二例合并癫痫的高胰岛素血症高氨血症综合征患儿的基因分析

目的探讨两例低血糖、癫痫发作合并高胰岛素血症高氨血症综合征女孩的遗传学病因。方法采集2例患儿的临床资料, 采集家系外周血行全外显子基因测序(WES), Sanger测序验证。结果全外显测序结果提示两例患儿均表为GLUD1基因变异c.1466C>T(p.Pro489Leu)。结论 GLUD1基因变异c.1466C>T杂合变异可能是高胰岛素血症高氨血症综合征的致病病因。     

PLCE1 基因突变致激素耐药型肾病综合征1 例报告并文献复习

目的分析PLCE1基因突变致激素耐药型肾病综合征(SRNS)的临床特征和基因变异特点。方法回顾分析1例确诊的由PLCE1基因突变致SRNS患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,8岁11月龄,确诊原发性肾病综合征6年余,激素耐药型,病理为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。肾病综合征相关基因检测发现,患儿PLCE1基因存在2个杂合错义变异 c.577GA(p.V193I)和c.2770GA(p.G924S);Sanger 测序验证显示c.577GA(p.V193I)来自患儿母亲(杂合状态),患儿父母均无c.2770GA(p.G924S)变异,为新发变异。这2个变异均为已有报道的致病性突变。结论 PLCE1基因变异可导致常染色体遗传型SRNS。     

高IgE综合征2例临床及基因分析

目的探讨DOCK8基因变异导致的反复感染型高IgE综合征的临床及遗传特征。方法回顾分析2例高IgE综合征患儿的临床资料,包括高通量测序分析,致病位点Sanger验证,以及外周血DOCK8基因表达水平。结果男女患儿各1例,分别为5岁2个月和4岁8个月。2例患儿均因反复感染、持续皮疹或脓疱等就诊。患儿无特殊面容,血清IgE水平显著升高,外周血中嗜酸性粒细胞水平明显上升。全外显子测序分析发现女性患儿的DOCK8基因存在IVS2+1GA和c.1729GA(p.A577T)复合杂合变异,分别来自其父母。男性患儿的DOCK8基因存在父源c.2248GA(p.E750K)和母源c.1685TG(p.L562R)复合杂合变异。生物信息学分析发现p.A577T、p.E750K以及p.L562R三个错义变异在不同的物种之间保守。实时荧光定量PCR结果显示女性患儿外周血中DOCK8基因表达水平显著降低。结论 DOCK8基因变异是感染型高IgE综合征的常见病因,扩大了DOCK8基因变异谱。     

NPHP不同基因变异进展为终末期肾病的肾单位肾痨3例

目的分析不同NPHP变异导致肾单位肾痨的临床特征。方法回顾分析3例NPHP变异致肾单位肾痨患儿的临床资料。结果 3例患儿均为女性,且均有贫血表现。例1存在内脏反位、肝功能异常等肾外表现;例2、例3的肾脏病理均示肾小球纤维化,肾小管基底膜完整性破坏,小管萎缩,肾脏间质炎症细胞浸润。例1、例2家族中有肾脏病史患者,例3弟弟有相同基因变异,暂无表现。基因检测显示3例患儿均存在NPHP基因变异。例1在NEK8/NPHP9基因存在c.388AC p.K130Q杂合变异以及c.1465GA,p.V489M杂合变异,均为新发现的变异;例2为NPHP1全基因缺失;例3的NPHP3基因存在c.3218TG,p.L1073*纯合变异,其弟弟存在相同的纯合变异位点。3例患儿均已行肾脏移植治疗,门诊随访中。结论肾单位肾痨是一类临床和遗传异质性疾病,临床表现无特异性,基因检测有助于诊断。肾移植是NPHP进展为终末期肾病的有效治疗手段。c.388AC p.K130Q杂合错义变异和c.1465GA,p.V489M杂合变异是新发现的NPHP基因变异。     

