免疫检查点抑制剂在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的应用

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）极大地提高了无驱动基因突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存率。与野生型肿瘤相比，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变的肿瘤在程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）等免疫微环境特征上具有更大的异质性。ICIs是否适用于EGFR突变的NSCLC患者一直存在争议。临床研究显示免疫单药对于EGFR突变的NSCLC患者无显著疗效，ICIs联合化疗和抗血管生成药物则显示了良好的生存获益。本文就EGFR突变晚期NSCLC患者ICIs单药或联合治疗的临床研究及相关机制进行综述。     

免疫检查点抑制剂相关心肌炎的研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是一种负性调节因子抗体，激活T细胞发挥免疫治疗抗肿瘤作用的同时，也可引起免疫相关的不良应答，从而诱导出一系列免疫相关不良反应（immune related adverse events, irAEs）。在这些irAEs中，ICIs相关心肌炎的发病率虽然很低，但致死率却明显高于其他不良反应，接近50%，临床医生应用ICIs时应提高警惕，但目前ICIs相关心肌炎的发病机制仍不明确。本文结合近期ICIs的研究成果对ICIs相关性心肌炎的发生机制及临床表现等方面作一综述，以提高临床医生对该不良反应的认识。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的研究进展

免疫治疗是目前抗肿瘤治疗的主要策略之一，其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是研究应用最为广泛的一类药物。ICIs耐药由多种细胞因子及免疫细胞介导，机制复杂，是造成癌症患者免疫治疗失败的主要原因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACi）作为一类表观遗传调控药物，在调控细胞周期、增殖分化及活性中发挥重要作用。近年来，研究发现HDACi不仅能够调节细胞生物学特征，还与肿瘤ICIs耐药的改善密切相关。因此，HDACi提高ICIs疗效的相关机制研究对肿瘤免疫治疗具有重要意义。本文将对HDACi联合ICIs治疗恶性肿瘤及相关机制的研究进展做一综述。     

免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的应用与临床试验进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种神经内分泌型肿瘤，病情进展快、恶性程度高、易复发、预后极差。在过去的30余年中，SCLC的临床治疗策略以化疗和放疗为主，但疗效并不显著；当前SCLC的免疫治疗逐渐进入临床，并取得了一定的进展。肿瘤的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）等，目前以免疫检查点抑制剂的应用最为广泛。本文总结了免疫检查点抑制剂的原理和相关药物，汇总了它们在SCLC治疗中的国内外临床试验进展，综述了该疗法使用的生物标志物，并探讨了其未来发展方向。     

免疫检查点抑制剂治疗少见突变非小细胞肺癌疗效的研究进展

驱动基因的发现及针对驱动基因的靶向治疗已显著提高了肺癌患者的生存质量和时间，但目前对于BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的靶向药物的选择仍然较少。近年来免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得了一定的疗效，但因为少见驱动基因突变的肺癌患者本身样本量少，开展大规模临床随机对照试验尚存在一定的困难，目前此类患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效情况仍不明确。本文将对目前已掌握的免疫检查点抑制剂治疗BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的临床研究结果进行综述，以期在一定程度上为临床工作提供一些依据和参考。     

免疫检查点抑制剂在驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌中的应用进展

随着肿瘤精准医学的发展，驱动基因阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者接受靶向治疗极大地改善了生存和预后，但不管是哪代靶向药物均不可避免的会经历耐药，患者会面临无靶可用的局面。免疫检查点抑制剂因其特有的长拖尾效应，能给部分晚期NSCLC患者带来长生存。越来越多的研究显示免疫治疗同样可为部分驱动基因阳性NSCLC患者带来获益，但免疫治疗介入的时机、治疗方案的选择以及预测生物标记物等问题仍不十分明确，值得进一步探讨。     

恶性胸膜间皮瘤免疫检查点抑制剂的研究进展

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）是一种侵袭性强、生存率低且缺乏有效治疗选择的恶性肿瘤。培美曲塞联合顺铂作为晚期MPM唯一的一线治疗方案长达20年之久。长期以来，免疫疗法被认为是MPM的一种潜在治疗方法，主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）、免疫毒素治疗、抗癌疫苗、过继性细胞治疗等。本篇综述重点总结了MPM中ICIs的研究进展，初步分析了MPM肿瘤异质性对ICIs治疗的影响，描述了以生物标志物为导向的免疫治疗是实现MPM个体化治疗的新愿景。     

