发效率。     

包合技术在中药药剂学中的应用

现代药剂学已进入了药物传递系统（Drug delivery system，DDS）的时代，利用新材料、新技术开发中药新剂型已成为当前中药制剂研究中的一项重要课题。包合技术是指一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内形成包合物的技术。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可微粉化，可防止挥发性成分的挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。正是由于这些优点，包合技术越来越受到药剂工作者的青睐。常用的包合材料有环糊精（Cyclodextrin，CD）、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。目前，在制剂中最常用的是CD及其衍生物。CD有多种同系物，常见的CD是由6～8个葡萄糖分子通过1，4-苷键连接而成的环状化合物，分别称之为α—CD、β—CD和γ-CD。经X-射线衍射和核磁共振研究表明，CD的立体结构是一个环状中空的圆筒形，分子内部以氧原子为主，具有疏水性，分子外部以羟基为主，具有亲水性。     

分子印迹聚合物的制备及其在临床药物分析中的应用进展

本文综述了近年来以分子印迹材料为基础的药物分析新方法及其在临床样本（血浆、尿液）中的应用，详细评述了基于分子印迹技术的固相萃取、固相微萃取、磁性固相萃取、传感器和酶联免疫分析等最新进展，为我国临床药物分析新方法研究提供参考。     

2015年12月FDA批准新药概况

2015年12月，FDA批出1个新生物制品和4个新分子实体药品，分别为治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症药物Kanuma（sebelipase alfa）、抗癌药物Alecensa（艾乐替尼）、肌松拮抗剂Bridion（舒更葡糖）、治疗肺动脉高压药物Uptravi（selexipag）和治疗痛风药物Zurampic （lesinurad）。     

2014年4月FDA批准新药概况

2014年4月，FDA批出3个新生物制品和1个新分子实体药品（表1），分别为治疗2型糖尿病药物Tanzeum（阿必鲁肽）、治疗癌症药物Cyramza（雷莫芦单抗）、治疗巨大淋巴结增生症药物Sylvant（司妥昔单抗）和治疗肺癌药品Zykadia（ceritinib）。     

药物分子设计的策略: 分子的宏观性质与微观结构的统一

药物与机体的相互作用，包含机体对药物的处置和药物对机体的作用。机体对药物的处置，所进行的物理和化学、时间和空间的处置，遵循一般的规律，具有共性特征，即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。药物对机体的作用，是药物分子与靶标蛋白的物理或化学结合，引发药理(或毒理)作用，起因于药物的特异性作用，是药物分子的个性表现，受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合，这种微观结构就是药效团。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合，统一在分子的整体结构之中，宏观性质决定药代和物化性质，微观结构决定药理作用。认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系，可以深化对药物作用的认识，指导药物分子设计。决定分子宏观性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等，通常是由分子骨架和整体分子所决定，无特异性的结构要求；决定活性的微观结构因素有氢键给体、氢键接受体、正电中心、负电中心、疏水中心和芳环中心。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。分子的宏观性质，包含了微观结构中原子和基团的贡献；在改变分子的结构以调整宏观性质时，往往影响微观结构的空间位置。药物分子设计的技巧是整合这两个因素成最佳配置，在早期研究阶段，应兼顾宏观性质与微观结构，使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配，为此，要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖。     

2016年7月FDA批准新药概况

2016年7月，FDA批出2个新分子实体药品（表1），为治疗干眼症药物Xiidra（liiftegrast）和治疗2型糖尿病药物Adlyxin（利西那肽）。     

药物开发的新策略:并联有机合成及库筛选

药物开发的新策略：并联有机合成及库筛选王德心（中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所北京１０００５０）近几年随着分子生物学、计算机辅助分子模型分析（ＣＡＭＭ）与药物化学的密切配合，使构效关系（ＳＡＲ）研究及合理的药物设计（ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇ...     