儿童糖尿病临床与分子遗传学病因分析

目的 明确儿童单基因糖尿病的临床特点和分子遗传学病因。方法 回顾性分析2020年8月至2021年12月收治的76例糖尿病患儿的临床表现和初诊时实验室检查。按照儿童糖尿病分型,分为青少年的成人起病型糖尿病(MODY)组(n=7)、2型糖尿病(T2DM)组(n=7)和1型糖尿病(T1DM)组(n=62)。对其中21例疑似单基因糖尿病患儿行全外显子测序(WES)。结果 WES共发现7例单基因糖尿病,均为青少年的成人起病型糖尿病(MODY),3例为GCK变异所致MODY2,3例为HNF1A变异所致MODY3,1例为INS变异所致MODY10。共发现2种未见报道新变异：GCK的c.1124T>G(p.V375G),INS的c.110A>T(p.E37V)变异。7例中5例MODY患儿起病时无典型糖尿病症状,以偶然发现血糖升高入院。MODY组、T2DM组和T1DM组间初诊时空腹血糖、C肽、胰岛素、HbA1c差异均有统计学意义(P<0.05)。MODY组血糖及糖化血红蛋白较T1DM组降低;C肽水平较T1DM组升高,较T2DM组降低;胰岛素水平低于T1DM组和T2DM组,差异均有统计学...     

以难治性腹泻为主要表现的A20单倍剂量不足3例临床及基因变异分析

目的 分析A 20单倍剂量不足(HA 20)患儿的临床特征及基因变异,为临床诊治提供线索。方法 回顾性分析3例HA20患儿的临床表现、实验室检查结果及消化内镜改变,对患儿及其父母进行全外显子测序(WES),致病变异采用Sanger测序进行验证。结果 3例患儿均为女性,最小发病年龄为生后13天,所有患儿主要表现为反复发热、难治性腹泻,排黏液便或黏液血便,均无眼部病变。例1消化内镜检查可见十二指肠球霜斑样溃疡、出血性胃炎、空肠及回肠下段多发溃疡、回盲部充血;例2消化内镜检查胃部及小肠未见异常,结肠多部位溃疡;例3未行消化内镜检查。WES检测发现患儿均携带TNFAIP 3基因杂合变异,分别为c. 811 C>T, p.R 271 X(自发变异)、c. 292＿295 dupAACG, p.G 99 Efs*3(变异来自母亲)及c. 133 C>T, p.R 45 X(变异来自母亲)。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南,分别为致病性变异、疑似致病性变异、致病性变异。例1予甲基泼尼松龙治疗效果不佳,改用英夫利昔单抗治疗;例2、3在甲基泼尼松龙诱导缓解后分别予阿达木单抗、...     

DNMT3A基因相关Tatton-Brown-Rahman综合征1例报道并文献复习

该文报道1例DNMT3A基因变异导致的Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS）的临床及遗传学特征。患儿女，8个月14 d，主要临床表现为精神运动发育迟缓、肌张力减退、脑室扩大和小脑扁桃体下疝。经基因分析发现该患儿存在DNMT3A基因新发杂合变异c.134C > T (p.A45V)，其父母该位点为野生型，根据ACMG指南判定为可能致病性变异，既往未见文献报道，符合常染色体显性遗传。该患儿确诊为TBRS。该病多数预后较好，过度生长和智力障碍是最常见的临床表现；行为/精神问题、脊柱侧弯和无热惊厥是TBRS可能的并发症。对于表现为过度生长和智力障碍的患儿，需考虑TBRS可能，必要时进行基因诊断，以免漏诊。     

高胰岛素血症伴高氨血症综合征1例报告并文献复习

目的探讨GLUD1基因变异所致高胰岛素血症伴高氨血症综合征临床表现和致病基因特点。方法回顾分析1例高胰岛素血症伴高氨血症综合征患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,1岁9个月起病,反复出现血糖偏低2年余,并惊厥发作3次,给予升血糖、止惊对症处理后可缓解;伴血胰岛素、血氨水平升高,诊断为高胰岛素血症伴高氨血症综合征。高通量测序发现患儿GLUD1基因存在错义变异c.965GA,p.Arg322His(杂合),其父母该位点均为正常基因型,为新生突变。结论基因检测有助于明确高胰岛素血症伴高氨血症综合征诊断。     

