受体相互作用蛋白1及其抑制剂研究进展

受体相互作用蛋白1为细胞程序性坏死通路中极为重要的调节因子, 参与缺血性心脑血管疾病、炎症、神经退行性疾病和肿瘤的发生与发展。因此, 受体相互作用蛋白1作为一个新型的药物靶标引起了广泛关注。综述受体相互作用蛋白1的结构、生物学作用以及近年来受体相互作用蛋白1激酶抑制剂的研究进展。

     

HIV-1协同受体及其抑制剂研究进展

协同受体CCR5和CXCR4分别是嗜巨噬细胞性HIV-1和嗜T细胞性TIV-1侵入靶细胞的主要受体。CCR5抑制剂如TAK-779、SCH—C等，和CXCR4抑制剂如AMD3100、T22等，能分别与CCR5和CXCR4结合，从而阻断HIV-1侵入靶细胞。本文综述了HIV-1与CCR5和CXCR4的结合机制及其抑制剂的研究进展。     

HER2／neu介导的信号转导及其受体抑制剂的研究进展

HER2是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，它的过表达与肿瘤形成、恶性程度及预后密切相关。根据HER2的结构及其介导的信号转导途径，已研制开发出一系列HER2受体抑制剂。抗HER2抗体通过加速受体内化，阻止HEB2与其他表皮生长因子受体(EGFB)家族成员形成异二聚体来阻断HEB2的功能；一系列喹唑啉类小分子化合物能共价结合EGFB和HER2的ATP结合位点，阻断受体酪氨酸激酶活性；多瘤病毒增强子激活因子3(PEA3)和人腺病毒5型早期区1A(E1A)蛋白在转录或翻译水平下调HEB2的表达；细胞内表达的68和100ku HEB2-胞外区结构域能干扰HER2异二聚体的形成及其信号转导。     

Nrf2-Keap1蛋白相互作用小分子抑制剂的研究进展

转录因子E2相关因子2(Nrf2),受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)蛋白的调控,是细胞氧化应激反应中的关键因子。氧化应激时,Keap1的半胱氨酸残基被修饰,构象改变后导致Nrf2蛋白释放,Nrf2进入细胞核并促进Ⅱ相解毒酶的表达,发挥细胞保护作用;病理条件下,机体无法使Nrf2-Keap1解离,导致疾病发生。近年来,通过非共价修饰作用于Nrf2-Keap1蛋白相互作用界面,成为激活Nrf2防御机制发挥抗氧化防制的重要策略。本文综述了近年来各类Nrf2激活剂的研究进展。     

衔接子相关蛋白激酶1(AAK1)抑制剂抗病毒研究进展

病毒作为一种主要的感染源能够感染从细菌、植物、动物到人类的所有生物体。由病毒引起的传染性疾病对人类健康及经济活动造成了巨大的威胁和损害。衔接子相关蛋白激酶1 (AAK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员,也是调控AP-2蛋白μ2亚基T156磷酸化的特异性关键激酶。过去,人们一直把对AAK1的调控作为治疗神经疼痛的可行性生物靶点。近期科学家们发现抑制AAK1可以调控胞吞作用,进而抑制病毒入侵细胞。因此, AAK1可能是抗病毒的一个潜在靶点。本文综述了小分子AAK1抑制剂在抗病毒领域的研究进展,剖析未来的研究方向和挑战,为开发靶向AAK1的抗病毒药物提供新思路。     

大麻素受体及其Ⅰ型抑制剂的研究进展

目前已经确认的大麻素(cannabinoid,CB)受体有两种亚型:CB1和CB2,它们的分布与生理功能各不相同,其选择性抑制剂的研究也是近年来的一个热点。研究表明,CB1受体抑制剂具有良好的抗肥胖活性。本文综述了CB受体及其Ⅰ型抑制剂的研究进展。     

蛋白激酶C在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展

蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)在肿瘤的发生、发展和转移中均发挥着重要作用,因此,PKC是开发治疗肿瘤疾病药物的潜在分子靶点。目前,几种PKC抑制剂已经进入临床研究阶段,但是同时也为靶向PKC抗肿瘤药物的研究开发带来了新的挑战。该文拟对近年来蛋白激酶C在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展作一综述。     

