羟基喜树碱固体自微乳和速释微球结肠定位胶囊的大鼠体内药动学

目的:研究羟基喜树碱(HCPT)固体自微乳和速释微球的结肠定位胶囊在大鼠灌胃给药后的药动学特征和结肠组织的药物浓度,以提高靶位药浓,降低全身毒副作用.方法:分别制备羟基喜树碱固体自微乳(SSMEDDS)及速释微球(microsphere),将它们和HCPT原药分别灌装于大鼠结肠定位胶囊中;分别以6 mg·kg-1的剂量对大鼠灌胃给药,后于不同时间点进行眼眶静脉丛取血,用HPLC法测定大鼠体内HCPT含量,并用3P97药动学程序对血药浓度进行处理;最后测定给药大鼠结肠组织的血药浓度.结果:HCPT对照液和结肠给药的HCPT、HCPT-SSMEDDS、HCPT-microsphere的AUC分别为(329.8±5.6) ng·h·mL-1、(134.9±3.4)ng·h·mL-1、(221.3±6.9)ng·h·mL-1和(207.6±4.8)ng·h·mL-1;MRT分别为(2.9±0.2)h、(4.8±0.4)h、(6.2±1.4)h和(5.7±1.2)h;结肠组织中内酯浓度分别为:(1.7±0.2) μg·g-1、(4.3±0.4) μg·g-1、(13.7±1.4) μg·g-1和(8.9±0.7)μg·g-1.结论:HCPTK-SSMEDDS结肠给药后可以显著降低大鼠全身血药浓度,提高结肠组织的血药浓度,并且相对于HCPT-microsphere,内酯型HCPT的稳定性提高,为HCPT治疗结肠癌提供了新的选择.     

N-乙酰基-L-谷氨酰基-泼尼松龙肾靶向前体药物研究

目的通过研究N-乙酰基-L-谷氨酰基-泼尼松龙的体内分布,考察该前体药物的肾靶向性.方法小鼠iv后,采用高效液相法,在规定时间段测定各组织脏器的泼尼松龙浓度, 并采用大鼠骨密度的测定仪确证前体药物的副作用.结果小鼠给药后15 min,前体药物组肾脏中泼尼松龙浓度为(86±8) μg*g-1,泼尼松龙组为(57±4) μg*g-1,60 min后前体药物组肾脏药物浓度为 (67±5) μg*g-1;泼尼松龙组(42±4) μg*g-1.大鼠给药30 d后,股骨的骨密度分别为(0.08±0.03) g*cm-2 (泼尼松龙)和(0.14±0.06) g*cm-2(前体药物组).结论前体药物具有肾靶向性, 并能降低致骨质疏松的副作用.     

酮洛芬脂质体凝胶在大鼠体内的药物动力学及皮肤组织分布研究

目的：研究酮洛芬（KPF）脂质体凝胶在大鼠体内的药物动力学及其皮肤局部组织分布。方法：选择SD大鼠为动物模型,与KPF口服给药相对照,研究KPF脂质体凝胶局部用药后在血浆和皮肤中的体内药动学行为。结果：KPF脂质体凝胶大鼠局部给药后的血药浓度Cmax、AUC0→24分别为（1．255±0．54）μg·ml^-1和（59．388±3．76）μg·ml^-1·h,局部皮肤组织的Cmax、AUC0→24分别为（28．019±1．98）μg·ml^-1和（602．21±2．84）μg·ml^-1·h。与口服KPF相比,KPF脂质体凝胶降低了血液中的分布,而具有明显的皮肤蓄积能力（P〈0．05）。结论：KPF脂质体凝胶局部给药在获得较高的皮肤组织浓度的同时,避免了较高的血药浓度的不良反应,疗效优于口服．     

乙烷硒啉在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内的组织分布研究

目的:考察抗肿瘤新药乙烷硒啉在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内的组织分布规律。方法:采用荧光分光光度法和液相色谱-质谱联用法分别测定SD大鼠和人结肠癌LS174T细胞荷瘤裸鼠灌服乙烷硒啉后各组织中药物浓度经时变化。结果:大鼠灌服乙烷硒啉2 h后,药物广泛分布于各组织,以胃肠及其内容物、肝、肾中含量最高;24 h肝肾组织硒浓度分别为(6.14±0.87)和(6.93±0.94)μg.g-1,同时间点血液中硒浓度为(4.43±1.65)μg.mL-1;48 h后除肾脏外,其他各组织硒浓度数值均低于血硒浓度。结肠癌裸鼠给药后1 h即可见原形药迅速分布于各组织,至24 h肾脏药物浓度达峰值,而其他组织中药物浓度显著降低,至48 h肿瘤中仍可检测出较高药物浓度。结论:乙烷硒啉口服给药后在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内均可广泛分布,并对肿瘤组织具有一定选择性,其组织分布特点可能与药物的代谢排泄途径相关。     

