111 例未通过听力筛查新生儿常见耳聋基因突变位点分析

目的了解未通过听力筛查新生儿耳聋基因突变情况。方法随机选取听力筛查未通过、经听觉脑干诱发电位(ABR)测试为感音神经性耳聋患儿111例,收集足跟血血片,提取基因组DNA后,检测GJB2、SLC26A4和线粒体12 Sr RNA基因中的11个热点的突变,分析听力损失程度与突变的关联。结果 111例新生儿中,共检出携带耳聋基因突变24例(21.6%)。其中,GJB 2基因突变14例(12.6%),包括235 del C单杂合突变5例,235 del C和299_300 del AT复合杂合突变5例,以及235del C纯合突变、299_300del AT单杂合突变、176_191del16和235del C复合杂合突变、299_300del AT和508_511 dup AACG复合杂合突变各1例;SLC 26 A 4基因突变10例(9.0%),包括IVS 7-2 AG单杂合突变2例,1226 GA单杂合突变3例,2168 AG单杂合突变2例,IVS7-2AG和2168 AG复合杂合突变3例。本组耳聋患儿中未检出线粒体基因突变。结论未通过听力筛查新生儿中,超过1/5检测到聋基因突变,并以GJB2基因突变最常见,实施热点致聋基因检测可以提高耳聋的病因诊断率。     

新生儿重症监护病房新生儿耳聋基因致病变异携带者筛查的横断面调查

背景：我国耳聋发病率高与耳聋基因致病变异的携带率高有关,目前缺乏对NICU新生儿耳聋基因致病变异携带者的筛查数据。 目的：调查NICU新生儿中耳聋基因GJB2 和SLC26A4致病变异的携带率。 设计：横断面研究。 方法：纳入2016年1月至2021年12月在复旦大学附属儿科医院NICU住院、入院日龄≤28 d,且出院前完成高通量测序的新生儿,排除生后耳聋相关基因诊断阳性者。从病历系统中截取患儿的性别、胎龄、出生体重;从测序数据库中提取GJB2 基因和SLC26A4基因的检测结果、患儿人类表型标准用语信息。携带率（%）=杂合致病或可能致病（P/LP）变异例数/总研究对象人数。检索PubMed、Embase和万方数据库,纳入既往报道中国NICU人群、新生儿人群和孕妇人群中GJB2 基因和/或SLC26A4基因P/LP变异携带情况的文献,并行复习。 主要结局指标：GJB2 基因和SLC26A4基因的P/LP变异携带率。 结果：纳入14 924例新生儿,男8 587例（57.5%）,女6 337例,胎龄（35.6±3.7）周,出生体重（2 711.7±887.1）g。携带GJB2 基因P/LP变异的患儿2 009例（13.462%）,共检出18种杂合P/LP变异,其中c.109G>A最常见（10.902%）,其次为c.235del（1.749%）、c.299_300del（0.409%）、c.176_191del（0.154%）、c.508_511dup（0.074%）和c.257C>G（0.034%）。携带SLC26A4基因P/LP变异的患儿305例（2.044%）,共检出31种杂合P/LP变异,携带率最高的6种依次为c.919-2A>G（1.139%）、c.2168A>G（0.181%）、c.1226G>A（0.100%）、c.1229C>T（0.094%）、c.1174A>T（0.080%）和c.1003T>C（0.047%）。 结论：建议将GJB2 基因上的c.109G>A、c.508_511dup和c.257C>G以及SLC26A4基因的c.1003T>C位点纳入NICU新生儿耳聋基因致病变异携带者筛查。     

高危新生儿听力和聋病易感基因联合筛查临床研究

目的探讨高危新生儿听力和聋病易感基因联合筛查的临床意义。方法选择2012年5月至2014年2月入住南方医科大学附属佛山市妇幼保健院新生儿重症监护室的920例具有听力损失高危因素的新生儿为研究组,选取同期产后区938例健康新生儿为对照组,于生后检测GJB2基因35del G、176-191del16、235del C、299-300del AT;SLC26A4基因IVS7-2AG、2168AG;线粒体12Sr RNA基因1494CT、1555AG等3个基因8个突变位点;听力筛查复筛未通过者于3月龄行听力学诊断。结果研究组920例检出35例聋病基因携带,3个基因突变的总体携带率3.8%;检出听力障碍34例(3.7%)、其中重度以上听力障碍15例(1.6%);30例(85.7%)聋病基因携带者通过了听力筛查。对照组938例检出21例聋病基因携带,3个基因突变的总体携带率2.2%;检出听力障碍4例(0.4%)、重度以上听力障碍1例(0.1%);17例(1.8%)聋病基因携带者通过了听力筛查。研究组听力损失和重度以上听力损失检出率、聋病基因突变的总携带率及聋病基因携带者的听力筛查通过率与对照组比较差异均有显着性(均P0.05)。结论高危新生儿听力障碍的检出率和聋病基因突变携带率均高于正常新生儿;采用听力和聋病易感基因联合筛查能及时发现常规通过听力筛查但具有耳聋高危因素和迟发性聋病遗传因素的新生儿,对早期干预、定期随访、减少聋病发生具有指导意义。     