新生儿CHARGE综合征5例临床及基因变异分析

目的 分析5例诊断为新生儿CHARGE综合征患儿的临床特征及基因变异特点,明确死亡患儿的遗传学病因。方法 收集5例患儿的临床资料,应用高通量测序技术对5例疑诊CHARGE综合征患儿进行检测,利用Sanger测序技术对可疑位点和核心家系成员进行验证。结果 5例患儿均存在结构畸形合并喂养困难(均排除鼻后孔闭锁),其中2例出现歪嘴哭。3例患儿合并鼻腔狭窄或者上气道塌陷综合征,因治疗效果差,不能撤离呼吸机最终死亡;1例患儿因家属放弃治疗死于家中;1例目前随访中。家系1为CHD 7基因c. 478 del(Y 160 Tfs*51)移码变异,家系2为CHD 7基因c. 5428 C>T(P.R 1810*)无义变异,家系3为CHD 7基因c. 6292 C>T(P.R 2098*)无义变异,家系4为CHD 7基因c.4317delA(p.Q1440S fs*3)移码变异,家系5为CHD7基因c.469C>T(P.R157*)无义变异。5个家系的父母均未携带相应的变异,均为新发变异。其中家系4的CHD7基因c.4317delA为未报道的新变异。结论 CHD7基因变异可能为5例患儿...     

严重表型心- 面- 皮肤综合征2 例临床特征和基因突变分析

目的探讨心-面-皮肤综合征严重表型患儿的临床特征和基因变异。方法回顾分析2例具有心-面-皮肤综合征严重表型患儿的临床资料,以及高通量测序技术检测的基因分析结果。结果 2例男性患儿,生后即出现喂养困难及精神运动发育迟缓,除有颅面部和心脏畸形外,还伴喉气管畸形,均在6月龄内死亡。基因检测发现2例患儿的BRAF基因存在新生变异c.1783TC(p.F595L)、c.770AG(p.Q257R)。结论发现2例国内未见报道的BRAF基因变异致心-面-皮肤综合征严重表型患儿。     

德朗热综合征1 例基因检测和临床分析

目的分析德朗热综合征的基因变异及临床表现。方法收集1例疑诊德朗热综合征患儿的临床资料以及全基因组二代测序基因分析资料。结果 6月龄男性患儿,生长缓慢,面容特殊(额部多毛、连心眉、弓形浓眉、睫毛长且弯曲、双眼睑下垂、鼻梁低平、人中长、嘴唇薄、嘴角下斜)。患儿NIPBL基因第9外显子检测到c.1679delA(p.K566Sfs*48)杂合突变,为未见文献报道的新发变异,患儿父母亲该基因位点均无异常。参照美国医学遗传学与基因组学学会指南,该变异位点为致病性变异。结论检测到NIPBL基因未见文献报道和收录的截短蛋白突变,丰富了基因突变图谱。     

MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征2例并文献复习

目的总结MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征的临床表型及遗传学特点。方法回顾性分析2018年4月至2021年4月在西安市儿童医院明确诊断的2例MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征患儿的临床资料。以"MTOR"和"Smith-Kingsmore"为关键词分别在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、PubMed、OMIM进行检索(建库至2021年8月), 总结MTOR基因变异特点及其导致Smith-Kingsmore综合征患儿的临床特点。结果 2例患儿均为女性, 分别为1岁6月龄和2岁, 发病年龄均在婴儿期, 均表现为全面发育迟缓、巨头畸形及面容异常, 全外显子基因检测均发现MTOR基因新发杂合变异, 1例携带c.5395G>A(p.Glu1799Lys), 另1例携带c.7234G>C(p.Asp2412His)。文献检索未见中文文献, 国外文献报道具有详细表型的MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征患者45例, 共发现11个基因变异, 均为杂合错义变异, 28例(62%)患者携带c.5395G>A(p...     

NOTCH2 基因突变致Hajdu-Cheney 综合征临床特征及随访并文献复习

目的探讨NOTCH2基因变异致Hajdu-Cheney综合征(HCS)的临床表现和致病基因特点。方法回顾分析1例HCS患儿的临床及随访资料,并复习相关文献。结果患儿,男,11岁8月龄。手指末端发育异常,特殊面容,身材偏矮,摔跤后胸椎压缩性骨折;影像学发现肢端骨溶解、颅底凹陷。高通量测序结果显示,患儿NOTCH2基因存在c.6449_6450delCT,p.Pro2150Argfs*2杂合变异,其父母该位点的基因型均无异常,为新生突变。结论基因检测有助于明确诊断HCS。     

