腺苷及A2A腺苷受体与缺氧缺血性脑病

细胞外腺苷浓度的增加是对脑缺血缺氧而引起的一种内源性神经作用,腺苷以及A2AR可以作为脑缺血缺氧潜在的治疗靶点,现就近年来关于腺苷及A2AR在脑缺血缺氧中的作用机制做一综述。     

腺苷A2a受体、caspase-3与新生儿缺氧缺血性脑病

腺苷是一种重要的神经递质,其受体共分为A1、A2a、A2b、A3四种类型,其中A2a受体在中枢神经系统的纹状体、海马区和皮质区分布较多。当缺氧缺血性脑损伤发生后,大量的腺苷A2a受体数量增加,其与腺苷结合后,引起兴奋性神经递质及中枢炎性因子的释放增加,最终引起神经元细胞的死亡或凋亡。而胱天蛋白酶(caspase)3在缺氧缺血性神经元凋亡过程中也发挥了非常重要的作用。该文就腺苷A2a受体、caspase-3与新生儿缺氧缺血性脑病的相关发病机制进行综述。     

A_3腺苷受体生物学作用的研究进展

作为一种嘌呤核苷,腺苷的多种生理及病理作用均是通过与其相应的受体结合来体现的。腺苷受体(AR)属G蛋白耦联受体(GPCR)家族,包括A1、A2a、A2b、A34个亚型。其中A3AR在炎症及肿瘤细胞中表达增高,有望成为疾病诊断重要的生物学指标,并为某些疾病提供相应的治疗靶点。     

腺苷A1受体新配体YZG-404的镇静催眠作用

目的 研究新化合物YZG-404与腺苷A1受体(A1R)和腺苷A2A受体(A2AR)的亲和力及其镇静催眠作用.方法 采用放射性配体受体竞争结合实验分别测定YZG-404与腺苷A1R和腺苷A2AR的亲和力;采用开阔场实验测定其对小鼠自发活动的影响:采用协同戊巴比妥钠睡眠实验评价其镇静催眠作用.结果 YZG-404对腺苷A...     

蛋白激酶C在腺苷A1受体调控缺氧心肌细胞线粒体通透性转换孔开放中的表达和作用

目的 观察腺苷A1受体的活化能否影响缺氧心肌细胞线粒体通透性转换孔的开放及蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)在其中的作用.方法 将原代培养的SD大鼠乳鼠心肌细胞分为5组:对照(常氧)组(A组),缺氧组(B组),缺氧 腺苷A1受体激动剂组(C组),缺氧 腺苷A1受体阻断剂组(D组),缺氧 腺苷A1受体激动剂 PKC阻断剂组(E组).缺氧6 h后以免疫荧光和免疫印迹法分析A、B、C、D 4组PKC的表达变化,用酯化钙黄绿素和氯化钴共孵育法检测5组线粒体通透性转换孔(MPTP)开放,用CCK-8法检测细胞活力.结果 缺氧6 h后,B、D、E 3组MPTP显著开放,细胞活力降低,而C组能明显减少MPTP的开放,减轻细胞损害,并能使PKC的表达量增加.结论 缺氧可引起MPTP开放增加,腺苷A1受体激动剂可上调PKC表达,减少缺氧导致的MPTP开放,维持细胞活力.PKC通路可能是腺苷A1受体调控缺氧心肌细胞MPTP开放的重要途径.     

咖啡因作为中枢腺苷受体拮抗剂的应用

咖啡因是中枢神经系统兴奋药,在机体的多个系统中发挥广泛的药理学作用。腺苷是重要的神经调质,通过不同亚型的腺苷受体调节多种病理生理过程。近年来,咖啡因作为中枢腺苷受体拮抗剂在基础研究与临床应用方面越来越受到重视。大量实验证明,通过不同剂量、不同时相给予咖啡因可以改变腺苷受体不同亚型的表达,增强或减弱其生物学效应,对某些中枢神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、脑缺血缺氧等）起到预防或治疗作用。     