语前聋患儿连接蛋白30基因突变

目的分析46例语前聋患儿连接蛋白30（Connexin30,Cx30,GJB6）基因del（GJB6-D13S1830）突变。方法收集46例散发的语前聋患儿及听力正常健康对照30例血标本,提取DNA后利用聚合酶链反应（PCR）分析方法,筛查Cx30基因del（GJB6-D13S1830）突变。结果Cx30基因存在del（GJB6-D13S1830）杂合突变3例,余患儿及听力正常者无此突变。结论Cx30基因del（GJB6-D13S1830）突变可能是导致语前聋的原因之一。     

5018例新生儿耳聋基因检测结果分析

<正>我国新生儿听力筛查工作始于20世纪80年代末,2007年解放军总医院在国际上率先提出了在新生儿听力筛查中融入聋病易感基因筛查实施联合筛查的新理念与模式,首创了"新生儿听力及基因联合筛查"的整体实施流程与技术操作系统。现回顾性分析石家庄妇幼保健院2014年1月—2014年8月期间出生的5 018例新生儿耳聋基因检测结果,探讨突变位点在新生儿随机人群中的携带率,对患儿及家属进行生活指导,对异常情况早发现、早干预,减少听障患儿的出现,并阐明常见耳聋基因的致病机制及检测意义。     

2367例新生儿听力筛查初步报告

目的　筛查新生儿听力障碍。方法　采用诱发畸变耳声发射（ＤＰＯＡＥ）对２ ３６７ 例新生儿进行听力筛查，连续监测异常者，最后由脑干听觉诱发电位（ＡＢＲ） 确诊。结果　５ 例听觉障碍，其中单耳聋２ 例，双耳聋３ 例。中度听觉障碍２例，重度听觉障碍３ 例。结论　ＤＰＯＡＥ测试是适合于新生儿听力筛查可靠、有效、快速、简便的好方法。     

诱发畸变耳声发射法对4996例新生儿听力筛查结果分析

目的探讨早期发现小儿听力障碍的筛查方法.方法采用诱发畸变耳声发射法(DPOAE)对4996例新生儿进行听力筛查,连续监测异常者,最后由脑干听觉诱发电位(ABR)确诊.结果DPOAE法筛查阳性36例(0.72%)经ABR确诊10例听觉障碍,其中单耳聋4例,双耳聋6例;轻度听觉障碍1例,中度4例,重度5例.结论DPOAE测试法适合于新生儿听力筛查,是可靠、有效、快速、简便的好方法;新生儿科工作者必须重视小儿听力筛查,早期干预,以达聋而不哑.     

西北地区751例新生儿耳聋基因突变筛查

目的初步了解西北地区新生儿常见耳聋基因突变类型和携带率,探讨耳聋基因突变筛查对于辅助诊断和防治新生儿遗传性耳聋的临床价值。方法采集西北地区751例新生儿的足跟血,采用15项遗传性耳聋基因检测试剂盒(微阵列芯片法)对中国人群常见4种耳聋基因15个突变位点进行筛查。结果在751例新生儿中,检测到39例新生儿携带耳聋基因突变,总突变携带率为5.18%。其中GJB2基因突变19例,突变携带率为2.53%;SLC26A4基因突变16例,突变携带率为2.12%;线粒体12SrRNA 1555A>G均质突变4例,突变携带率为0.53%。新疆出生的新生儿279例中,检测到耳聋基因突变11例,突变携带率3.95%;甘肃省出生的新生儿277例中,检测到耳聋基因突变12例,突变携带率4.32%;陕西省出生的新生儿178例中,检测到耳聋基因突变12例,突变携带率6.74%;青海省出生的新生儿17例中,检测到耳聋基因突变4例,突变携带率23.52%。结论西北地区新生儿耳聋基因突变携带率偏高,但是GJB2基因235 del C位点的突变携带率偏低,可能与西北地区的地域特征和人口遗传学特点有关。新生儿耳聋基因筛查对于听力筛查具有很好的互补作用,可以从基因水平发现可能出现迟发性耳聋和药物敏感性耳聋的高危新生儿。     