受体相互作用蛋白激酶 3在非酒精性脂肪性肝病中的表达

目的探讨非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)病人血清中受体相互作用蛋白激酶 3(RIPK3)的表达水平及临床意义。方法选取 2019年 6月至 2021年 6月自贡市第一人民医院收治的 108例 NAFLD病人作为观察组, 80例体检健康者为对照组。酶联免疫吸附测定检测血清 RIPK3水平,采用 Pearson法分析血清 RIPK3水平与肝功能指标的相关性,采用 Spearman法分析血清 RIPK3水平与肝组织炎症和肝纤维化分期的相关性,多因素 logistic回归分析 NAFLD发生的影响因素,受试者操作特征曲线(ROC曲线)分析血清 RIPK3水平与肝功能指标对 NAFLD的诊断价值。结果观察组和对照组身体质量指数( BMI)、腰臀比(WHR)、总胆固醇( TC)、三酰甘油( TG)、低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C)、空腹血糖均差异有统计学意义( P<0.05)。 NAFLD病人血清 RIPK3水平( 1.12±0.34)mg/L显著高于对照组( 0.69±0.27)mg/L(P<0.05)。 NAFLD病人谷丙转氨酶( ALT)、谷草转氨酶( AST)、 γ-谷氨酰转肽酶( GGT)水平高于对照组( P<0.05)。血清 RIPK3水平与 ALT、AST、GGT及肝组织炎症、肝纤维化分期均呈正相关( P<0.05)。 logistic回归分析显示血清 RIPK3水平、 BMI、TG、ALT、AST及 GGT均是 NAFLD发生的影响因素( P<0.05)。血清 RIPK3诊断 NAFLD的 AUC为 0.83、灵敏度为 80.56%,特异度为 72.50%。血清 RIPK3联合肝功能指标诊断的 AUC为 0.95、灵敏度为 89.32%,特异度为 91.67%,联合的诊断效能优于各自单独检测( ZRIPK3-联合 =3.60, ZALT-联合 =4.37,ZAST-联合 =3.41,ZGGT-联合 =5.14,均 P<0.05)。结论血清 RIPK3在 NAFLD病人中的表达水平升高,与病人病情呈正相关,联合血清 RIPK3与肝功能指标可提高 NAFLD的诊断效能,临床应用价值较大。     

PD-1/PD-L1抑制剂介导的1型糖尿病研究进展

近年来,免疫检查点抑制剂已成为晚期癌症的重要治疗方法之一,随着免疫检查点抑制剂应用于临床,免疫相关不良反应也随之增多。其中,免疫相关的血糖异常越来越被关注,尤以1型糖尿病(T1DM)危害最大。本文主要综述程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡-配体(Programmed cell death 1/Programmed cell death 1 ligand 1,PD-1/PD-L1)抑制剂治疗引起的1型糖尿病的临床特征、发病机制以及诊疗策略等,为肿瘤免疫的安全用药提供参考。     

双肾上腺皮质激素样激酶1小分子抑制剂的研究进展

双肾上腺皮质激素样激酶1 (DCLK1)的过表达与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关,抑制DCLK1活性,可以有效发挥抗肿瘤作用,已经成为抗肿瘤药物研发的热门领域。目前已有多个DCLK1小分子抑制剂表现出优秀的体内外抗肿瘤活性,有望为肿瘤治疗提供全新策略。基于此,本文综述了DCLK1小分子抑制剂的发现、结构类型、结构优化、生物活性及作用机制等方面的研究进展,以期为开发基于DCLK1的新型抗肿瘤小分子抑制剂提供借鉴和参考。     

苦味受体抑制剂研究进展

自然界存在多种苦味物质,绝大多数苦味物质通过激活苦味受体而产生苦味.苦味受体抑制剂通过与苦味物质竞争结合位点而起到抑制苦味的作用,在食品和药物掩味方面发挥着重要作用.本文综述了苦味受体抑制剂的生理活性及其在药物中的应用,并根据其化学结构进行了分类.     

蛋白激酶C与免疫系统的关系及其抑制剂的研究进展

目的阐述蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)与免疫系统的关系并综述近年来以PKC为靶点按不同结构修饰的免疫抑制剂研究。方法根据已报道的蛋白激酶C参与的免疫系统有关的细胞信号转导通路和PKC免疫抑制剂结构修饰的文献,对PKC与免疫系统的关系进行简单概述,并将具有免疫抑制活性的PKC抑制剂以结构分类综述。结果蛋白激酶C在免疫系统中发挥着重要作用,其与很多免疫疾病的发生密切相关。设计合成小分子化合物来抑制蛋白激酶C活性成为治疗自身免疫疾病及其他免疫性疾病的最佳策略。通过高通量筛选、结构修饰等方法已获得了大量以蛋白激酶C不同亚型尤其是PKCθ为靶点的高效低毒新型免疫抑制剂,如AEB071、PKC412、LY3176正处在临床前和临床研究阶段。结论随着研究的不断深入,会有更多的具有免疫抑制活性的蛋白激酶C抑制剂进入临床研究或上市。     