腺苷及迷走神经对豚鼠心脏作用的比较研究

比较了外源性腺苷(1μmol/kg,iv)、迷走神经刺激(30 Hz,4 V,0.1 ms,10s)及缺氧(2％O_2,10 min)对豚鼠心脏(n=52)的作用,发现3者均引起窦性周期延长、房室传导时间延长及房室传导阻滞,阻滞部位都在房室结近端AH段。氨茶碱(5 mg/kg,iv)可以拮抗外源性腺苷的作用;刺激左迷走神经外周端不伴有心肌内源性腺苷含量增加;缺氧时心肌内源性腺苷含量大幅度增加,动物阿托品化(0.2mg/kg,iv)未阻断缺氧引起的心律失常及心肌腺苷含量增加。实验结果提示:高腺苷含量及高迷走神经张力均可以起窦性心率减慢及房室传导阻滞。     

腺苷在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤中的变化及其作用研究

内源性神经介质系统在缺氧缺血性脑损伤的病理生理过程中起着重要的作用,腺苷（adenosine)则是其中一种作用较强的神经调节因子。本实验利用新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的动物模型,观察腺苷在该损伤过程中的变化情况,以及与一氧化氮（nitric oxide,NO)及氧自由基损伤的关系,以探讨腺苷的作用机抽,为临床进一步应用提供实验及理论依据。     

腺苷A2A受体与神经系统疾病

作为一种重要的神经递质,腺苷能通过与细胞膜上的腺苷受体（adenosine receptors,AR）结合而发挥细胞调节作用。 AR属于G蛋白偶联受体家族,哺乳动物的AR至少包含A1、A2A、A2B和A3等4个亚型,其中A2A受体与多种临床疾病的发生、发展都有着密切的关系。本文主要综述了A2A受体与多种神经精神疾病之间关系的研究进展,以期为这些疾病的防治研究提供新的线索。     

腺苷信号通路在肾纤维化中调节作用

肾纤维化是肾实质逐渐瘢痕化,肾功能逐渐丧失的病理过程。作为各种肾脏疾病的后期改变,肾纤维化严重影响着患者的预后。因此,延缓及逆转肾纤维化的进展是慢性肾脏病(CKD)的重要治疗目标。腺苷是细胞外的一种小分子核苷,近年来发现CKD患者肾组织间隙腺苷浓度与纤维化程度相一致,提示腺苷信号通路在肾纤维化中发挥了重要的调节作用。细胞膜上主要有4种腺苷受体亚型,A1AR、A2AAR、A2BAR与A3AR。这4种腺苷受体在肾组织的分布以及相应的生物学效应有很大的差异,不同的腺苷受体可以促进或抑制肾纤维化的病变进展。并且,腺苷信号通路在肾组织内与其他信号通路相互联系,共同调控肾损伤修复以及CKD患者肾纤维化的进展。因此,腺苷信号通路可能成为治疗肾纤维化的重要靶点,但是其具体信号作用及下游通路仍有待更多的研究。此外,中医药对腺苷信号通路的调控作用也是中医药治疗CKD的重要作用机制,有待于进一步的探索与证实。     

腺苷及其受体在不同脑区的睡眠调节作用

睡眠接受众多因子调节,腺苷是其中主要参与者之一。大脑不同部位腺苷浓度不等,其受体亚型分布也存在差异,其中腺苷A1R和A2AR在睡眠调节中起主要作用。各脑区的睡眠调节并非独立,腺苷在不同脑区的睡眠调节作用彼此不同又互有联系。现就腺苷及其受体在基底前脑,蛛网膜下隙,下丘脑核区,脑干等部位的睡眠-觉醒调节作用作一综述。     

靶向缺氧-腺苷A2A受体介导的组织保护机制

生理学的假设提示炎症组织的过度损伤源于局部缺氧和细胞外腺苷的累积。腺苷A_2A受体和缺氧诱导因子,以延迟、负反馈方式,在降低炎症源过程中起重要作用,因而防止器官的过度损伤。靶向缺氧A_2A受体信号通路的各个阶段,提供了具有吸引力的调控炎症的策略。     

腺苷及其受体对中性粒细胞在炎症中的作用与机制研究进展

腺苷,作为机体内ATP代谢过程中的重要产物,通过激活腺苷受体（adenosine receptors, AR）（A1R、A2AR、A2BR、A3 R）参与了机体的许多生理及病理过程的调节。腺苷受体在体内的各个组织器官具有广泛的分布,在免疫系统尤为丰富,如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞均有较高表达。炎症,是机体抵御外来刺激的一种防御性免疫机制,过度的炎症反应则会对机体造成损伤,中性粒细胞是其中重要的参与者之一,腺苷及其受体的调节密切参与了其黏附、迁移、细菌杀伤作用、炎症介质产生、凋亡等过程,从而对炎症起到调节作用。     