GJB2基因及其诊断筛查技术研究进展

耳聋基因GJB2定位于13q11-q12,编码connexin26(CX26)蛋白.在常染色体隐形遗传的非综合征性耳聋中,有50%的患者存在着GJB2基因的突变,然而在不同种族中,GJB2基因的突变位点也是不同的.35delG是欧美人群主要的突变形式;突变位点167delT在犹太耳聋人群中多见;而在亚裔人群中,235delC突变占有极大的比例.由于GJB2基因在遗传性耳聋中的特殊地位,因此对于GJB2基因的诊断及筛查技术就显得尤为重要.在新生儿听力筛查基础上,融入耳聋易患基因分子水平筛查,在早期发现和干预先天性听力损失方面发挥着重要作用.     

新生儿高苯丙氨酸血症筛查及PAH基因变异和缺失分析

目的 了解石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症（HPA）的发病率、临床分型以及相关基因的变异特征。方法选择2017年3月至2021年5月在石家庄市新生儿疾病筛查中心进行HPA筛查的487 380名新生儿，经免疫荧光法检测其足跟血苯丙氨酸浓度，采用基因测序技术对可疑阳性患儿苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因进行检测，患儿父母采用Sanger法进行目标基因变异验证，进一步将基因测序结果与正常人比对，找出片段缺失区域并进行分析。结果487 380名新生儿中筛查出阳性儿191例，确诊HPA 104例，均为PAH缺乏症，发病率为1/4686。104例患儿中共检测出62种基因变异，包括错义变异37种、剪接变异10种、无义变异7种、同义变异2种、整码变异1种以及杂合缺失5种。PAH基因常见的变异位点有c. 158 G>A(18.7%)、c. 728 G>A(10.5%)、c. 611 A>G(6.7%)、c. 331 C>T(4.8%)和c.721C>T(4.8%)，并发现未报道基因片段缺失（外显子6杂合缺失）及基因变异（c.630T>G、c.61-1G>A、c.912+...     

全外显子测序技术在危重症新生儿遗传病中的应用价值

目的 探讨全外显子组测序（WES）技术在危重新生儿遗传病中的应用价值。方法 选取于该院新生儿重症监护室治疗的66例疑似遗传病或诊断不明的危重新生儿为研究对象。收集患儿临床资料,采集患儿及其父母静脉血行WES检测,完成遗传病因诊断。结合患儿的临床表现寻找相关的致病基因变异。结果 66例疑似遗传病或诊断不明的危重新生儿中,男34例,女32例,其中通过WES检测出有基因变异14例（21%）;1例患儿经WES检测未见有基因变异,但因临床表现高度怀疑为色素失禁症,联合多重连接酶探针依赖扩增技术,检测到IKBKG基因4~10号外显子的杂合缺失变异。15例检测出基因变异的患儿中,致病性基因变异10例（67%）;可疑致病性基因变异1例（7%）;基因变异意义未明4例（27%）。15例患儿中有13例行染色体检查,只有1例染色体异常。结论 染色体检查不能作为遗传病的确诊手段,WES检测技术是寻找疑似或诊断不明的危重新生儿遗传病的重要工具,然而WES技术有一定的局限性,可联合其他测序方法进行检测。     

全外显子测序技术在危重症新生儿遗传病中的应用价值

目的 探讨全外显子组测序（WES）技术在危重新生儿遗传病中的应用价值。方法 选取于该院新生儿重症监护室治疗的66例疑似遗传病或诊断不明的危重新生儿为研究对象。收集患儿临床资料,采集患儿及其父母静脉血行WES检测,完成遗传病因诊断。结合患儿的临床表现寻找相关的致病基因变异。结果 66例疑似遗传病或诊断不明的危重新生儿中,男34例,女32例,其中通过WES检测出有基因变异14例（21%）;1例患儿经WES检测未见有基因变异,但因临床表现高度怀疑为色素失禁症,联合多重连接酶探针依赖扩增技术,检测到IKBKG基因4~10号外显子的杂合缺失变异。15例检测出基因变异的患儿中,致病性基因变异10例（67%）;可疑致病性基因变异1例（7%）;基因变异意义未明4例（27%）。15例患儿中有13例行染色体检查,只有1例染色体异常。结论 染色体检查不能作为遗传病的确诊手段,WES检测技术是寻找疑似或诊断不明的危重新生儿遗传病的重要工具,然而WES技术有一定的局限性,可联合其他测序方法进行检测。     