自身抗体预后标志物在肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中的临床价值

血清自身抗体标志物具有标本易获取、检测技术简便、可实现实时动态监测等优势。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的广泛应用，自身抗体标志物在肿瘤免疫检查点抑制剂治疗疗效、预后及免疫相关不良事件（immune related adverse events, irAEs）发生预测方面的报道逐渐增多，显示出了良好的预测潜力。本文主要探讨自身抗体标志物在肿瘤免疫治疗疗效、预后及irAE预测方面的研究进展，并对未来前景做出展望。     

PD-1单抗导致免疫检查点抑制剂相关肺炎1例——吡非尼酮治疗的安全性和有效性

背景与目的免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）是严重的免疫检查点抑制剂副反应，急性期治疗手段已有共识，但急性期之后的肺间质纤维化治疗手段仍是临床需要解决的问题。方法回顾性分析了青岛市中心医院立体定向放疗科收治的1例细胞程序性死亡受体1（programmed cell death1, PD-1）单抗导致免疫检查点抑制剂相关肺炎的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的诊断、治疗过程，并文献复习。结果患者男性，70岁，初始诊断：左肺低分化鳞癌T3N3M0 Ⅲc期纵隔淋巴结转移表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）/原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）/RAF阴性PD-L1（22C3）阴性。一线化疗进展后纳武利尤单抗单药二线治疗过程中确诊为免疫检查点抑制剂相关肺炎3级。初始大剂量糖皮质激素冲击治疗后患者肺部计算机断层扫描（computed tomography, CT）影像学和临床症状部分缓解，随后给予吡非尼酮口服（300 mg tid）11个月余，治疗过程中患者CT影像学和临床症状明显好转，除1级恶心外无其他不良反应。期间吡非尼酮与化疗、安罗替尼联合应用安全性好。结论本病例报道为目前吡非尼酮治疗CIP的第1例报道，为CIP治疗的临床实践和临床研究提出了新的思路。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗相关外周血生物标志物研究进展

以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）为代表的免疫治疗改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗模式，标志物指导下的免疫治疗是精准治疗的关键。基于组织的程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）是临床上广泛接受的用于指导免疫治疗的生物标志物，然而组织标本不易获取且难以克服肿瘤的时空异质性。外周血标志物作为组织检测的补充，具有取材方便、无创等优势，同时可涵盖肿瘤和宿主免疫状态两方面的信息，在NSCLC免疫治疗疗效预测及治疗反应动态监测方面的价值日益凸显。本文总结NSCLC免疫检查点抑制剂治疗相关外周血生物标志物的研究进展，旨在为开发新型的生物标志物提供参考。     

晚期肺神经内分泌肿瘤免疫检查点抑制剂治疗进展

肺神经内分泌肿瘤（pulmonary neuroendocrine tumors, PNETs）是一种源于肺神经内分泌细胞的上皮性肿瘤，约占原发性肺肿瘤的20%，包括典型类癌、非典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。这四类PNETs之间的形态学和临床特征具有较大的异质性。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已在多种实体瘤中被证实具有很强的抗肿瘤活性。晚期PNETs治疗方案在过去十年内已有了很大的发展，但ICIs在PNETs领域的应用才刚刚起步。本文主要阐述目前PNETs中ICIs临床试验和研究的格局以及免疫检查点抑制剂治疗相关标志物的现状。     

PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗相关不良反应的研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的发展显著改善了肿瘤患者的预后，但仍然有大部分的无效和获得性耐药人群。为了提高临床获益，已有多项研究对ICIs联合治疗展开了积极探索，并取得了良好的治疗效果。随着ICIs联合治疗在临床中的逐步应用，ICIs联合治疗的安全性及相关不良反应的管理也越来越受关注。本文论述了以程序性细胞死亡蛋白1/配体1（programmed cell death protein 1/ligand 1, PD-1/PD-L1）抑制剂为代表的ICIs联合治疗相关不良反应的特点，以期为临床实践中ICIs联合治疗前评估相关毒性、制定个体化治疗策略提供参考。     