氨溴索对利福平肺转运作用的影响

目的 研究氨溴索对大鼠肺组织利福平浓度的影响.方法 大鼠分为A、B两组,每组10只:A组单次静注利福平30 mg/kg;B组先静注氨溴索15 mg/kg,20 min后再静注利福平30 mg/kg.于利福平给药后于30 min、1、2、4 h四个时间点采集肺组织.利福平给药后11个不同时间点采集血样,用反相高效液相色谱(HPLC)法测定利福平浓度.比较两组间的血液及肺组织利福平浓度、主要药动学参数.结果 利福平给药后1、2、4 h,B组肺组织利福平浓度均明显高于A组[(35.51±5.33)μg/ml vs.(31.82±4.77)μg/ml、(25.61±4.10)μg/ml vs.(15.21±2.58)μg/ml、(13.62±2.45)μg/ml vs.(6.24±1.18)μg/ml](P<0.01).两组血药浓度及主要药代动力学参数无明显差异.结论 氨溴索与利福平联合使用能显著增加肺组织利福平浓度;其作用机制不是通过对利幅平血药浓度及其代谢的影响.     

西替伪麻缓释片在中国志愿者体内的药代动力学研究

目的 研究中国健康志愿者口服西替伪麻缓释片的药动学过程.方法 将24名志愿者随机均分为高剂量组和中剂量组,分别单次口服西替伪麻缓释片1片和2片;单次给药结束1周后,中剂量组12名受试者连续5 d每天口服2片,采用液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中西替利嗪和伪麻黄碱的质量浓度.结果 西替利嗪单次给药后高剂量组和中剂量组的血药峰浓度(Cmax)分别为(134.5±22.0)μg/L和(290.9±47.4)μg/L,0～36 h药时曲线下面积(AUC0-36h)分别为(1 369.3.4±314.9)μg·h/L和(2 403.0±304.9)μ·h/L;伪麻黄碱单次给药后高剂量组和中剂量组的Cmax分别为(434.2±95.0)μg/L和(932.5±280.8)μg/L,AUC0-36 h分别为(6 160.7±1 477.4)μg·h/L和(1 2871.4±4 863.2)μg·h/L.多次给药达稳态后的平均稳态血药浓度(Cav)分别为(135.6±23.4)μg/L和(417.9 4±126.0)μg/L,达峰时间(Tmax)分别为(0.9 4±0.5)h和(4.1 4±1.7)h,AUCss分别为(1 626.7 4±280.8)μg·h/L和(5 015.0±1 511.8)μg·h/L,波动度(DF)分别为1.3±0.2和0.7±0.2,蓄积系数(R)分别为1.3 4±0.1和1.2 4±0.1.结论 所建立的液相色谱-串联质谱法测定方法快速、灵敏、准确、简便;盐酸伪麻黄碱具有缓释特征,多次给药后在体内无蓄积现象.     

琥珀酸美托洛尔缓释片在健康中国人体空腹和高脂餐后单次给药的药代动力学研究

目的评价单次口服琥珀酸美托洛尔缓释片在中国健康受试者体内的药代动力学特征和安全性。方法 7例中国健康志愿者空腹单次口服琥珀酸美托洛尔缓释片47. 5 mg,8例中国健康志愿者在高脂餐后单次口服琥珀酸美托洛尔缓释片47. 5 mg,用液相色谱-串联质谱联用法测定给药后不同时间美托洛尔的血药浓度,并用Win Nonlin 6. 4软件计算主要药代动力学参数。结果本研究未观察到药物相关的不良事件和严重不良事件。空腹单次口服琥珀酸美托洛尔缓释片后的药代动力学参数如下:C_max为(14. 63±8. 93) ng·m L^-1,t_max为(9. 43±2. 76) h,t1/2为(9. 36±5. 76) h,AUC_0-t为(343. 63±262. 07) ng·m L^-1·h,AUC_inf为(359. 65±259. 29) ng·m L^-1·h,清除率为(188. 58±109. 10) L·h^-1,表观分布容积为(3031. 36±4029. 78) L。高脂餐后单次口服琥珀酸美托洛尔缓释片后的药代动力学参数如下:C_max为(19. 56±14. 89) ng·m L^-1,t_max(6. 00±1. 07) h,t1/2为(6. 27±1. 37) h,AUC_0-t为(391. 07±307. 06) ng·m L^-1·h,AUC_inf为(395. 84±311. 42) ng·m L^-1·h,清除率为(225. 97±201. 53) L·h^-1,表观分布容积为(2022. 20±1842. 51) L。结论高脂餐后给予琥珀酸美托洛尔缓释片,t_max较空腹给药提前,暴露量未见明显差异。     

