大剂量甲氨碟呤治疗的毒性反应及其防治

目的降低联合化疗中大剂量甲氨碟呤(HD-MTX)的毒性反应。方法对28例小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)或非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)评估心、肝、肾功能正常后行88次HD-MTX5g／m2静滴24h,出入量各>3000ml／(m2·24h),尿pH7~8,毒性严重者出入量各达5000ml／(m2·24h),维持尿pH7.5~8。在开始用药后36h应用四氢叶酸(LV)解救。结果副作用要表现为消化道反应和骨髓抑制。平均每次HD-MTX5g／m2后LV解救11次、总量221.2mg／m2,LV剂量是MTX的4.4％、终止解救时间86h。结论在肾功能良好的基础上,确保水化和尿液碱化;严密观察早期毒性反应,调整LV的解救剂量、次数、时间,在无MTX血浓度监测条件下,做好以Ⅰ举措,HD-MTX(5g／m2)是安全的。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的不良反应

目的研究大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)加四氢叶酸钙(CF)解救方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的不良反应。方法82例ALL患儿进行139例次的HD-MTX加CF治疗。根据44 h MTX血药质量浓度分为A组(44 h MTX浓度≤1.0 mmol/L),B组(44 h MTX浓度>1.0 mmol/L)。对用药前后两组患儿不良反应观察,并进行对照研究。结果骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应、感染发生率两组比较无显著性差异。但随着血药质量浓度增加,皮肤黏膜损害、心电图异常和心肌酶谱异常、神经系统症状发生率均显著增加,两组比较有显著性差异。结论HD-MTX加CF治疗儿童白血病时,不良反应较为常见,个体差异较大,应加强个体化治疗。     

儿童急性白血病应用大剂量甲氨蝶呤严重并发症3例临床分析及文献复习

目的探讨儿童白血病（ALL）应用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）严重并发症的临床特点、发生机制及预防处理措施。方法总结3例在本院确诊并按ALL治疗方案规范化疗的儿童急性淋巴细胞白血病应用HD．MTX后出现严重并发症病例的临床特点并复习文献。结果3例患儿均为学龄期儿童、急性淋巴细胞白血病应用HD．MTx（5g／m2）期间发生严重高甲氨蝶呤血症,治疗期间严密监测血药浓度,持续水化、碱化以及多种方式四氢叶酸钙解救但甲氨蝶呤排泄延迟,2～3周后血清甲氨蝶呤浓度仍明显高于中毒浓度,化疗后2周均合并严重骨髓抑制,2例出现表皮松解、1例消化道溃疡,均因继发感染及多脏器损害并发症死亡。结论甲氨蝶呤体内的代谢受到多种因素影响,持续高血药浓度可造成严重并发症,对儿童ALL应用HD．MTX应根据细胞免疫学表型、细胞遗传学及甲氨蝶呤静脉滴注后不同时段的血药浓度及药物代谢酶相关基因情况采用个体化治疗。     

HD-MTX静脉滴注后肝功能损害的危险因素分析

目的　探讨影响大剂量MTX(HD MTX)静脉滴注后肝功能损害的危险因素。方法 :MD MTX静脉滴注及甲酰四氢叶酸 (CF)解救后 ,以速率法测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)活力作为评价肝功能的指标 ,所得数据用SPSS10 .0版本进行单因素及多因素分析。结果　① 5 2例 16 4例次急性淋巴细胞白血病 (ALL)及恶性淋巴瘤 (ML)患儿静脉滴注HD MTX后 ,肝功能损害的发生率为 5 0 % ,无 1例发生致命的肝功能损害 ;②患儿年龄、性别、持续完全缓解 (CCR)时间、MTX单次剂量及累积使用次数、CF剂量、联合化疗方案等各因素与ALT值之间无明显相关性 :③停用MTX并予CF解救、护肝等治疗后 ,ALT恢复至正常所需的时间中位数为 8(4～ 5 5 )天 ,肝功能损害程度越重、年龄越大 ,肝功能恢复至正常所需的时间越长。结论　只要通过合理的水化、碱化及积极护肝治疗 ,MTX剂量在30 0 0mg/m2 甚至更大 ,CF总剂量占MTX总剂量的 3%左右 ,是安全的     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病口腔黏膜损害继发感染10例临床分析

