他克莫司的药物基因组学研究进展

他克莫司（tacrolimus,FK506）是从链霉菌属中分离出的一种新型强效免疫抑制药,它与环孢素（cyclosporine,CsA）同属于钙调磷酸酶抑制药（calcineurin inhibitors,CNIs）家族,由于其具有更好的免疫抑制作用和肝肾安全性,FK506正逐渐取代CsA成为器官移植患者术后的首选免疫抑制药。然而同CsA一样,FK506治疗窗窄、药动学个体差异大一直是困扰该药临床应用的难题,而编码药物代谢酶、     

免疫抑制剂FK506作用机理的最新话题

FK506是具有强大免疫抑制作用的大环内酯类抗生素，现正用于器官移植和自体免疫性疾病的临床试验。FK506主要通过‘抑制IL－2的mRNA转录而发挥免疫抑制作用。FK506与环状多肽的CyA结构不同而作用相同，对它在T淋巴细胞活化与抑制机理中的作用研究已取得较大进展。现已在细胞中发现五种FKSO6结合蛋白（FKBP），按分子量命名为FKBP－12（12kw，－13（13kll），－25（25kll），－56（56kll）及一80（80kll），总称为免疫调节素。其中FKBP－12与FK506的复合作能与Ca’”／钙神经素依赖性脱磷酸化酶中的Ca‘“结合，阻碍脱磷酸化。…     

他克莫司治疗药物监测研究进展

他克莫司（Tacrolimus，FK506），商品名普乐可复（Prograf），是从链霉菌的代谢物中分离得到的一种大环内酯类免疫抑制剂，于1989年用于临床。FK506的结构虽然与环孢素A（CsA）大不相同，但其作用的机制基本相似，主要是通过特异性抑制神经钙调磷酸酶活性，从而阻滞T细胞激活过程，同时还有CsA所不具备的T一细胞依赖性抗体的生成，阻滞细胞因子的转录，呈现双重的免疫抑制作用。     

以活化T细胞核因子为靶点的免疫抑制剂的研究进展

免疫抑制剂环孢素A（CsA)和FK506都是通过与细胞中一个蛋白质家族－亲免素家族（immunophilins family)受体结构形成免疫复合物来发挥作用。亲免素家庭典型代表有亲环素（cyclophilins）和FK506结合蛋白（FK506binding proteins,FKBP)，它们分别与CsA和FK506结合，药物－亲免素复合物形成后作用于它们的细胞靶点－钙调磷酸酶（CaN)，继而又作用于它们的连锁靶点，即转录因子活化T细胞核因子（NF－AT），NF－AT从此引起广大学者的关注，本文综述了以NF－AT为靶点的免疫抑制剂的研究进展。     

他克莫司致器官移植后新发糖尿病的发病机制研究进展

器官移植术后新发糖尿病是实体器官移植后的一个主要并发症,通常导致住院率和死亡率的升高。免疫抑制剂常被认为是导致器官移植术后新发糖尿病的主要因素,包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等。其中,钙调磷酸酶抑制剂对血糖的影响最大。他克莫司是从链霉菌属中分离出的发酵产物,是一种强效免疫抑制性大环内酯类抗生素,现广泛用于实体器官移植的免疫抑制剂。他克莫司对细胞免疫有选择性抑制作用,主要通过抑制白介素-2的释放,全面抑制T淋巴细胞的作用。通过查阅了大量的国外文献,本文分别从三个方面综述了他克莫司引起高血糖的机制,包括影响β细胞存活和复制、影响胰岛素分泌、影响外周组织的胰岛素利用。     

他克莫司致器官移植后新发糖尿病的发病机制研究进展

器官移植术后新发糖尿病是实体器官移植后的主要并发症之一,免疫抑制常被认为是导致器官移植术后新发糖尿病的主要因素,包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等。其中,钙调磷酸酶抑制剂对血糖的影响最大。他克莫司是从链霉菌属中分离出的发酵产物,是一种强效免疫抑制性大环内酯类抗生素,现广泛用于实体器官移植的免疫抑制剂。他克莫司对细胞免疫有选择性抑制作用,主要通过抑制白细胞介素-2的释放,全面抑制 T 淋巴细胞的作用。通过查阅文献,从三方面综述了他克莫司引起高血糖的机制,包括影响β细胞存活和复制、影响胰岛素分泌、影响外周组织的胰岛素利用。     

高浓度他克莫司抑制人骨髓间质干细胞增殖及向成骨细胞分化(英文)