盐酸特比萘芬溶液的透皮吸收

目的观察1%盐酸特比萘芬溶液经皮肤给药后药物在体内的吸收性和蓄积性。方法6只新西兰大白兔,每兔皮肤单次涂药液8ml·d-1,收集24h内药时血样。随后连续涂药液7d,收集每日峰、谷浓度血样,用高效液相色谱(HPLC)测定兔血清特比萘芬血药浓度。结果药物透皮吸收3hCmax8.3±3.7μg·L-1,随着血药浓度下降维持一个较低水平。连续7d,药峰浓度在d3达10.5±3.0μg·L-1,随后数日峰浓度维持于一平台水平,谷浓度无明显变化。结论1%盐酸特比萘芬溶液没有体内累积现象。     

琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在Beagle犬体内的药动学和生物等效性

目的建立HPLC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中去甲文拉法辛的质量浓度,研究Beagle犬经口给予琥珀酸去甲文拉法辛缓释片后的药动学特征和生物等效性。方法 24只Beagle犬双周期、自身交叉、单次/多次(连续给药7 d)经口给予琥珀酸去甲文拉法辛缓释片,采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间点血浆中去甲文拉法辛的经时血药质量浓度,并计算药动学参数。结果单次经口给予受试与参比制剂后去甲文拉法辛的主要药动学参数分别为ρmax(28.1±5.7)和(26.9±7.7)μg·L-1;tmax(1.3±0.6)和(1.6±1.0)h;t1/2(3.4±1.0)和(3.3±1.0)h;AUC0→t(147.8±58.2)和(144.6±67.4)μg·h·L-1;AUC0-∞(159.8±59.2)和(159.1±67.1)μg·h·L-1;相对生物利用度为(106.2±19.7)%。多次经口给予受试与参比制剂7 d后的主要药动学参数分别为ρmax(34.0±14.4)和(33.2±16.7)μg·L-1;tmax(1.6±0.8)和(1.6±0.7)h;t1/2(3.2±1.1)和(3.5±1.3)h;AUC0→t(172.4±94.8)和(162.5±78.1)μg·h·L-1;AUC0-∞(178.8±98.8)和(168.8±77.1)μg·h·L-1;相对生物利用度为(107.2±39.2)%。结论单次和多次给药后,受试制剂的药动学参数ρmax和AUC对数转换后比值的90%置信区间均在参比制剂的生物等效性标准范围内,2种制剂在Beagle犬体内生物等效。     

非诺贝特-羟丙基-β-环糊精包合物在大鼠体内的药动学及生物利用度研究

目的研究非诺贝特(FNB)-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合物在大鼠体内的药动学及生物利用度。方法大鼠分别灌胃给予FNB原药及其HP-β-CD包合物,采用HPLC法测定给药后不同时间的血药浓度,并采用3P97药动学程序计算药动学参数。结果 FNB及其HP-β-CD包合物在大鼠体内的药动学过程符合开放一室房室模型。主要药动学参数tmax分别为(6.67±3.50)h和(3.17±2.62)h,Cmax分别为(6.31±3.04)μg·mL-1和(39.82±16.25)μg·mL-1,AUC0^t分别为(81.36±51.00)μg·h·mL-1和(462.74±196.68)μg·h·mL-1,AUC0t分别为(81.36±51.00)μg·h·mL-1和(462.74±196.68)μg·h·mL-1,AUC0^∞分别为(90.34±51.72)μg·h·mL-1和(483.90±260.92)μg·h·mL-1,2组间差异有显著统计学意义(P<0.01);FNB包合物的相对原药生物利用度为535.6%。结论 FNB与HP-β-CD形成包合物后,其在大鼠体内的吸收速度明显加快,生物利用度显著提高。     

HPLC测定甲磺酸罗哌卡因旋光异构体含量

目的:测定经拆分合成的左旋S-(-)-甲磺酸罗哌卡因中右旋R-(+)-甲磺酸罗哌卡因含量。方法:采用高效液相色谱法测定。色谱条件:Chiral—AGP柱(150 mm×4.0 mm,5 μm),流动相为异丙醇-磷酸盐缓冲液[取1 mol·L-1的磷酸二氢钠7.5 mL,0.5 mol·L-1的磷酸氢二钠溶液28.5 mL,加水稀释到1000 mL,调节pH值至7.2](7:93),柱温:25℃,流速为1.0 mL·min～1。紫外检测器,检测波长220 nm,进样量20μL。结果:甲磺酸罗哌卡因消旋体中左旋体、右旋体的保留时间分别为12.1及17.4 min,左、右旋体的分离度良好。精密度试验的RSD为3.3％。结论:采用本方法可简单、准确地测定甲磺酸罗哌卡因中右旋甲磺酸罗哌卡因的含量。     

