中成药二次开发核心技术体系创研及其产业化

我校牵头组织完成的《中成药二次开发核心技术体系创研及其产业化》项目荣获国家科技进步一等奖,这是天津市高校首次获得这个奖项,也是我校首次牵头获得国家科技进步一等奖殊荣。该项目是我校科技转化,服务社会的一个重大成果,彰显了我校科技实力。为加强宣传与交流,特刊发此文予以介绍。该项目针对影响中药品种做大做强的共性问题,率先提出了名优中药二次开发策略,完成了"天津市现代中药大品种群系统开发项目"。项目历时8年,课题组完成了32个中成药品种二次开发,用实践证明中成药二次开发是一条投入少、见效快、创新驱动中药产业跨越发展的有效途径。以提升品种的科技内涵带动产业发展的二次开发策略卓见成效——32个中成药,年销售额过亿元品种由3个增加到12个,2013年销售额达50亿元,是开发前的4.2倍,累计销售额超过200亿元,初步构建了天津市中药大品种集群。该成果在全国19个省市推广,培育了中药大品种群,全国过亿元品种达到350个,增长了3倍,过10亿元品种达到30余个,总销售额达1 200亿元,显著提升了优质品种集中度。该项目采取产学研合作、企业具体实施的模式,充分发挥企业创新主体积极性,引导企业与高等院校、科研单位开展深入合作,加快研究成果的转化应用。主要取得7个方面科技创新,从解决中成药品种个性化难题起步,聚焦于突破中成药二次开发共性关键核心技术,开辟了中药制药技术升级路径,并无缝连接实施成果转化,对中药产业提质增效发挥了引领支撑作用。项目具有原创性,拥有自主知识产权,获19项发明专利及7项软件著作权,提高国家药品标准8项;发表论文150篇,SCI收录91篇,此项目是中药研究领域产学研结合的典范,对促进我国中医药的发展,推进中药产业技术升级换代起到了重要作用。     

基于质量源于设计理念的中成药二次开发研究进展

质量源于设计(quality by design,QbD)理念是先进药品质控理念。将QbD理念应用于中药制药工艺研发时的主要步骤包括:确定关键工艺及其评价指标,辨识关键工艺参数和关键物料属性,建立关键工艺单元数学模型,构建设计空间,实施控制策略并不断改进。QbD理念还能指导建立中药及生产中间体的稳健分析方法。该文综述了在中成药二次开发中QbD方法的研究进展,并提出了今后的发展方向:QbD理念指导下研发中药新药和中药配方颗粒,过程模型化,发展基于工业大数据的控制策略,加强中药工艺放大规律研究,研制新型制药设备。     

基于组分结构理论的中成药二次开发产业提升技术体系的构建

中成药的二次开发目的在于提高现有中成药产品内在质量,提升核心竞争力,更好地运用于临床实践,切实解决患者疾苦。中成药二次开发产业化提升涉及到中药生产整个过程中从药材、提取、分离、制剂、质量控制等各个环节。只有实现全过程工艺优化,质量把控,整体提升才能实现真正意义上中成药二次开发产品质量提升,从而提升中药产业的整体质量。因此,该文在基于“组分结构理论”及“多维结构过程动态质量控制技术体系”,从中药系统性和整体性出发,论述影响产品质量的全过程,提出构建中成药二次开发产业提升技术体系,为提高中药二次开发产品的质量与疗效提供理论依据。     

浅谈中成药新药研发的误区

由于中国加入WTO后知识产权受保护的影响,目前中成药新药的研发工作越来越受到国内企业的重视,而且由于中药正成为研究开发新药的源泉[1],许多企业加大了对研发中药新药的投入.     

六经头痛片的二次开发研究

中药大品种二次开发研究是中药创新研究的重要内容,是继承和发展中医药理论,突破制约中医药理论和中药产业发展瓶颈的重要路径。以六经头痛片为研究对象,进行系统的二次开发研究,通过药材、成品以及口服入血成分的辨识和表征,阐释了六经头痛片的化学物质组,进一步通过G-蛋白偶联受体结合实验以及网络药理学分析,筛选和明确了主要药效物质基础;通过与头痛相关的整体及动物模型、离体器官、细胞、相关功能受体以及网络药理学研究,揭示六经头痛片的作用机制;通过拆方研究并与同类中药以及化学药比较,阐释该药的组方特点和配伍规律,提炼和发现其作用特点、比较优势和临床核心价值;通过从化学物质组的辨识与指认、成品质量信息的各原料药材的来源与归属、多指标成分的定量测定、指纹图谱共有模式的建立以及多批样品测定等方面进行系统研究,建立六经头痛片的药材与成品的质量控制体系,对原有的质量标准进行了全面的提升,保证产品的质量均一、稳定、可控。为该品种的临床推广应用和指导临床实践提供了重要的理论和实验依据,并为其他中药大品种的二次开发研究提供了可参考的思路与模式。     