急性心肌缺氧时某些负性变导及变时性心律失常与内生性腺苷的关系

豚鼠64只,全麻下经气管插管正压呼吸,吸入不同氧含量的缺氧混合气体,观察Ⅱ导心电图,测定心肌腺苷水平及血p_(02)、K~ 和pH值。目的在于通过对缺氧程度、心电变化、腺苷水平3变量的同步定量研究来探索急性心肌缺氧时负性变导及变时性心律失常与内生性腺苷的关系。结果表明:(1)心肌缺氧所致的心律改变与内生性腺苷增高二者关系极为密切;(2)氨茶碱可阻断心肌缺氧时发生的负性变导及变时性心律改变,提示腺苷水平与心律变化之间存在着一定的因果关系;(3)迷走神经兴奋,血K~ 、血pH变化在短期缺氧时不是窦房结及房室结功能抑制的主要原因。     

腺苷A2A受体与认知障碍相关性研究进展

认知障碍涉及思维、学习、记忆等一系列心理和社会行为,严重者可能会造成痴呆。腺苷是一种内源性嘌呤核苷,可作为代谢中间体广泛分布于全身。在大脑中,腺苷作为一种重要的上游神经调节因子,广泛作用于神经递质、受体和信号通路等。腺苷A2A受体是腺苷的四种亚型之一,在缺血、缺氧、兴奋毒性、炎症和其他脑损伤的反应中细胞外腺苷水平显著增加,从而导致腺苷A2A受体的激活增加。腺苷A2A受体可以通过调节神经递质参与信号通路激活和认知障碍形成,并在多种认知相关神经系统疾病中发挥重要作用。     

缺氧预适应小鼠脑匀浆去蛋白液中抗缺氧有效成分的初步研究

目的 探讨缺氧预适应小鼠脑匀浆去蛋白液(deproteinized brain tissue extracts of hypoxia-preconditioned mice, DHP)对NGF诱导分化的PC12细胞缺氧耐受性的影响及其与腺苷的关系.方法 复制缺氧预适应小鼠模型,高氯酸法制备DHP.HPLC法检测DHP中腺苷含量及正常小鼠脑匀浆去蛋白液(deproteinized brain tissue extracts of normal mice, DN)中腺苷含量.在已分化PC12细胞中加入DHP,以DN作对照,以1.0、10.0、100.0 μmol/L的腺苷为阳性对照,分别于缺氧(2%O2)培养24、48、72 h后检测MTT值、LDH透出率以及72 h晚期凋亡率;在DHP、10.0 μmol/L腺苷阳性对照组中分别加入腺苷A1、A2A受体阻断剂DPCPX、SCH 58261(5.0 μmol/L),以DN作对照,缺氧24、48、72 h后分别检测各组MTT值、LDH透出率.结果 DHP中腺苷含量显著高于DN;缺氧24 h时, DHP组MTT值显著高于DN组, 其 LDH透出率显著低于DN组.随缺氧时间延长, DHP保护作用逐渐减弱,至72 h时,DHP组MTT值、LDH透出率、晚期凋亡率与DN组均无显著差异;A2A受体阻断剂SCH 58261可阻断DHP的保护作用.结论 DHP在缺氧初期对分化PC12细胞的保护作用与缺氧预适应中腺苷含量增加有关, 保护作用可能通过A2A受体实现.     

急性心肌缺氧时某些负性变导及变时性心律失常与内生性腺苷的关系

豚鼠64只,全麻下经气管插管正压呼吸,吸入不同氧含量的缺氧混合气体,观察Ⅱ导心电图,测定心肌腺苷水平及血p₀₂、K⁺和pH值。目的在于通过对缺氧程度、心电变化、腺苷水平3变量的同步定量研究来探索急性心肌缺氧时负性变导及变时性心律失常与内生性腺苷的关系。结果表明:(1)心肌缺氧所致的心律改变与内生性腺苷增高二者关系极为密切;(2)氨茶碱可阻断心肌缺氧时发生的负性变导及变时性心律改变,提示腺苷水平与心律变化之间存在着一定的因果关系;(3)迷走神经兴奋,血K⁺、血pH变化在短期缺氧时不是窦房结及房室结功能抑制的主要原因。     