头孢曲松钠中残留的三嗪环的定性定量研究

目的:对头孢曲松钠中的三嗪环进行定性定量测定,可以控制其残留总量,减少过敏反应的发生,促进工艺改进。方法:本文采用质谱(MS)、红外吸收光谱(IR)与核磁共振谱(NMR),对获得的三嗪环参照品进行结构确认,然后用高效液相色谱法(HPLC)对其在头孢曲松钠中的残留进行定量测定。结果:表明所获得的三嗪环参照品纯度很高,能够对头孢曲松钠作定性定量分析。结论:头孢曲松钠中三嗪环的残留在安全限度之中。     

化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid对胃癌BGC-823细胞生长抑制作用的实验研究

目的：研究化合物K_1(ent-kaur-16-en-19-oic acid)对BGC-823胃癌细胞的生长抑制作用。方法：采用MTT法观察不同浓度化合物K_1对BGC-823胃癌细胞的生长抑制作用。结果：化合物K_1对BGC-823胃癌细胞增殖有明显的抑制作用。     

液质联用鉴定重组人血管内皮抑制素

目的：用液质联用技术鉴定重组人血管内皮抑制素（rhEndostatin）。方法：利用ESI—Q—TOF—MS法测定rhEndostatin的精确相对分子质量，通过HPLC—ESI—Q—TOF—MS／MS法测定其胰蛋白酶酶切后肽段的部分氨基酸序列并结合数据库检索进行结构鉴定。结果：重组人血管内皮抑制素的实测相对分子质量为21114．5，与理论相对分子质量21113．8相比非常接近。HPLC—ESI—Q—TOF—MS／MS测定m／z802．0的肽段的部分氨基酸序列为Ala—Pro—Ser—Ala-Thr—Gly—Gin—Ala—Ser—Ser—Leu—Leu。将其m／z和氨基酸序列在MASCOT数据库检索，结果表明重组人血管内皮抑制素的结构正确。结论：液质联用是鉴定蛋白质的灵敏、快速、准确的新方法。     

5-氧-烯丙基-2,3,4-三-氧-苄基-D-核糖醇的合成工艺改进

目的合成5-氧-烯丙基-2,3,4-三-氧-苄基-D-核糖醇。方法以D-核糖为原料,经甲苷化、苄基化、水解、肟保护、烯丙基化、脱肟、还原7步反应得到5-氧-烯丙基-2,3,4-三-氧-苄基-D-核糖醇。结果与讨论总收率55%,目标产物结构经核磁共振氢谱确认。该合成路线步骤少,绿色环保,适合工业化生产。     

(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇的合成

目的研究拟β-肾上腺素(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇(1)的合成方法.方法以β-萘乙烯(2)为原料,通过烯烃的Sharpless不对称双羟化、环化、选择性开环、催化氢化、甲酰化、还原等6步反应制备目标产物.结果与结论设计的合成路线以β-萘乙烯计,6步反应总收率为39.3%,ee值高达97%～99%,合成路线易行.目标产物的结构经质谱、红外光谱、1H-NMR和13C-NMR确证.     

含氧叔丁基三唑醇类化合物的合成及其体外抗真菌活性

目的设计合成含氧取代的叔丁基三唑醇类化合物并研究其体外抗真菌活性。方法以一氯频那酮为起始原料经多步反应合成目标化合物,化合物结构经1H-NMR谱、IR谱确证;选择8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性。结果与结论合成了12个新化合物。所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用。可以将现有的三唑醇类抗真菌药物结构中的2,4-二氟苯基替换成其他疏水性基团来设计抗真菌化合物。     

Effects of (+/-)- (+)- and (-)-metoprolol, (+/-)- (+)- and (-)-pindolol, (+/-)-mepindolol and (+/-)-bopindolol on the rat left atria and portal vein.

1. The effects of (+/-)- (+)- and (-)-metoprolol, (+/-)- (+)- and (-)-pindolol, (+/-)-mepindolol and (+/-)-bopindolol on the beta 1-adrenoceptor mediated responses of the rat left atria and the beta 2-adrenoceptor mediated responses of the rat portal vein to isoprenaline have been determined. 2. Racemic and (-)-metoprolol were selective beta 1-adrenoceptor antagonists. (+)-Metoprolol was devoid of beta-adrenoceptor antagonistic activity. 3. Racemic and (-)-pindolol were potent and (+)-pindolol was a modest beta-adrenoceptor antagonist. 4. (+/-)-Mepindolol and (+/-)-bopindolol were apparently competitive antagonists of the isoprenaline beta 1-adrenoceptor mediated responses of the rat left atria but non-competitive antagonists of the isoprenaline beta 2-adrenoceptor mediated responses of the rat portal vein. 5. It is suggested that (+/-)-mepindolol and (+/-)-bopindolol are slowly dissociating beta-adrenoceptor antagonists and the non-competitive antagonism can only be detected on tissues with modest receptor reserves for maximum responses to isoprenaline.