雄激素受体抑制剂的研究进展

雄激素受体与前列腺癌的发生、发展密切相关,是配体依赖的转录因子,其与雄激素结合后发生构象转化形成二聚体而活化,并进入细胞核中与相应的 DNA 反应元件结合,促进靶基因的转录,进而促进细胞的增殖。在前列腺癌组织中,雄激素受体的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄激素敏感,是前列腺癌恶化的主要原因。设计合成对野生型及突变型雄激素受体具有较好抑制活性的药物是治疗前列腺癌的首要策略。该文综述了雄激素受体的结构、功能及其抑制剂的研究进展,期望为新型抗前列腺癌药物的设计研究提供参考。     

蛋白激酶Ｃβ与肿瘤的关系及其抑制剂Enzastaurin的研究进展

蛋白激酶Cβ（PKCβ）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是细胞内多种信号转导通路的重要成分,参与细胞周期的调控、分化、增殖、凋亡与血管形成等多种生理过程。在许多肿瘤中观察到PKCβ活性增加,如结肠癌、乳腺癌、血液系统肿瘤等,目前临床前和临床试验中研究最多的是选择性PKCβ抑制剂Enzastaurin。本文从PKCβ的结构与功能、PKCβ与肿瘤的关系及PKCβ抑制剂Enzastaurin等方面进行综述。     

受体相互作用蛋白 1 在异烟肼致小鼠肝细胞坏死中的作用研究

摘要： 目的 研究异烟肼（INH）致小鼠肝细胞坏死是否与受体相互作用蛋白 1（RIP1）的表达和程序性坏死有关。 方法 成年雄性昆明鼠 18 只按随机数字表法均分为 3 组, 对照 （C） 组腹腔注射 0.3 mL 生理盐水每天 1 次; INH组以 INH 溶于生理盐水中, 按 100 mg/kg 每天 1 次腹腔注射; Nec-1+INH 组以 Nec-1 溶于 0.1%二甲基亚砜（DMSO）, 1 mg/kg 腹腔每 12 h 注射 1 次, 同时 INH 腹腔注射, 剂量同 INH 组。所有动物均被干预 7 d。HE 染色观察细胞形态学变化。免疫组化、 免疫印迹法和实时荧光定量 PCR 法检测各组 RIP1 的表达。比色法检测各组丙二醛（MDA）、 活性氧（ROS）、 谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）的含量。结果 C 组的肝细胞排列整齐, Nec-1+INH 组肝细胞存在变性和坏死, 但程度较 INH 组明显减轻。与 C 组比较, INH 组肝细胞 RIP1、 ROS 和 MDA 表达均增强, GSH 和 SOD 表达下降（P＜0.05）。与 INH 组比较, Nec-1+INH 组肝细胞坏死明显减轻, 肝细胞 RIP1、 MDA 和ROS 的表达明显下降, GSH 和 SOD 的表达增加 （P＜0.05）。结论 INH 致小鼠肝细胞坏死与程序性细胞坏死有关,与 RIP1 表达增强有关。阻断 RIP1 的表达, 可能是一个预防 INH 致肝细胞坏死的策略。     

胃酸分泌抑制剂相互作用研究进展

胃酸分泌抑制剂即抑酸剂,包括H2受体阻断剂（ histamine-receptor antagonists, H2RA,如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁）、质子泵抑制剂（protonp ump inhibitors,PPI,如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑）。其除作为治疗上消化道疾病、预防应激l生溃疡的一线药物外,还可用于化疗止吐、预防非甾体抗炎药相关『生溃疡及使用激素时护胃,可治疗幽门螺杆菌感染及改善心肌梗死或冠状动脉介入支架术后长期服用抗血小板药（氯吡格雷、阿司匹林）引起的胃食管反流症状”。     

Polo样激酶1及其小分子抑制剂的研究进展

Polo样激酶1是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,其结构和功能高度保守,参与细胞周期不同阶段检查点的精密调控,是维持细胞周期正常运行的一种关键物质。然而,该激酶在多种肿瘤细胞中高度表达,且其过度表达是肿瘤不良预后的标志之一,因此对其的研究对癌症的诊断和治疗以及新的抗癌药物的开发具有非常重要的意义。综述Polo样激酶1与有丝分裂和肿瘤的关系,介绍若干已进入临床研究的小分子Polo样激酶1抑制剂及其抗肿瘤活性和构效关系。     

从天然产物中寻找蛋白激酶C抑制剂的研究进展

蛋白激酶C(PKC)抑制剂对抗肿瘤、抗病毒、治疗心血管疾病等多种药物的合理设计有着非常重要的意义。该文对文献报道的天然产物中的PKC抑制剂依据化学结构进行分类,并对其生物来源、生物活性和作用位点进行综述。