目的分析10例急性淋巴细胞白血病完全缓解期儿童应用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX),出现口腔黏膜损害继发感染的临床表现,探讨合理的预防措施及治疗方案。方法10例急性淋巴细胞白血病患儿处于完全缓解期,根据临床分型,分别给予MTX 3.0 g/m2(标危)~5.0g/m2(高危),加三联鞘注一次,MTX静滴36小时开始四氢叶酸钙解救,15 mg/m2/次,首剂加倍,常规采取四氢叶酸钙漱口,并监测MTX 24及68小时血药浓度。结果10例患儿于用药72小时后出现口腔黏膜损害,占同期HD-MTX化疗病人的3.7%(3度6例,4度4例),10例患儿均伴有发热;8例伴有粒细胞减低;5例伴有肝肾功能损害;5例伴有皮肤潮红。口腔黏膜分泌物培养:表皮葡萄球菌2例,溶血葡萄球菌及阴沟肠杆菌1例,肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、缓症链球菌、人葡萄球菌、铜绿假单胞菌各1例,草绿色链球菌及卡他布兰汉氏菌2例。根据口腔分泌物药敏结果分别给予抗感染及抗真菌治疗,辅以静脉丙种球蛋白、成份输血、集落细胞刺激因子等支持治疗,同时加强口腔护理,10例患儿均于治疗后10~12天体温正常,4周痊愈。结论(1)MTX血药浓度监测及合理的四氢叶酸钙解救方案可减少HD-MTX化疗毒副反应。(2)合理使用抗菌药物,尤其是根据口腔黏膜分泌物培养及药敏结果及时调整治疗方案可使绝大多数患儿的感染得到有效的控制。(3)强有力的支持治疗和细致的口腔护理可加快溃疡的愈合。     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病79例毒副作用临床观察

目的观察大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)所致毒副作用的临床特点。方法 79例ALL患儿按诊断标准分为标危组(MTX使用剂量为3g/m~2)和中高危组(MTX使用剂量为5g/m~2),接受HD-MTX治疗。在MTX开始36h后予亚叶酸钙解救,检测42~48h MTX血药浓度,同时观察患儿HD-MTX治疗后的毒副作用。结果 79例ALL患儿接受HD-MTX化疗后,发生中性粒细胞减少、血红蛋白降低和血小板减少的分别为52例(66%)、43例(54%)和10例(13%),发生肝脏毒性、黏膜损害和胃肠道反应者各为24例(30%)、29例(37%)和16例(20%),无一例发生肾脏毒性。42~48h MTX血药浓度与毒副作用的发生风险差异有显著性(P0.05)。比较标危组与中高危组MTX使用毒副作用的发生风险差异无显著性(P0.05)。结论 HD-MTX治疗ALL时毒副作用多为骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜损害和肝脏毒性。毒副作用的发生与MTX血药浓度有关联,未发现使用3g/m~2和5g/m~2的MTX剂量与毒副作用的发生风险存在关联。     

两种不同的水化碱化方法在大剂量甲氨蝶呤治疗中毒副反应的比较

小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)在小儿恶性肿瘤中发病率占首位,化疗可取得满意效果,但发生髓外白血病影响长期生存.而大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)可透过血脑、血睾屏障,起到预防髓外白血病的作用,从而提高长期生存率[1,2].但HD-MTX 的毒副作用大[3],影响了HD-MTX的临床应用,临床通过水化碱化尿液、四氢叶酸钙(CF)解救可减少其不良反应[4,5].     

不同方法解救大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床研究

甲氨蝶呤ethotrexate，MTX）用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic eukaemia，ALL）已有40余年，是缓解后巩固维持治疗的关键药物，大剂量甲氨蝶呤（high dose methotrexate，HD—MTX）尤其对髓外白血病的预防有重要作用，但该疗法毒副作用的发生率较高。本研究改变水化碱化液静滴方式及速度控制，在动态监测MTX血药浓度的基础上决定甲酰四氢叶酸钙（calcium formyltetrahydrofolate，CF）的解救次数和剂量，进行毒副反应的观察，现报告如下。     

儿童急性淋巴细胞白血病治疗中碱化水化对大剂量甲氨喋呤药物代谢的影响及作用

本文对2005年1月至2007年6月期间在北京世纪坛医院住院,髓外白血病防治中行大剂量氨甲喋呤(HD-MTX)化疗的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿31例(共80例次)进行观察.在血药浓度监测之下,分别给予持续碱化、水化和间断碱化、水化.探讨两种方式对血清中MTX浓度的影响以及毒副作用的发生情况.     

大剂量甲氨蝶呤化疗中不同水化量与血药浓度的关系

目的探讨不同水化量对大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)血药浓度的影响,以及与不良反应的关系。方法以完成诱导、巩固阶段化疗后拟进入庇护所治疗的ALL患儿和非霍奇金淋巴瘤患儿为研究对象;采用自身对照的设计方案;每例患儿给予3、4次HD-MTX化疗,每例每次5 g.m-2,每例次的水化量分别为5 000 mL.m-2.d-1(5 L组)、4 000 mL.m-2.d-1(4 L组)和3 000 mL.m-2.d-1(3 L组),碱化量及四氢叶酸钙解救量均恒定。每例次化疗于开始用药后0 h、24 h、36 h、42 h、48 h、54 h采集外周静脉血样,并于开始用药后2 h(三联鞘注前)行腰椎穿刺留取脑脊液标本,用高效液相色谱分析仪测定其MTX浓度。结果12例患儿共进行了42例次HD-MTX化疗,共测定血药浓度238次。不同水化组之间各时间点的血药浓度相互比较,24 h MTX血药浓度测得值3 L组显著高于4 L组和5 L组,其不良反应无统计学差异。结论HD-MTX化疗时水化量的多少对MTX的血药浓度有一定的影响,尤其在开始用药后36 h内,二者成反比关系。化疗后的不良反应在3 000~5 000 mL.m-2.d-1...     