疏风解毒胶囊二次开发的系统研究

中药大品种二次开发研究是中药创新研究的重要内容,是继承和发展中医药理论,突破制约中医药理论和中药产业发展瓶颈的重要路径。以疏风解毒胶囊为研究对象,进行了系统的二次开发研究,通过药材、成品以及口服入血成分的辨识和表征,阐释了疏风解毒胶囊的化学物质组,进一步通过UPLC-Q/TOF-MS整合核转录因子-κB(NF-κB)双荧光素酶报告基因系统、G-蛋白偶联受体结合实验以及网络药理学分析和谱-效筛选方法,筛选和明确了主要药效物质基础;基于传统功效,以整体动物模型、基因组学等方法,从抗炎免疫、解热等方面阐释其作用机制,并阐明主要成分的药动学及组织分布规律,阐释了疏风解毒胶囊的作用机制;通过拆方研究并与同类中药以及化学药比较,阐释了该药的组方特点和配伍规律,提炼和发现了其作用特点、比较优势和临床核心价值;通过多批样品、多指标成分的含量测定以及指纹图谱共有模式的建立等方面进行系统研究,建立疏风解毒胶囊的药材与成品的质量控制体系,对原有的质量标准进行了全面提升,保证了产品的质量均一、稳定、可控。为该品种的临床推广应用和指导临床实践提供了重要的理论和实验依据,并为其他中药大品种的二次开发研究提供了可参考的思路与模式。     

中药复方的有效组合成分(部位)研究与中成药的二次开发

本文阐明了中药复方的有效组合成份(部位)的概念及其在中成药在二次开发中的意义;在近几年来相关文献的基础上,结合作者多年来的实践,提出了中成药二次开发中中药复方有效组合成份研究的思路和方法。     

基于组分结构的中成药二次开发组方研究技术体系构建

处方是中医药临床辨证施治的智慧结晶,同时也是中成药二次开发的基础。对处方进行深入研究有助于了解其药效物质基础、药理作用机制,是中药现代化的重要保障。目前,尚未有关于中成药二次开发中处方基础研究的方法与体系的系统论述。该文围绕如何构建有效的组方研究技术体系,以中药“组分结构理论”为基本指导思想,提出“处方分析、物质基础筛选、物质基础解析以及物质基础优化与验证”4步处方研究技术体系,系统分析了中药组方饮片、组分、成分3个层次上符合整体药效的物质基础的研究方法,并引入了组方优化、重构的理念。该技术体系是在已有研究基础上结合新的技术与方法探寻符合中医药整体观的组方物质基础、处方重构研究思路,为中药复方二次开发以及产业提升提供参考。     

论中药制药工程科技创新方略及其工业转化

该文简要分析了中药工业若干瓶颈问题以及重大技术需求,概述了中药制药工程领域技术现状,进而提出中药制药工程科技创新战略方向,构建了新一代中药制药核心技术框架,提议创新发展以制药工艺“精密化、数字化及智能化”为主要特征的第三代中药制药技术,最后对中药制药工程科技创新发展前景进行了展望.     

中药二次开发的研究思路探讨

将中药二次开发作为中药研发的方向之一,有助于在中药研发领域创造新价值。通过综述近年来药物二次开发的研究热点,分析国内改给药途径、改剂型中药的获批情况,了解中药二次开发中相关的技术方法,提出了中药二次开发的研究思路。当前药物二次开发的研究热点:非抗癌药用于癌症、药物重新定位于罕见病、改变给药途径对呼吸系统疾病再治疗、非呼吸系统疾病药物的吸入疗法再利用。中药的二次开发不完全等同于化学药的老药新用,有其自身特点,可参考的研究思路:(1)优化生产工艺、选择更合适的剂型、优化临床给药途径等;(2)提升中成药的质量控制水平;(3)阐明中药的活性成分与作用机制;(4)进一步聚焦有良好疗效的中药优势病种,如一些疑难疾病、慢病、罕见病的病种。     

现代中成药研究开发的几点思考

从研发思路，项目选题，处方设计等多方面对现代中成药的研究与开发进行了探讨，阐明了当前中成药开发的3种主要思路，认为在中医药理论指导下运用现代科学技术研究开发中成药是实现现代中成药，中医药现代化的基本思路，还对中成药研发中的选题和处方设计工作进行了系统的论述，指出了这两项工作对中成药研发的重要性，并详细说明了这两项工作开展的基本程序，研究内容，工作方法和应当注意的问题。     

中成药工业科技发展回顾与展望

"十五"以来,我国中成药工业科技取得了引人瞩目的辉煌成就。作者从政策、科技发展、中药产业、平台建设等几方面进行回顾,展示了10多年来中成药工业科技不断创新发展所取得的成就,并对当前中成药工业发展面临的主要问题及对应策略进行了分析阐述。     