目的探讨他克莫司(FK506)对人骨髓间质干细胞(hBMSCs)增殖及向成骨细胞分化的影响。方法 FK506 0.001~5μmo.lL-1处理hBMSCs细胞中,雌二醇0.01μmol·L-1或咖啡因100μmol·L-1为阳性对照组,作用24 h后用BrdU掺入法检测细胞增殖,在促成骨细胞分化液中作用8 d后用比色法检测碱性磷酸酶(ALP)活性,作用12 d后用邻甲酚酞络合法检测钙沉积量;通过检测磷酸盐释放量间接反映钙调神经磷酸酶(CaN)活性,Western印迹法检测核心结合因子α1亚基(Cbfα1)表达。结果与DMSO对照组相比,FK506 0.001~0.01μmol.L-1促进细胞增殖,但对ALP活性及钙沉积量无影响;FK506 0.5~5μmo·lL-1则呈浓度依赖性地抑制细胞增殖,显著抑制ALP活性及减少钙沉积量(P<0.05)。此外,FK5060.1~5μmo·lL-1呈浓度依赖性地降低CaN活性,与相同浓度FK506呈浓度依赖性地下调Cbfα1的表达效应相一致。结论高浓度FK506可通过CaN/Cbfα1通路抑制hBMSCs增殖及向成骨细胞成骨分化。     

免疫抑制药与肝损害

免疫抑制药引起的肝损害是实体器官移植术后的常见并发症,且为移植患者死亡的主要原因之一。以肾移植为例,肾移植术后肝损害的发病率在20％-50％之间,发病原因主要有：药物性肝中毒、病毒性肝炎、巨细胞病毒（CMV）感染。而导致肾移植患者死亡的原因中,肝功能衰竭占8％～28％。因此,进一步明确各免疫抑制药的肝毒性有重要的临床意义。目前,临床上应用的免疫抑制药主要有：①钙调蛋白抑制药：环孢素（CsA）、他克莫司（FK506）;②哺乳类动物雷帕霉素靶分子（MTOR）抑制药：西罗莫司（RPM）;     

从药代动力学到药物基因组学：免疫抑制治疗的新方法

为每一位患者制定个性化的最佳治疗方案是医生和临床药师所追求的共同目标。特别是为那些治疗指数低的药物制定个性化的治疗方案显得尤为重要,如器官移植患者所使用的免疫抑制剂。环孢素（Cyclosporine A,CsA）和他克莫司（Tacrolimus,FK506）均为临床常用于实体器官移植的钙调磷酸酶抑制剂,     

环孢素和他克莫司对肾移植后发生糖尿病的影响研究

目的:探讨免疫抑制药对肾移植患者术后发生移植后糖尿病(PTDM)的影响。方法:回顾性调查496例使用环孢素(CsA组)和他克莫司(FK506组)的肾移植患者,分析其血糖变化和PTDM发病情况,并比较PTDM患者(PTDM组)和非PTDM患者(对照组)环孢素和他克莫司剂量、血浓度差异。结果:CsA组和FK506组PTDM发病率分别为23.0%(69/300)和28.9%(28/98),差异无统计学意义(P=0.280),但FK506组患者术后3,6,12个月的空腹血糖均明显高于CsA组(P<0.05)。PTDM组患者术后第1,3,6,12,24个月的环孢素剂量和术后第1,3,6个月的环孢素血浓度均明显高于对照组(P<0.05)。两组患者的他克莫司剂量和血浓度均无明显差异(P>0.05)。结论:肾移植患者术后服用大剂量环孢素和他克莫司是导致移植后糖尿病发生的重要因素。     

4 例儿童肝移植术后糖尿病的诊治与药学监护

目的:探讨儿童肝移植受者移植后糖尿病(PTDM)的诊治和药学监护要点。 方法:回顾性分析首都医科大学附属北京友 谊医院 2014-2022 年 4 例儿童肝移植受者 PTDM 的临床资料,总结临床特点和治疗过程。 结果:4 例受者肝移植术后均使用以 他克莫司为基础的免疫抑制方案,确诊 PTDM 中位年龄 15. 5(14. 0 ~ 17. 0)岁,确诊 PTDM 中位时间为肝移植术后 60. 5(7. 0 ~ 81. 0)月,确诊后 3 例将他克莫司转换为环孢素,1 例因不耐受环孢素而又转换为他克莫司。 根据患儿情况选用胰岛素、二甲双 胍和阿卡波糖治疗。 中位随访时间 10. 5(3. 0~30. 0)月,仅 1 例完全停用降糖药;4 例血糖控制良好,肝功能平稳。 结论:儿童 PTDM 的治疗需综合考虑患儿个体情况和药物因素等,制定个体化治疗方案。 可根据情况将他克莫司转换为环孢素,选用胰岛 素、二甲双胍等降糖药物,并加强药学监护。     