3-甲基戊烯二酸尿症六例分析

目的探讨3-甲基戊烯二酸尿症临床特征、基因变异特点及预后。方法回顾性分析2017年2月至2019年2月上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌遗传科诊治的6例3-甲基戊烯二酸尿症患儿的临床表现、生化资料、基因测序结果及治疗情况,并对患儿进行发育评估。结果 6例患儿中男2例、女4例。4例为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型,2例为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅵ型伴感音性神经耳聋、脑病及Leigh样综合征。5例患儿通过新生儿筛查确诊,1例为发病后临床诊断。4例患儿尚未发病,2例已发病患儿发病年龄分别为1和2日龄,均在新生儿期出现黄疸及呼吸异常等症状。6例患儿尿3-甲基戊烯二酸浓度为22.38～77.09 mmol/molCr,均高于正常切值。检测到2种基因11种变异,其中10种变异未被报道。4例患儿检测到7种AHU基因变异,分别为c.656-2delA、EX5-EX6 Del、c.942+3A>G、c.373C>T p.(R125W)、c.895-3C>G、c.667C>T p.(R223X)和c.894+5G>A,均未报道;2例患儿检测到4种SERAC1基因变异,包括c.54...     

SLC4A1 复合杂合突变致遗传性球形红细胞增多症并远端肾小管酸中毒1 例报告并文献复习

目的分析SLC4A1复合杂合突变致遗传性球形红细胞增多症(HS)并远端肾小管酸中毒(dRTA)的临床表型与基因变异的关系。方法回顾分析1例确诊HS合并dRTA患儿的临床资料,以及患儿及父母外周血全外显子测序及Sanger验证结果。结果男性患儿,1岁7个月,主要临床表现为输血依赖性球形红细胞增多、代谢性酸中毒、低钾血症及生长发育迟缓。检测到患儿SLC4A1 基因2个已报道的错义变异c.2102GA p.(Gly701Asp),c.1988TC p.(Met663Thr),分别来源于父母。结论经基因检测确诊由SLC4A1复合杂合变异所致的遗传型HS合并dRTA,符合常染色体隐性遗传。     

Ayme-Gripp 综合征1 例报告并文献复习

目的总结Ayme-Gripp综合征(AYGRPS)的临床及基因变异特征。方法回顾分析1例AYGRPS患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,3岁3个月,5月龄起反复出现抽搐。头围45.5 cm(P_3),身长91 cm(P_3～P_(15));特殊面容、牙齿稀疏且有槽痕,智力障碍,癫痫,便秘。头颅磁共振示双侧额顶枕及右侧颞部脑膜增厚,脑积水、双侧侧脑室旁、基底节区异常信号。24小时视频脑电图示异常儿童脑电图。髋关节X线片示左股骨头稍向外上方移位,左髋关节间隙增宽。全外显子测序发现患儿MAF基因存在c.468GC(p.E156D)杂合错义变异;预测为有害变异。结合患儿表型及变异位点,诊断为MAF变异所致AYGPRS。查阅文献共21例AYGRPS,均为MAF基因错义变异,以先天性白内障、感音神经性耳聋、特殊面容、骨骼异常伴神经发育异常为主要特征,且合并多系统受累的先天性疾病,半数以上可出现癫痫。结论癫痫是AYGRPS常见临床特征之一,并发现MAF基因新的变异位点。     

腺苷脱氨酶2缺乏症临床特征与基因型分析

目的 总结3例腺苷脱氨酶2 (ADA 2）缺乏症患儿的临床特征及基因型特点,提高对该病的认识。方法回顾性分析3例ADA2缺乏症患儿的临床特点并利用全外显子测序进行遗传学分析。利用试剂盒测定患儿血浆中ADA2酶的活性。总结该病的临床及基因型特征。结果 本组3例患儿均存在ADA2基因变异,例1以反复发热、皮疹、惊厥为主要临床表现,合并脑卒中,伴炎症指标明显升高,ADA2基因存在复合杂合变异：c.139G>T和c.484T>C突变。例2以反复发热、皮疹为主要临床表现,病程中合并消化道穿孔、脑卒中,炎症指标明显升高。WES检测发现ADA2基因存在c.916C>T及c.1069G>A复合杂合突变。例3以反复发热、咳嗽为主要临床表现,合并心肌炎,伴免疫功能明显下降;WES检测发现患者ADA2基因存在c.849T>G纯合突变。血浆ADA2酶活性测定发现例1和2酶活性显著降低。结论 ADA2缺乏症国内罕见,临床特征多变,掌握其临床特征及基因特点,有助于提高诊断水平。     