基于全球专利分析的中药制药装备产业技术发展趋势研究

基于全球制药装备专利整体态势,以中药制药装备为特色,针对中药制药关键技术领域炮制、制丸、干燥相关设备进行深入分析;并利用社会网络分析法,研究制药装备核心技术领域及其发展趋势。分析结果显示,全球制药装备产业已进入技术快速发展期;炮制设备技术及市场高度集中于中国,但国内最具中药特色的炮炙设备技术创新十分薄弱;天士力公司是滴丸设备最重要的技术创新主体,其以"滴丸的振动滴制"工艺改进为突破点,带动了滴丸设备技术创新;干燥设备技术竞争激烈,知名企业来自丹麦、德国等国;干燥、粉碎、筛析等制药设备为当前核心技术领域。建议国内专利申请人加强中药炮炙设备的原始创新;加强中药制药工艺创新,实现"产品-工艺-设备"的创新研究与保护模式;把握绿色、智能化发展方向,加强核心领域技术创新。     

中成药临床应用专家共识的制订流程

中成药在临床上应用广泛,但不规范地使用不但会减弱药物疗效,甚至造成不良后果。循证医学要求在现有最佳证据的基础上,结合专家经验,患者需求,为临床用药提供指导意见。考虑到目前中医药研究往往面临"证据不足"或"质量极低"的情况,通过制订临床专家共识,可以一定程度上填补临床实践指南的空缺,为临床决策提供重要依据。而共识所依赖的专家意见易受各种主观偏倚干扰,一个可靠科学的共识制订流程则可以在最大程度上避免偏倚对共识结果的影响。该文通过借鉴一些国际共识制订机构/学会的制订流程,结合中医药特色及现状,拟出一套适合中成药临床应用专家共识制订的规范流程,以期为共识制订者提供依据和参考,继而为临床中成药的规范应用带来循证的帮助。     

浅述中药二次开发在中医药发展中的重要性

近年来中药的二次开发受到了愈来愈多的重视。现对中药二次开发在中医药发展中的重要性进行探讨。从分析目前形势人手，指出中医药发展虽机遇颇佳，但其本身却优势与不足并举，彼此相互错杂，甚至相互矛盾，形成了中医药发展的复杂形势，并造成了不可避免的困难。中药二次开发是应对目前形势的积极方式，其既适应了现在开发新药的迫切局面，又保持了中医的固有特征，还针对了传统中成药工艺落后的不足。还从开发对象的选择、基础研究的深入、中药工艺的革新等几方面对中药二次开发的方法和途径做了详述，并对有关问题提出了几条建议。     

中成药治疗缓慢性心律失常临床随机对照试验的网状Meta分析

采用网状Meta分析方法比较治疗缓慢性心律失常中成药的有效性和安全性。计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、SinoMed数据库、PubMed、Cochrane Library,检索时间均为建库至2019年2月。按预先制定的纳入与排除标准进行文献筛选和资料提取。Cochrane系统评价员手册5.3推荐的偏倚风险评估工具对纳入的RCTs进行质量评价。采用WinBUGS软件进行数据分析,STATA软件进行绘图。最终纳入46个中成药治疗缓慢性心律失常的随机对照试验(RCT),涉及4种中成药,3306例患者。网状Meta分析结果显示,心律失常症状改善总有效率共产生7个直接比较和3个间接比较,其中,参仙升脉口服液、参松养心胶囊、心宝丸、宁心宝胶囊联合常规治疗的临床疗效均优于单纯常规治疗,且差异具有统计学意义;中成药疗效排序依次为:参仙升脉口服液>参松养心胶囊>心宝丸>宁心宝胶囊。平均心率监测共产生7个直接比较和3个间接比较,参仙升脉口服液、参松养心胶囊联合常规治疗的疗效均优于单纯常规治疗,且差异具有统计学意义;中成药疗效排序依次为:参仙升脉口服液>参松养心胶囊>心宝丸>宁心宝胶囊。在常规治疗基础上,联用中成药可提高缓慢性心律失常的临床治疗效果。不同的中成药由于纳入的研究数量及质量存在差异,中成药排序结果有待进一步验证。     

中成药治疗心律失常的临床研究及评价

[目的] 对中成药治疗心律失常的临床随机对照试验（RCT）进行系统收集、分析与评价,总结证据全貌,为后续临床研究开展、指南及政策制定提供参考。[方法] 基于中医药循证研究证据库系统（EVDS）中成药临床证据数据库,并补充检索PubMed、Web of Science数据库,检索时间为建库至2020年12月31日,纳入中成药治疗心律失常的RCT,对其研究特征、方法学质量进行分析与评价。[结果] 纳入中成药治疗心律失常RCTs 1 934篇。共涉及中成药100种,其中口服药82种,注射液18种。64.89%的RCT观察周期为15~30 d;38.00%的RCT样本量＞100例;纳入RCT共涉及65种干预/对照设计,中成药+西药vs西药的方式应用最多,占27.25%。评价指标方面,症状/体征指标（3 106次）和理化检测指标（2 616次）应用最多。方法学方面,中、英文RCT的方法学质量差距大,近4年RCT的方法学质量没有明显提高。[结论] 治疗心律失常的中成药品种较多,以口服为主;但相关RCT存在研究规模小、临床价值定位不清晰、研究设计不能体现中成药价值、测量指标不科学、测量方法不规范等问题;未来研究应重视并解决以上问题,提高研究的质量和价值,增强研究的真实性,提高证据的可靠性和外推性。