HDAC8基因变异所致Cornelia de Lange综合征1例报告

目的探讨Cornelia de Lange综合征(CdLS)的临床表型及基因型特点。方法回顾分析1例确诊CdLS患儿的临床资料,并总结分析国内已报道病例的情况。结果女性患儿,1岁2月龄,有特殊外貌,智力及运动发育落后,合并四肢畸形及听力异常。基因检测发现患儿HDAC8基因c.675C>A(p.Y 225X)存在新发杂合无义变异,根据ACMG指南预测为致病性变异,确诊CdLS。通过对万方、维普、中国知网及PubMed数据库搜索,发现国内报道CdLS病例46例。其中26例行基因检查,20例(76.9%)存在NIPBL基因变异,3例(11.5%)HDAC8基因变异,1例(3.8%)SCM1A基因变异,2例未发现与临床吻合的致病性基因变异,表型各异。结论CdLS患儿存在特殊外貌、生长发育迟缓、多器官受累、听力障碍,多数可通过典型临床表型诊断,基因检测有助于非典型患者的早期诊断。     

上海地区2378名新生儿听力筛查分析

为探索如何开展新生儿听力筛查工作，研究正常新生儿和新生儿监护室（ＮＩＣＵ）重症监护儿的听力障碍发病情况及听力障碍高危因素。对上海地区２３７８名新生儿进行听力筛查。正常新生儿组和ＮＩＣＵ重症监护儿组分别为１９７９人和３９９人。分别做听觉行为测定、信访和电话访问、脑干听觉诱发电位（ＡＢＲ）检查。结果：正常新生儿组和ＮＩＣＵ组的听力障碍发生率分别为０．３０％和２２．６０％，其中重度以上听力障碍分别为０．０５％和１．００％。提示高胆红素血症、庆大霉素注射史、卡那霉素注射史、低出生体重和化脓性脑膜炎可能是听力障碍的高危因素。     

全外显子组测序在危重症新生儿单基因遗传病中的临床应用

目的 探讨全外显子组测序（WES）检测技术在危重症新生儿单基因遗传病中的临床应用价值及意义。方法 选取2016年6月至2018年12月收治的怀疑有遗传性疾病或临床诊断不明确的危重症新生儿为研究对象,采集患儿及父母全血标本进行WES检测。对检测出的基因变异进行分类,寻找与临床表现相关的变异,并进行Sanger测序验证。结果 共纳入新生儿45例,男22例,女23例,中位发病日龄为2.0 d。经分子诊断确诊单基因遗传病患儿12例,诊断阳性率为27%,中位确诊日龄为31.5 d,其中与部分临床表型相关、但经对患儿临床表型再次进行补充与分析后诊断为单基因遗传病者占42%（5/12）。确诊单基因遗传病的患儿经临床治疗后好转率为67%（8/12）。结论 WES检测技术是寻找危重症新生儿单基因遗传病基因变异的有力工具,并可在临床决策中起到关键作用,但数据结果的解读还需要临床医生结合患儿的表型与WES检测结果综合分析。     

603例高胆红素血症新生儿听力筛查结果分析

目的 探讨高胆红素血症对新生儿听力的影响.方法 采用畸变产物耳声发射法对我院2008年3月至2010年3月收治的603例高胆红素血症患儿进行听力筛查,同期产科出生的1401例正常儿作对照.高胆红素血症组复筛后仍异常者行听觉脑干诱发电位检查.结果 603例高胆红素血症患儿初筛异常者297耳,占24.50%;对照组初筛异常356耳,占12.70%.高胆红素血症患儿42 d时复筛73例,异常6耳,占4.10%,复筛未通过者3个月龄时行听觉脑干诱发电位检查,确诊听力障碍2例.对照组243例复筛,9耳异常,占1.85%,3个月龄时听觉脑干诱发电位检查,确诊听力障碍1例.血清胆红素水平越高,听力筛查通过率越低;中、重度高胆红素血症患儿未通过率较轻度患儿明显增高.结论 高胆红素血症是导致新生儿听力障碍的危险因素,对高胆红素血症患儿应进行听力筛查.     

603例高胆红素血症新生儿听力筛查结果分析

目的 探讨高胆红素血症对新生儿听力的影响.方法 采用畸变产物耳声发射法对我院2008年3月至2010年3月收治的603例高胆红素血症患儿进行听力筛查,同期产科出生的1401例正常儿作对照.高胆红素血症组复筛后仍异常者行听觉脑干诱发电位检查.结果 603例高胆红素血症患儿初筛异常者297耳,占24.50%;对照组初筛异常356耳,占12.70%.高胆红素血症患儿42 d时复筛73例,异常6耳,占4.10%,复筛未通过者3个月龄时行听觉脑干诱发电位检查,确诊听力障碍2例.对照组243例复筛,9耳异常,占1.85%,3个月龄时听觉脑干诱发电位检查,确诊听力障碍1例.血清胆红素水平越高,听力筛查通过率越低;中、重度高胆红素血症患儿未通过率较轻度患儿明显增高.结论 高胆红素血症是导致新生儿听力障碍的危险因素,对高胆红素血症患儿应进行听力筛查.     