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目的探讨进一步降低大剂量氨甲蝶呤(HDMTX)治疗小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)毒副反应的方法。方法对2000年1月至2001年12月在上海儿童医学中心血液肿瘤科住院治疗的47例ALL患儿共进行的134例次HDMTX治疗,按照两种不同的水化、碱化方法,分为全国标准治疗组和观察组。观察患儿血清中的MTX浓度、治疗效果及毒副反应的发生率。结果(1)按WHO相关分度标准,各种毒副反应的发生率、Ⅲ度或Ⅲ度以上的毒副作用者的发生率两组比较差异有显著性意义。(2)观察组有2例次出现尿素氮的升高,标准治疗组未出现。(3)在应用HDMTX开始后44h、68h时血清MTX浓度异常者两组相比较差异有显著性意义。结论观察组HDMTX的毒副反应发生率及严重程度均明显低于全国标准治疗组,且减少治疗费用,而不影响HDMTX治疗效果。     

胸苷酸合成酶基因多态性对甲氨喋呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿不良反应的影响

目的探讨不同胸苷酸合成酶(TS)基因型对急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿经大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗后不良反应的影响。方法选取2011年3月至2013年3月确诊的ALL患儿73例,提取其基因组DNA,PCR扩增后测序鉴定TS基因型。观察并记录所有ALL患儿经HD-MTX化疗后的不良反应,并监测化疗后42~48 h MTX血药浓度。结果 73例ALL患儿接受HD-MTX治疗后,其不良反应主要包括中性粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少、肝脏毒性、黏膜损害和胃肠道反应,不同TS基因型患儿化疗后不良反应发生率比较差异均无统计学意义,各基因型与ALL患儿化疗后42~48 h MTX血药浓度的变化无关联。结论 TS基因多态性对ALL患儿HD-MTX化疗后不良反应的发生无影响。     

Acute Leukemia with Normal Platelet Count at Diagnosis

Thirty-six (17.8%) of 202 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and 2 (3.7%) of 54 children with acute nonlymphoblastic leukemia (ANLL) had a platelet count over 150 times 10⁹/1 at diagnosis. Children with ALL and a platelet count over 150 times 10⁹/1 were analysed in detail. The ALL patients without thrombocytopenia tended to be male predominant and had less frequent bleeding manifestations (p < 0.01).These patients without thrombocytopenia had also significantly less marked leukocytosis (p < 0.01), less severe anemia (p < 0.05) and lower percentages of bone marrow blasts (p < 0.05) than those with thrombocytopenia. In addition, ALL patients without thrombocytopenia had a significantly higher probability of continuous complete remission than those with thrombocytopenia (p < 0.01).     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病

目的研究3g/m2和5g/m2甲氨蝶呤(MTX)治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的血、脑脊液MTX浓度和不良反应。方法ALL患儿43例共接受98例次MTX3g/(m2·次)或5g/(m2·次)治疗,对两剂量组进行MTX血药质量浓度、脑脊液浓度及不良反应比较。结果1.MTX44、66h血药质量浓度与23hMTX血药质量浓度明显相关(P<0.05);2.不同个体间及同一个体不同时间使用同一给药方案血药质量浓度、脑脊液浓度水平差异较大;3.两剂量组不良反应发生率无明显差异(P>0.05),骨髓抑制、肝功能损害的MTX血药质量浓度无明显差异(P>0.05)。结论对于标危、高危ALL分别采用3、5g/(m2·次)的剂量是合理的,无严重不良反应发生。     

CD19 negative precursor B acute lymphoblastic leukemia presenting with hypercalcemia

A 9-month-old infant presented with hypercalcemia and lytic bone lesions. Suspicion for malignancy led to a bone marrow examination, which showed replacement of the marrow by a small round blue cell infiltrate. Flow cytometric analysis of these cells showed an unusual immunophenotype in that these cells were dim CD45, HLA-DR, and CD10 positive, but CD19, CD20, CD79a, and CD34 negative. Southern blotting showed clonal rearrangement of immunoglobulin heavy chain (IgH) which confirmed a diagnosis of precursor B acute lymphoblastic leukemia (ALL). He received supportive treatment with hydration and pamidronate, but had recurrent episodes of hypercalcemia. Once the correct diagnosis of ALL was established, the patient was treated with an infantile ALL chemotherapeutic regimen and the hypercalcemia resolved. This case highlights the usefulness of immunoglobulin gene rearrangement studies in atypical cases of ALL.     