ARID1B基因变异致Coffin-Siris综合征1例报告并文献复习

目的探讨ARID1B基因变异致Coffin-Siris综合征的临床及遗传特征。方法回顾分析1例ARID1B基因变异致Coffin-Siris综合征患儿的临床资料及分子遗传学检测结果,并复习相关文献。结果患儿,男,2岁8个月,因智力运动发育落后就诊。患儿生后就有喂养困难,体质量增长不良,特殊面容(头皮毛发稀疏、发际低、拱形浓眉、长睫毛、鼻翼宽、鼻梁低、上唇薄、下唇厚而外翻、唇毛明显),四肢肌张力低下,右足趾甲小。全外显子测序显示ARID1B基因存在c.6257T>C(p.Leu 2086 Pro)杂合错义变异,父母未发现上述变异,为新生变异。文献共检索到已报道因ARID1B基因所致Coffin-Siris综合征患者86例,患儿临床特征与已报道病例基本相符。结论Coffin-Siris综合征为罕见的常染色体显性遗传病,可累及多个系统,基因检测可协助诊断。     

儿童重型遗传性血管性血友病2 例临床分析

目的分析儿童重型遗传性血管性血友病(VWD)的临床特征及基因变异。方法回顾分析2例VWD患儿的临床资料,采用免疫比浊法检测血管性血友病因子(VWF)活性。采集患者及其父母的外周血,通过高通量基因测序,分析F7、F8、F9、F11、VWF基因全部外显子编码区和剪接区的变异情况。采用PCR结合Sanger测序的方法,分析VWF基因位点的变异情况。结果 2例男性患儿,分别为1岁和2岁,临床表现以皮肤黏膜出血为主,血管性血友病因子活性(VWF:Act)分别为5.0%及2.8%。例1血浆因子Ⅷ凝血活性(FⅧ:C)1.9%、血浆因子ⅩⅡ凝血活性(FⅩⅡ:C)43.2%;例2 FⅧ:C 23%。例1 VWF基因检测到c.813CG(p.Tyr271Ter)纯合变异;父母均为杂合变异。例2 VWF基因检测到c.55GA(p.Gly19 Arg)和c.1200 CA(Asp400Glu)杂合变异,分别来自其父亲、母亲。c.813CG(p.Tyr271Ter)变异与3型VWD相关;c.55GA(p.Gly19 Arg)变异率极低,与1型VWD相关;c.1200 CA(Asp400Glu)变异未见报道,SIFT、Polyphen和MutationTaster均预测其有致病性。2例患儿经止血及替代治疗后,病情均有所好转。结论经基因检测确诊重型1型和3型VWD各1例,并发现VWF基因c.1200 CA(Asp400Glu)新发变异。     

全外显子测序技术在危重症新生儿遗传病中的应用价值

目的 探讨全外显子组测序（WES）技术在危重新生儿遗传病中的应用价值。方法 选取于该院新生儿重症监护室治疗的66例疑似遗传病或诊断不明的危重新生儿为研究对象。收集患儿临床资料,采集患儿及其父母静脉血行WES检测,完成遗传病因诊断。结合患儿的临床表现寻找相关的致病基因变异。结果 66例疑似遗传病或诊断不明的危重新生儿中,男34例,女32例,其中通过WES检测出有基因变异14例（21%）;1例患儿经WES检测未见有基因变异,但因临床表现高度怀疑为色素失禁症,联合多重连接酶探针依赖扩增技术,检测到IKBKG基因4~10号外显子的杂合缺失变异。15例检测出基因变异的患儿中,致病性基因变异10例（67%）;可疑致病性基因变异1例（7%）;基因变异意义未明4例（27%）。15例患儿中有13例行染色体检查,只有1例染色体异常。结论 染色体检查不能作为遗传病的确诊手段,WES检测技术是寻找疑似或诊断不明的危重新生儿遗传病的重要工具,然而WES技术有一定的局限性,可联合其他测序方法进行检测。