上调A1腺苷受体减轻继发性脑损伤

目的:探讨A1腺苷受体(A1 adenosine receptor,A1AR)在脑出血(intracranial hemorrhage,ICH)诱导的继发性脑损伤(secondary brain injury,SBI)中的作用。方法:将30只成年雄性SD大鼠随机分为假手术组、脑出血组、激动剂组[A1腺苷受体激动剂N(6)-环己基黄素,R-PIA]和拮抗剂组(A1腺苷受体拮抗剂8-苯基-1,3-二丙基黄嘌呤,8-PT),最终每组6只。以胶原酶注射法建立ICH模型。造模前30 min给予激动剂和拮抗剂,48 h后进行检查。分别予免疫蛋白印迹检测A1AR、活性Caspase-3、白蛋白、B淋巴细胞瘤-2基因(B cell lymphoma 2,Bcl-2)、Bax的表达;脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TdT-mediated dUTP nick-end labeling,TUNEL)观察神经元凋亡;湿/干比法评估脑水肿程度。结果:激动剂组A1AR的表达明显上调(P=0.000),拮抗剂组A1AR的表达下调。激动剂组细胞凋亡减少(P=0.003),活性Caspase-3、白蛋白...     

腺苷A2A受体在慢性间歇低氧小鼠空间记忆损害中的作用

目的 探讨腺苷A2A受体(A2A receptor,A2AR)在慢性间歇低氧所致小鼠记忆损害中的作用及机制。方法 取42只清洁级健康雄性C57BL/6小鼠,随机分为空白对照组、空气模拟对照组、慢性间歇低氧模型组(模型组)、模型组+A2AR激动剂CGS21680组(A2AR激动剂组)、模型组+A2AR抑制剂SCH58261组(A2AR抑制剂组)、模型组+A2AR基因敲除组(A2AR敲除组)及模型组+DMSO溶剂对照组(溶剂对照组),每组6只。采用八臂迷宫测试各组幼鼠参考记忆错误、工作记忆错误及总错误数,尼氏染色法观察并计算海马CA1区神经元数量,膜片钳技术进行海马CA3-CA1区神经元长时程增强重要参数场兴奋性突触后电位(field excitatory postsynaptic potential, fEPSP)的测定,蛋白免疫印迹法检测海马突触融合蛋白syntaxin表达水平。结果 与对照组比较,模型组参考记忆错误、工作记忆错误及总错误次数均升高(P＜0.01),fEPSP斜率及syntaxin蛋白水平下降(P均＜0.01);与模型组比较,A2AR抑制剂组、A2AR基因敲除组参考记忆错误、工作记忆错误及总错误次数减少(P＜0.05),fEPSP斜率及syntaxin蛋白水平升高(P均＜0.05),A2AR激动剂组参考记忆错误、工作记忆错误及总错误次数增多(P＜0.01),fEPSP斜率及syntaxin蛋白水平下降(P均＜0.05)。结论 慢性间歇低氧可通过激活腺苷A2AR,导致海马CA3-CA1区神经元突触可塑性降低,造成小鼠空间记忆损害;敲除或抑制腺苷A2AR可改善海马神经元突触可塑性,减轻小鼠记忆损害。     

腺苷A_(2A)受体在小鼠大脑中动脉局灶缺血损伤中的作用及机制

目的 探讨阻断腺苷A2A受体对神经元缺血性损伤的影响及其可能机制.方法 将腺苷A2A受体基因敲除(A2ARKO)小鼠24只及同窝野生型(A2ARWT)小鼠24只分为A2ARKO组和A2ARWT组,每组下设脑缺血2 h(各6只)、脑缺血后再灌注22 h(各6只)和脑缺血后再灌注46 h(各12只)3个时相点,另外9只A2ARWT小鼠设为假手术组.线栓法制作大脑中动脉阻寒(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,脑组织切片甲酚紫染色结合网象分析技术测定脑梗死体积,干湿质量法测定脑组织含水量,免疫组化染色榆测钙结合蛋白(Calbindin D-28k,CB)和水通道白4(aquaporin,AQP4).结果 在脑缺血2 h、脑缺血后再灌注22 h和脑缺血后再灌注46 h,测定A2ARKO组的腩梗死体积均小于A2ARWT组的梗死体积;与A2ARWT组比较,A2ARKO组脑内CB表达较多,AQP4表达较少,脑含水最较低.结论 阻断腺苷A2A受体对脑缺血急性期和再灌注期损伤均有保护作用,并减轻缺血引起的脑水肿,可能与抑制细胞内钙超载和AQP4的表达有关.