药物基因组学与免疫抑制剂

近年随着药物基因组学（Pharmacogenomics，PG）的发展，研究不同个体间药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（Pharmacodynomics，PD）差异的分子遗传机制越来越受到人们的重视，许多科学家认为编码药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点的基因序列的不同是引起同一种药物相似剂量在不同个体间产生不同反应的主要原因。尽管年龄、体重、器官功能、药物相互作用、疾病状况等许多非遗传因素也会造成药物反应的个体差异，但是20％～95％药物反应和处置的个体差异却是遗传因素引起，而且将伴随人的一生。     

抗癌药物脂质体及其研究进展

1965年，英国学Bangham将磷脂分散在水中，然后用电镜观察，发现磷脂自发形成多层囊泡，每层均为类似生物膜结构的脂质双分子层，囊泡中央和各层之间被水相隔开．双分子层厚度约为4纳米。后来，将这种小囊泡称为脂质体。1971年，英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体即药物传输系统（Drug Delivery System，DDS），目的是把药物（包括基因药物）导入靶细胞中。脂质体DDS能够改变所载药物的体内过程，在某些条件下，能够显提高所运载药物的效能，同时显减轻其不良反应。目前，脂质体主要用于运载下列药物：抗癌药物、抗寄生虫药物、抗真菌药物、多肽及酶类药物、疫苗、免疫诊断药物和核酸类药物。脂质体DDS的给药途径包括：口服、透皮吸收、静脉注射和吸入给药。脂质体的粒度分布在30纳米-几个微米，具有囊中有囊的洋葱状结构，囊与囊之间充满了水相。通过改变处方组成和制备工艺。可以制备满足各种要求（如粒度、电荷和膜通透性等）的脂质体DDS．[第一段]     

2006年美国FDA批准的新药

2006年美国食品和药品管理局（FDA）批准了17个新分子实体（new molecular entity，NMEs），该数字基本与2005年18个持平。按照药物作用分类，主要有抗感染药物5个（占29％），抗肿瘤药物4个（占24％），神经系统用药2个（12％），其他药物6个（占35％），具体见表1，图1。     

药物转运体与中枢神经药理

细胞膜上有三类主要的功能蛋白，即膜受体、离子通道与转运体。转运体是细胞内外物质转运的分子基础，包括离子转运体、神经递质转运体、营养物质（如氨基酸、葡萄糖等）转运体以及外来物质转运体。药物转运体（drug transporter）本质上属于外来物质（xenobiotic）转运体，是机体内物质转运系统的组成部分。药物转运体在药物吸收、分布、代谢、排泄等体内过程中起非常重要的作用，是影响药物效应以及产生药物相互作用的重要因素。近年来，对药物转运体的了解逐步深入，成为药理学研究中不可忽视的一个组成部分。     

2011年美国FDA批准上市的新药

据相关资料统计，2011年美国FDA共批准35个新药上市，其中生物技术类药物10个（以“＊”表示），其余为新分子实体，而按疗效可分为6类：抗肿瘤药物（7个，占20．0％）、抗感染药物（6个，占17．14％）、神经系统与精神药物（5个，占14．28％）、心血管系统药物（3个，占8．57％）、呼吸系统药物（3个，占8．57％）及其他药物（11个，占31．44％）。     

值得关注的新抗癌药物

目前传统细胞毒性药物仍将是癌症药物治疗的主体，但随着分子肿瘤学的发展，分子靶向药物以及基因治疗药物必将在癌症的治疗中发挥愈来愈重要的作用。本文对目前值得关注的部分细胞毒性药物、分子靶向药物以及基因治疗的抗癌药物作一简略介绍。     

药物的光学异构体与药效

药物的光学异构体与药效李全，谢毓元（中国科学院上海药物研究所，上海２０００３１）对称性是生物界中极常见的一种现象，若从分子水平上讲，几乎所有的生物分子都有手性，因为构成机体的物质如氨基酸、糖类以及机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶、受体和载体等...