β-内酰胺酶分子生物学研究进展

β-内酰胺酶是细胞对β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因,β-内酰胺酶按照各自的底物和抑制轮廓分为4组,根据各自的氨基酸序列分属于A、B、C、D共4种分子类别。细菌β-内酰胺酶耐药基因突变可引起广泛耐药,以TEM和SHV为代表的A类酶的突变多发生在结构基因上,其单点苛多点突变衍生出大量的新型超广谱酶。结构基因以外区域的突变多数发生于启动基因或调节基因,后者的改变往往造成结构基因的过度表达,使产酶量大增而导致耐药。B类金属β-内酰胺酶可通过启动基因上的多点突变产生耐药。C类酶的基因突变一般发生在调节基因上,通过对产酶量的调控引起细菌耐药。     

β-内酰胺酶及其抑制剂研究进展

细菌产生的耐药性已对β-内酰胺类抗生素构成严重威胁,β-内酰胺酶作用下的水解开环是造成这类抗生素失活的主要原因,因此,开发β-内酰胺酶抑制剂是解决细菌对这类药物耐药性的关键所在,本文介绍了各种β-内酰胺酶,包括金属β-内酰胺酶的分类、丝氨酸、β-内酰胺酶抑制剂（氧青霉烷、青霉烷、碳青霉烯、青霉烯和单环β-内酰胺类）以及金属β-内酰胺酶抑制剂的研究进展及其作用机制。     

青霉烯类β—内酰胺抗生素构效关系的理论研究

分子力学和分子轨道方法计算表明青霉烯类β-内酰胺抗生素:(1)Penem,(2)△~2-Carpenem,(3)△~1-Carpenem,(4)5s-Penem分子内的张力主要是由于β-内酰胺四员环的键角严重偏离自然值和酰胺氮原子的非平面引起的;(3)的非活性是由于其母核结构特点所致。由我们的计算结果可以认为青霉烯类β-内酰胺抗生素与酶作用的过程要经过内酰胺羰基碳原子的sp~3杂化的过渡状态。     

耐酶抑制剂β-内酰胺酶的研究现状

产β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺酶类抗生索耐药的一个重要机制，使用酶抑制剂抑制β．内酰胺酶是维持或／和增强β-内酰胺类抗菌活性的有效方法。耐酶抑制剂β-内酰胺酶的出现使酶抑制剂的抑制效力大为降低，抗菌治疗又面临着新的挑战。     

AmpC β-内酰胺酶的分子生物学研究进展

AmpCβ－内酰胺酶是属Bush功能分类I群，Ambler分子分类C类的头孢菌素酶，主要由染色体介导产生，不被克拉维酸抑制，能水解和三代头孢菌素，头霉素待广谱β－内酰胺类抗生素，AmpCβ-内酰胺酶的表面受amp复合操纵子调控，与肽聚糖合成密切相关，amp复合操纵子由ampC,ampR,ampD和ampG构成，分别编码AmpC-β内酰胺酶，转录调了因子AmPR,N-乙酰葡萄糖爱－L－丙氨酸酰胺酶AmpD和膜结合转运蛋白AmpG，其中AmpR与UDP－N－乙酰胞壁酰五肽结合可抑制ampC转录，与N－乙酰胞壁酰酐三肽结合可激活ampC转录，调控基因突变与β－内酰胺类抗生素的诱导作用均可使肽聚糖合成与水解反应失衡，导致N－乙酰胞壁酰肝肽积聚，从而使AmpCβ-内酰胺酶的产量提高，近年来，质粒编码的AmpCβ-内酰胺酶逐渐增多，源于肠杆菌科细菌，与染色体编码的AmpC-β内酰胺酶在分子结构上具有不同程度的同源性，AmpCβ-内酰胺酶的诱导产生及质粒编码的AmpC-β内酰胺酶的出现是细菌针对抗生素造成的选择压力而进化的结果，临床实践中必须慎用超广谱β－内酰胺类抗生素。     

青霉烯类β-内酰胺抗生素的研究进展

青霉烯类衍生物是一类重要的非典型的 β 内酰胺类抗生素。其特点是具有广谱抗菌活性 ,包括对β 内酰胺酶产生菌 ,对脱氢肽水解酶 Ⅰ 稳定 ,是一类具有发展前景的新型抗生素。本文综述了三类临床研究较多的重要的青霉烯类抗生素法罗培南、利替培南酯和硫培南的抗菌活性。同时对青霉烯类衍生物C 2位取代基分别为硫取代、碳取代和氧取代化合物结构与活性的构效关系进行了研究。     