免疫抑制剂对合并或不合并移植后糖尿病肾移植患者自测健康的影响

目的:研究环孢素、他克莫司对合并或不合并移植后糖尿病肾移植患者自测健康的影响。方法:根据是否合并有移植后糖尿病和服用的主要免疫抑制剂,将门诊肾移植患者分为合并糖尿病组、不合并糖尿病组、环孢素组、他克莫司组,应用自测健康评定量表(SRHMS)进行调查。结果:合并有移植后糖尿病肾移植患者生理、心理、社会健康比不合并糖尿病组明显偏低,二者有显著性差异(P<0.01);环孢素、他克莫司对合并移植后糖尿病的肾移植患者生理、心理、社会健康的影响无显著性差异;他克莫司对不合并移植后糖尿病的肾移植患者生理健康的身体症状与器官功能维度、心理健康的正向情绪维度方面较环孢素组得分高,二者有显著性差异(P<0.05)。结论:移植后合并糖尿病明显影响肾移植患者的自测健康;对不合并移植后糖尿病肾移植患者,服用他克莫司的比服用环孢素的有更好的生理健康和心理健康。     

心脏移植患者术后空腹血糖变化规律及影响因素分析

目的探讨心脏移植术后患者空腹血糖的变化规律、移植后糖尿病（PTDM）的发病率及其相关危险因素,为防治PTDM提供临床依据。方法对术前病史资料详实、术后存活时间〉3个月的66例心脏移植患者进行回顾性研究。根据术前空腹血糖水平,将患者分为3组：移植前糖尿病（Pre—DM）组12例、空腹血糖受损（IFG）组11例、空腹血糖正常（NFG）组43例,观察3组术后空腹血糖变化规律。对54例术前非糖尿病患者,根据空腹血糖分析术后PTDM发生及转归,并对移植后新生糖尿病可能的危险因素进行单因素和多因素回归分析。结果心脏移植术后Pre—DM组、IFG组、NFG组术前、术后7d、术后6个月、术后1年空腹血糖分别为（8．5±1．9）、（10．3±2．7）、（7．6±2．4）、（7．0±1．7）mmol／L;（6．7±1．7）、（10．2±3．8）、（6．3±1．2）、（6．1±1．0）mmol／L;（4．6±0．6）、（8．2±3．9）、（5．9±2．0）、（5．7±1．1）mmol／L,3组术后7d空腹血糖水平均高于术前,差异均有统计学意义（均P〈0．05）。54例术前非糖尿病患者中20例（37．0％）发生PTDM,其中12例（60．0％）患者PTDM持续存在,8例（40．0％）在随访中转为NFG或IFG。单因素分析提示,体重指数、术前三酰甘油水平及环孢素A血药浓度与PTDM的发生有关,差异有统计学意义（P〈0．05）。多因素Logistic回归分析显示,术前三酰甘油水平（比值比为6．373,P=0．016）和环孢素A血药浓度偏高（比值比为6．352,P=0．016）为发生PTDM的危险因素。结论PTDM并非持续存在,在病程中有可能转为IFG或NFG。术前三酰甘油水平和环孢素A血药浓度偏高可增加PTDM患病风险。     

肝移植术后生存期五年及以上患者糖尿病患病率与相关因素分析

目的 探讨肝移植术后生存期≥5年患者肝移植后糖尿病(PTDM)的患病率及危险因素.方法 收集肝移植术后生存期≥5年的102例患者病历资料进行回顾性分析,分为PTDM组与非PTDM组,比较2组基本参数的差异,采用Logistic多元回归分析进行PTDM的危险因素研究.结果 102例患者PTDM患病率为34.1％ (35/102),移植前糖尿病患病率为17.1％ (17/102),差异有统计学意义(x2=6.102,P＜0.05).PTDM组术前BMI值和肥胖、高血压、糖尿病、高TG者占比均明显高于非PTDM组,组间差异有统计学意义[BMI:(26.2±3.2) kg/m2比(23.3±2.1)kg/m2,肥胖:34.3％(12/35)比11.9％ (8/67),高血压:48.6％ (17/35)比4.5％ (3/67),糖尿病:34.3％(12/35)比7.5％ (5/67),高TG.11.4％ (4/35)比1.5％(1/67),均P＜0.05].Logistic多元回归分析结果显示,PTDM的独立风险因素有:术前BMI[比值比(OR)=1.31,95％置信区间(CI):1.085～1.585,P=0.005]和术前糖尿病(OR=1.49,95％CI=1.33 ～1.66,P=0.000).结论 PTDM患病率高于移植术前糖尿病患病率,其独立的危险因素为术前BMI和术前糖尿病.     