急性淋巴细胞白血病患儿MTHFR基因多态性与大剂量甲氨蝶呤毒副反应的关系

目的：探讨亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因单核苷酸多态性对急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后毒副反应的影响。方法：应用RT-PCR-变性梯度凝胶电泳结合DNA测序技术,对52例ALL患儿MTHFR C677T、A1298C和G1793A基因型进行检测。按照国立癌症研究所常规毒性判定标准（NCI-CTC）对患儿HD-MTX化疗后的不良反应统一评价。结果：MTHFR 1298AC基因型患儿发生血小板减少的风险较AA型提高了13.7倍（OR=13.7,95%CI=1.18～159.36,P=0.036）。MTHFR C677T和G1793A各基因型发生各类HD-MTX化疗不良反应的差异无统计学意义（P>0.05）。结论：MTHFR A1298C多态性可能与ALL患儿HD-MTX化疗后的毒副反应相关。     

血液透析治疗大剂量甲氨蝶呤化疗所致急性肾损伤的疗效

目的 观察血液透析治疗大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗所致急性肾损伤(AKI)的临床疗效.方法 回顾性分析2008年5月-2012年1月在苏州大学附属儿童医院HD-MTX化疗后致AKI的8例ALL患儿的临床资料.患儿均在常规治疗(增加亚叶酸钙解救量及次数,使用止吐、保肝、黏膜保护等药物及充分水化、碱化)的基础上联合血液透析,比较血液透析前后患儿肝肾功能、MTX血药质量浓度、电解质等血液学指标的变化.结果 1.HD-MTX化疗致AKI患儿血液透析后肾功能均恢复正常,血肌酐、尿酸、尿素值显著降低,差异均有统计学意义(Pa＜0.01);肾功能恢复正常的时间为(7.00+3.74)d,透析次数为(3.13±1.13)次.2.血液透析后血MTX水平的降低有统计学意义(P＜0.05),MTX血药质量浓度降低至正常的时间为(5.75±1.75)d.3.透析前后患儿血WBC、PLT、Hb的减低有统计学意义(Pa＜0.05).4.患儿LDH、血钠离子、钾离子、氯离子、钙离子水平、实际碳酸氢盐、标准碳酸氢盐、ALT、AST及血液pH水平在透析前后的变化均无统计学意义(Pa＞0.05).结论 血液透析能有效治疗HD-MTX化疗导致的AKI,并清除患儿体内的MTX.     

用流式细胞术测定小儿急性白血病骨髓细胞DNA、RNA及蛋白质含量

用流式细胞术（ＦＣＭ）测定了４５例不同病期急性白血病患儿和１３例非白血病患儿骨髓细胞原位ＤＮＡ、ＲＮＡ和蛋白质含量，对急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）治疗前、急性非淋巴细胞白血病（ＡＮＬＬ）治疗前、急性淋巴细胞白血病缓解期（ＣＲ）和非白血病患儿共四组病人的上述各项指标进行了分析。结果显示：１．急性白血病患儿的ＤＮＡ非整倍体检出率为４１．２％，其中ＡＬＬ为３３．３％，ＡＮＬＬ为６０％。ＡＬＬ和ＡＮＬＬ的Ｓ期细胞百分比（Ｓ％）显著低于非白血病患儿，而ＣＲ组的Ｓ％与非白血病的Ｓ％无显著性差异。２．ＡＮＬＬ组的ＲＮＡ含量显著高于ＣＲ组、非白血病组及ＡＬＬ组，而后三组间无显著性差异。３．四组之间的蛋白质含量无显著性差异。４．在对９例缓解期病人进行动态观察过程中，有５例检出ＤＮＡ非整倍体，其中４例在检出ＤＮＡ非整倍体后３３～７４天内复发。     

A phase II study of diaziquone in childhood leukemia: a report from the Children's Cancer Study Group

Diaziquone (aziridinylbenzoquinone, AZQ) was given by 30-min infusion at 25 mg/m2/day on a daily x 5 schedule to 16 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) in bone marrow relapse, 16 children with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL) in bone marrow relapse, and 1 child with chronic myelocytic leukemia in blast crisis. None of the children achieved bone marrow remission. Five children (four with ALL and one with ANLL) were also evaluable for the response of central nervous system leukemia; all had a significant reduction in the cerebrospinal fluid blast count. Mild transient transaminase elevation was commonly seen. Grade 3 and 4 hyperbilirubinemia was seen in association with sepsis. AZQ was ineffective for induction of bone marrow remission as utilized in this study.