肺癌免疫治疗耐药机制及应对策略

近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了令人瞩目的突破，为肺癌患者带来长久的生存获益。但是随着临床应用的逐渐广泛，在一线接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，约30%-50%表现为短暂获益或不获益，提示免疫耐药的存在。目前研究表明免疫耐药是一个综合的、动态的过程，其机制受到肿瘤细胞、免疫微环境及宿主本身等多方面的影响。随着免疫耐药机制的深入研究、免疫治疗新靶点的发现及免疫联合治疗的发展，免疫耐药后的治疗策略成为当今时代下的重要思考方向。本文将着重探讨以上问题，希望为筛选优势人群、扩大受益群体提供线索和思路。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。本文围绕免疫治疗的机制、免疫治疗的重要临床试验、关键生物标志物以及免疫相关不良反应进行综述，介绍了近年来晚期非小细胞肺癌免疫治疗发展过程中取得的成就和面临的挑战，展望了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的未来前景。     

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是中国乃至全世界发病率和死亡率最高的癌种，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占85%。肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的形成，抗血管生成治疗的地位日益显著，但仅接受抗血管生成单药治疗无法使患者预后明显改善。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的应用显著地改善了部分肺癌患者的预后，但接受ICI单药治疗人群的缓解率较低，而抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂均能调节肿瘤微环境、有潜在协同作用机制，联合应用于抗肿瘤治疗有较好前景。本文将就抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC中的研究及应用进行综述。     

LIPI及iSEND免疫评分在晚期非小细胞肺癌免疫治疗中的预测价值分析

背景与目的本研究回顾性分析了肺癌免疫治疗预后指数（lung immune prognostic index, LIPI）及iSEND免疫评分系统在中国晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者免疫治疗中的应用价值，以寻找指导临床制定NSCLC治疗方案的新指标。方法回顾性分析178例应用免疫治疗的晚期NSCLC患者的临床资料。对患者分别进行LIPI及iSEND免疫评分，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）并比较两者对客观缓解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、无进展生存期（progression free survival, PFS）的预测价值。应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，单因素和多因素Cox回归进行各种临床特征与PFS之间的关系分析。结果iSEND免疫评分预测ORR、DCR、PFS的曲线下面积（area under the cuever, AUC）分别为0.616、0.634、0.631；LIPI预测的AUC分别为0.789、0.750、0.732，均大于iSEND免疫评分（P < 0.05）。LIPI评分良好、中等、较差组患者的中位PFS分别为9.9个月、6.1个月、3.7个月；iSEND免疫评分良好、中等、较差组患者中位PFS分别为9.9个月、7.0个月、3.5个月，差异均具有统计学意义（P < 0.001）。在免疫联合治疗亚组中不同LIPI及不同iSEND免疫评分分组患者中位PFS差异同样具有统计学意义（P < 0.05）。Cox回归分析示衍生中性粒细胞与淋巴细胞的比率（derived neutrophil-to-lymphocyte ratio, dNLR）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase, LDH）与PFS独立相关（P < 0.05）。结论LIPI及iSEND免疫评分系统均能有效预测晚期NSCLC免疫治疗疗效及预后，且LIPI较iSEND免疫评分具有更高的预测价值。     

经3种ALK抑制剂及化疗治疗的1例非小细胞肺癌病例报道

棘皮动物微管相关蛋白4（echinoderm microlubule-associated protein-like 4, EML4）和间变淋巴瘤激酶基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）可发生断裂后融合为EML4-ALK基因。对于EML4-ALK阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），一代至三代的ALK抑制剂的使用已显示出显著疗效，很多患者可以从药物治疗中实现长期获益，部分患者在优化的治疗模式下可取得超过7年的长期生存。本例患者为EML4-ALK融合基因阳性肺腺癌，治疗结局却明显不同于其他EML4-ALK融合基因阳性肺癌患者，经过一代至三代ALK抑制剂靶向治疗和化学治疗疾病进展快，耐药时间短，生存期短，获益有限。患者2019年7月15日开始先后口服克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼靶向治疗，行贝伐珠单抗联合培美曲塞、卡铂化疗2个疗程，于2020年9月10日患者死亡，生存期15个月。同时治疗中表现出ALK抑制剂的常见不良反应。本文分析本例患者的治疗疗效及治疗困境，为EML4-ALK融合基因阳性肺癌患者治疗提供探索方向。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗超进展的研究进展