Post-transplant diabetes mellitus: risk reduction strategies in the elderly

New-onset diabetes mellitus in a previously non-diabetic transplant recipient is a serious adverse event that confers significant morbidity and mortality. The most significant consequences of post-transplant diabetes mellitus (PTDM) in solid organ transplant recipients include decreased patient and graft survival, an increased risk of infectious complications, and morbid cardiovascular events. The development of PTDM in the elderly is of particular concern because this group is already at increased risk of progression of cardiovascular disease. Because the elderly, especially those aged >65 years, are the fastest-growing segment of the renal transplant population, attention needs to be given to PTDM risk reduction and post-transplant management. PTDM develops as a consequence of both impaired insulin production and enhanced peripheral insulin resistance. A number of non-modifiable factors such as age, race, family history, hepatitis C, polycystic kidney disease and emerging genetic causes have been identified as risk factors for PTDM. However, a number of modifiable factors can be targets for intervention in high-risk patients, including bodyweight (through dietary restriction and exercise), hypertension, hyperlipidaemia and the effects of certain immunosuppressive agents. The two agents most responsible for PTDM are tacrolimus and corticosteroids, especially when used in combination. Attempts to modify doses and regimens designed to eliminate or avoid these drugs should be considered. Use of HMG-CoA reductase inhibitors ('statins') and ACE inhibitors is particularly helpful in controlling hypertension and hyperlipidaemia in the elderly because these agents confer protection against future adverse cardiovascular events. Bisphosphonates are also advantageous in controlling the progression of osteoporosis and possible increased risk of bone fractures. Future trials in the elderly should focus on such endpoints as PTDM, post-transplant neoplasia, cardiovascular events and bone fracture events in order to identify the safest regimens that provide the optimal control of rejection while limiting the morbidity from these secondary events.     

他克莫司引起继发性糖尿病的临床转归和药学监护

目的:对2例他克莫司(FK506)引起的继发性糖尿病(PTDM)患者进行随访并总结此类患者药学监护要点。方法:检索近年来国内外PTDM相关文献,指导患者正确使用降糖药物,进行规律血糖监测并复查糖代谢相关指标。结果:PTDM的发生机制类似于2型糖尿病,但其具有显著特点:发生PTDM多于移植后30～60d;随着移植时间的延长,胰岛素用量会较前显著减少,甚至停用;降糖策略应以胰岛素治疗为主。2例患者血糖水平较PTDM诊断初期均明显改善,降糖药物剂量明显减少。第1例患者在治疗过程中未发生严重低血糖,并在1年后PTDM临床缓解,血清C肽检查示胰岛细胞功能恢复良好;第2例患者发生PTDM后饮食控制不严格,血糖控制不达标,目前仍使用胰岛素控制血糖。结论:应重视他克莫司引起的PTDM,正确认识PTDM并指导患者规律监测血糖和合理使用降糖药物,防止发生低血糖。     

肝移植术后糖尿病的发病率和危险因素分析

目的：探讨影响肝移植术后糖尿病（PTDM）发生的危险因素,为有效地预防和治疗PTDM提供参考证据。方法：回顾性分析2018年1月1日-2019年3月1日在某院移植中心进行同种异体原位肝移植术的91例移植受者。根据ADA糖尿病诊断指标,将肝移植受者分为PTDM组（18例）与non-PTDM组（73例）。基于统计学分析方法,筛选出影响PTDM发生的危险因素。结果：该院肝移植中心PTDM的1年内累积发生率为19.78%。多因素非条件Logistic回归分析结果显示,肥胖（BMI ≥ 25 kg·m^-2）（OR=8.754,95% CI：2.113~36.273,P<0.05）、术前空腹血糖受损（IFG）（OR=4.713,95% CI：1.305~17.027,P<0.05）和ICU停留时间（OR=1.367,95% CI：1.013~1.843,P<0.05）是肝移植受者发生PTDM的独立危险因素。结论：肥胖、术前IFG和ICU停留时间与PTDM的发生存在相关性。为减少PTDM的发生率,针对与PTDM发生相关的危险因素,尽早采取预防和干预措施是关键。     

肾移植术后糖尿病的预防和处理

目的研究肾移植术后糖尿病(PTDM)的临床规律,指导临床用药及预防。方法回顾总结1992年1月至2001年12月共140例次肾移植病人中12例PTDM患者的发病、诊治情况。结果本组PTDM的发病率为8.57%,术后发病时间为半个月至6个月,其中3个月内发生PTDM的占83.3%。经饮食控制、口服及胰岛素降糖治疗,并渐减少免疫抑制剂(主要是环孢素A、泼尼松)用量后,血糖均能得到有效的控制。结论PTDM是一种与抗排异药物密切相关的继发性糖尿病,有相当的危害性,术后早期即应加强监测,及时治疗。