新生儿甲基丙二酸血症生化筛查与基因筛查结果分析

目的对比分析济南地区甲基丙二酸血症(MMA)生化筛查与基因筛查的发病率及基因变异情况, 调查济南地区人群中MMA相关致病基因的携带情况。方法回顾性研究。统计2011年5月至2022年5月济南市新生儿疾病筛查中心通过串联质谱筛查确诊MMA的患儿, 并对基因检测结果进行分析总结。收集6 800例新生儿的足跟血滤纸干血斑完成新生儿基因筛查, 其中4 800例用高通量测序+目标区域捕获技术检测MMAA、MMAB、MMACHC及MMUT基因, 2 000例采用超多重聚合酶链反应+目标基因位点捕获技术检测MMA相关8个基因174个目标基因位点。分析MMA的热点突变及相关基因携带率。结果共367 452名新生儿完成串联质谱筛查, 筛查确诊MMA患儿103例(男56例, 女47例), MMA生物化学筛查的发病率为1∶3 567。其中76例获得基因确诊, 检出4种MMA相关基因(MMACHC、MMUT、MMAA、MMADHC)变异。6 800例新生儿完成了新生儿基因筛查, 共3例患儿确诊MMA, 318例患儿携带甲基丙二酸的致病变异, 总携带率为4.68%, 其中MMACHC基因变异的携带率为3.09%...     

合并围生期缺氧的新生儿脑病遗传因素分析

目的探讨合并围生期缺氧的新生儿脑病遗传因素。方法收集2016年1月至2019年1月参与复旦大学附属儿科医院"新生儿基因组计划"的133例新生儿。纳入标准为诊断为新生儿脑病、合并围生期急性缺氧事件或Apgar评分≤7分的患儿。回顾性分析患儿临床表现、脑电图及头颅影像学表现、基因测序结果和转归等。结果 133例患儿中男77例(57.9%),女56例(42.1%);剖宫产出生56例(42.1%),自然出生77例(57.9%);其中诊断为新生儿缺氧缺血性脑病的患儿68例(51.1%),颅内出血25例(18.8%),遗传学病因的20例(15.0%),败血症(未合并颅内感染)5例(3.8%)。20例二代测序结果阳性的遗传学病因患儿中,19例明确致病性,1例为意义不明;分别为 4例先天性肌病相关变异基因(MTM1基因变异2例、ACTA1基因变异和RYR1基因变异各1例),4例综合征相关变异基因(CHD7基因变异2例、PTN11和NSDHL基因变异各1例),3例代谢性疾病相关变异基因(OTC、MTHFR、ALDH7A1基因变异各1例),2例癫痫性脑病相关变异基因(KCNT1和PACS2基因变异各1例),1例为呼吸中枢相关变异基因(PHOX2B基因变异)以及6例拷贝数致病变异。20例遗传学病因患儿中,8例(40.0%)肌张力减低,7例(35.0%)惊厥,5例(25.0%)合并畸形;20例患儿或家庭均进行遗传咨询,4例患儿死亡,10例患儿放弃治疗出院,6例患儿经过对症支持治疗后症状缓解,出院后进一步制定专科随访计划。结论在合并围生期缺氧的新生儿中,遗传学病因并不少见。先天性肌病、综合征类、代谢性疾病和癫痫性脑病相关变异基因为常见遗传学病因。     

新生儿基因筛查应用现状与趋势

新生儿基因筛查是利用基因检测技术，对常见和有临床干预价值的遗传病进行新生儿症状前筛查，如遗传性耳聋、血液病、神经肌肉疾病、遗传代谢病和免疫缺陷病等。虽然新生儿基因筛查目前成本较高，某些基因变异的致病性误判可能导致假阳性诊断，但因其一次检测可以筛查上百种遗传性疾病，高效灵敏，不依赖于患儿表型就可做出症状前诊断，是新生儿疾病筛查发展中具有重要里程碑意义的创新之举。新生儿基因筛查服务的逐步应用，将使得更多的遗传病患儿在疾病损害发生前得到诊断和治疗干预，减轻和避免疾病对儿童造成不可逆转的健康损害。