β—内酰胺酶研究进展

细菌主要是通过产生质粒介导的超广谱β-内酰胺酶,染色体介导的ClassC酶、增加广谱酶的产量及降低外膜的通透性等而对头孢他定、头孢噻肟等第三代头孢菌素耐药。其酶的种类繁多,特性各异。目前从临床产酶耐药菌中得到的TEM型酶已报道到TEM-68,SHV型酶到SHV-24,ClassC酶有AmpC酶和OXA酶等。随着β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的联合应用,近年来又发现了耐抑制剂的β-内酰胺酶（inhibitor-resistant TEM β-lactamase）,简称IRT-β-内酰胺酶。它们是通过TEM型酶变异而使抑制剂的抑酶作用减弱。大多数耐抑制剂的β-内酰胺酶都是TEM-1和TEM-2的衍生酶。另外,有报道说,近年来抑制剂耐药的β-内酰胺酶在SHV型酶的家族也出现了。     

IMP型金属β-内酰胺酶及其抑制剂研究进展

IMP型金属β-内酰胺酶是一类广谱酶,能够水解除了单环β-内酰胺以外的几乎所有β-内酰胺类抗生素,给临床的抗菌治疗带来了严峻的挑战.本文从IMP型金属β-内酰胺酶的发现与分类、分子生物学特征、产生耐药的机制及其抑制剂的研究现状等方面进行论述,以促进对抗耐药菌的药物研发.     

β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应的影响

β-内酰胺类抗生素是抗感染效果很好的一类抗菌药物，一直在在临床上得到广泛应用。但是随着在多种感染性疾病中，产β-内酰胺酶细菌的增多，导致了对β-内酰胺抗生素的耐药性的增加，限制了此类抗生素的应用。     

TEM型β—内酰胺酶动力学研究

利用分光光度法研究3种由革兰氏阴性菌产生的TEM型β－内酰胺酶的动力学。以L－B作图法求取Km和Vmax。TEM－1、TEM－2对青霉类类有较强水解作用,对第一代头孢菌素和第三代头孢菌素头孢哌酮也有一定程度水解,而对第二代头孢菌素头孢呋新及其它第三代头孢菌素均无水解作用;而TEM－5对青霉素类及第一、二、三代头孢菌素均有不同程度的水解;TEM型酶的最适pH值为6．6－7．4,最适反应温度为35℃-40℃。不同TEM型酶其水解底物轮廓有较大差异,温度、pH值对酶活性也有一定程度影响。     

金属β-内酰胺酶研究进展

金属β-内酰胺酶是β-内酰胺酶中的B亚群,带有该酶的细菌表现为碳青霉烯类抗生素的耐药,该基因可通过染色体和转移基因在不同种细菌间传递,造成广泛耐药。本篇综述从金属β-内酰胺酶的分类、分子结构、抑制剂,检测方法,流行病学特点和MBL阳性的革兰阴性杆菌感染的处理等方面加以阐述。     

水杨酸及其类似物抑制β-内酰胺酶的构效关系研究

目的检测水杨酸及水杨酸的19个类似物对分离自铜绿假单胞菌的β-内酰胺酶的抑制活性，初步探讨它们的构效关系。方法采用Nitrocefin法。结果水杨酸对该酶的50%抑制浓度(IC₅₀)为22 mmol·L^-1； 4个类似物的IC₅₀比水杨酸低，其余类似物的活性比水杨酸差。结论水杨酸苯环上的羧基及邻位羟基是活性基团之一。水杨酸邻位上的羟基被羧基取代后能提高抑制活性。在水杨酸的苯环上增加磺酸基或硝基能提高抑制活性。苯环上的氨基可降低水杨酸的抑制活性。在苯甲酸的苯环上连接氯或氟与抑制活性无关。     

超广谱β-内酰胺酶的分类与分子进化研究进展

本文综述了超广谱β－内酰胺酶（extended－spectrum β－lactamases,ESBLs）的分类研究进展以及ESBLs分子进化研究进展。ESBLs可分为TEM族、CTX－M族、OXA族及一些不属于上述任何一个家庭的类型，其中以TEM族及SHV族ESBLs的种类最多，CTX－M族、OXA族ESBLs的种类也在迅速增多。TEM族、SHV族ESBLs通常由其亲代广谱酶发生氨基酸取代衍生而来，氨基酸的插入和缺失也可使酶具有ESBLs活性。ESBLs的中性或近中性突变可能在其它突变的特定背景下发挥潜在作用，分析这类突变对ESBLs的分子进化及分子流行病学研究有重要意义。ESBLs进化的选择压力通常归因于氧亚胺β－内酰胺类抗生素的使用强度，这类抗生素的选择的选择压力还地启动子、拷贝数及其它基因起作用。     

β—内酰胺类抗生素分子作用机制与模式的研究概况

自1929年Fleming在伦敦圣玛丽医院对青霉素的偶然发现以来已有近六十年的历史了。而有关这类药物抗病源微生物确切的分子作用机制与模式的研究,一直就是各相关领域努力探索和密切关注的重大课题。目前,一般认为,可以把对β-内酰胺类抗生素的研究,按工作进展,划分成三个阶段。第一阶段是自发现青霉素至1957年,这个时期所得到的重要结论是β-内酰胺类抗生素对细菌细胞壁的生物合成具有选择性的抑制作用。其中主要的工作有Gardner对β-内酰胺类抗生素将细菌转变成纤细丝状体的     

金属β-内酰胺酶的研究进展

本文对金属β-内酰胺酶的起源，分类，分子结构特点。酶动力学特性，分子生物学基础和检测方法进行综述。重点阐明通过质粒或整合子介导的可在细菌间移动传播耐药性的金属β-内酰胺酶IMP的分子生物学特点。     

紫杉醇构效关系研究进展

紫杉醇构效关系研究进展刘志煜（中国科学院上海有机化学研究所，上海２０００３２）紫杉醇（Ｔａｘｏｌ）是６０年代美国肿瘤研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）用生物活性测试跟踪，大量筛选抗癌活性成分的成就。对三万五千种植物的十一万个化合...     

P-糖蛋白抑制剂及其构效关系研究进展

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是一种ATP依赖性的跨膜转运蛋白,可将多种结构和药效不同的化合物排出细胞。P-gp具有重要的病理生理功能,既影响药物的体内过程,也是肿瘤产生多药耐药的主要原因之一。因此,开发P-gp的抑制剂对于药物代谢动力学行为的调节及逆转肿瘤多药耐药具有重要意义。本文总结了近年来P-gp抑制剂开发及构效关系（structure-activity relationship,SAR）的研究进展,这对进一步筛选及合成理想的P-gp抑制剂有重要的指导作用。     

β-内酰胺酶的分类学研究概述

目的；综述β－内酰胺酶的分类方法。方法：从β－内酰胺酶不同的分类中寻求最佳方法，进行概括。结果：β－内酰胺酶的分类方法较多，分类依据不完全相同，但进一步的研究发现了具有不同底物轮廓的两种β－内酰胺酶均由染色体介导。结论：应大力推广β－内酰胺酶在分类学中的主导地位。     

抗心绞痛药物构效关系的研究进展

抗心绞痛药物的发展始于19世纪50年代的亚硝酸异戊酯，该系列化合物治疗心绞痛已有100多年的历史。随着钙拮抗剂和β受体阻滞剂的发展，心绞痛的治疗有了更多的选择，硝苯地平和普萘洛尔分别是此两类药物的典型代表。近年来，雷诺嗪等新型药物的研发使抗心绞痛治疗药物更加丰富。本文综述了近年来各类抗心绞痛药物的构效关系研究进展。     

基于分子静电势的喹诺酮5倍构效关系研究

近年来,人们不断致力于合成新喹诺酮类抗菌剂,以期寻找到新的药物。1环丙基7(4甲基哌嗪基)6,8二氟1,4二氢4氧3喹啉羧酸的Ｃ5位被含氮的胺基(Ａ)、甲胺基(Ｂ)、吡咯烷基(Ｃ)和二甲胺基(Ｄ)取代后,对革兰氏阳性菌金葡菌209ｐＪＣ1和对革兰氏阴性菌绿脓杆菌12与大肠杆菌ＮＩＨＪＪＣ2的抗菌活性顺序均为胺基>甲胺基>吡咯烷基>二甲胺基[1]。另有一些喹诺酮的5,6位稠合成噻唑环(Ｅ)和咪唑环(Ｆ)的报道[2～4],它们表现出了相对较好的抗菌活性。萘啶酸类似物(Ｇ)和(Ｈ)几乎无抗菌活性[4]。Ａ～Ｈ化合物的结构见图1。至今只有为数不多的5取代喹诺酮…