超进展(hyperprogressive disease, HPD)是一种由免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗导致的进展模式。它表现为肿瘤爆发式生长和极差的患者预后。目前各研究中HPD的定义不尽相同。虽然已经发现HPD与多种临床病理特点和基因类型有关，但目前仍没有可以准确预测它的肿瘤标志物，而且潜在的机制也尚在研究中。本文着眼于晚期非小细胞肺癌，对HPD的研究现状进行综述，以期给采用ICIs药物治疗患者的临床医生提供有益的参考。     

中国人群肺鳞癌患者免疫治疗疗效及不良反应观察

背景与目的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）改善了部分肺鳞状细胞癌（肺鳞癌）患者的生存，目前仍缺乏高龄患者免疫治疗的数据。本研究探讨真实世界中不同年龄肺鳞癌患者免疫治疗的疗效和不良反应。方法回顾性分析2018年1月-2022年1月就诊于北京医院经病理明确诊断的肺鳞癌患者185例，124例接受内科一线治疗，其中化疗组57例，免疫联合化疗组（联合组）46例，单药免疫组13例，靶向治疗组8例。按年龄分为高龄组（年龄≥70岁）73例和低龄组（年龄 < 70岁）112例。比较高龄组与低龄组患者以及不同治疗方式疗效和不良反应。评价程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）表达作为疗效、预后标志物的价值。采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1）评价近期疗效，常见不良反应分级评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03, CTCAE 4.03）评价免疫相关不良反应。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并进行Log-rank检验。Cox风险比例回归模型分析影响预后的因素。结果高龄组患者一线联合组总有效率（overall response rate, ORR）为69.2%（9/13），显著高于化疗组的25%（4/16）（χ²=5.673, P < 0.05）。低龄组ORR为53.8%（14/26），高于化疗组的27.3%（9/33），差异不显著（χ²=4.317, P > 0.05）。高龄组单药免疫、联合组及化疗组的中位无进展生存时间（median progression-free survival, mPFS）和中位总生存时间（median overall survival, mOS）均与低龄组无差异（均P > 0.05）。高龄组一线联合组与免疫单药组mPFS均较化疗组延长，但差异均未达到统计学意义（均P > 0.05）。联合组及免疫单药组mOS与化疗组均无差异（均P > 0.05）。低龄联合组较化疗组显著延长mPFS（12.30个月 vs 6.17个月，P < 0.01）。mOS较化疗组明显延长（39.03个月 vs 14.4个月，P > 0.05）。高龄组PD-L1表达阳性率显著高于低龄组[82.6% (19/23) vs 54.3% (19/35), χ²=4.928, P < 0.05]。高龄组与低龄组TMB表达无差异（56.8% vs 52.0%, P > 0.05）。高龄组与低龄组PD-L1与TMB表达均与患者mPFS和mOS无关。高TMB表达患者中，联合组mPFS较化疗组显著延长（8.6个月 vs 3.5个月，P < 0.05），但mOS无差异（P > 0.05）。低TMB患者中，化疗组mPFS优于联合组，但未达到统计学差异（P > 0.05）。Cox风险比例回归模型提示临床分期是进展期肺鳞癌患者独立预后因子。总体免疫相关不良反应发生率为58.0%（n=51），3级及以上发生率25.0%（n=22）。最常见的3级及以上不良反应有皮疹、免疫相关性肺炎和乏力。高龄组与低龄组不良反应发生率无差异。结论一线免疫联合化疗较化疗提高肺鳞癌患者ORR、mPFS和mOS。高龄组肺鳞癌患者免疫单药或联合化疗疗效与低龄组相似，总体不良反应可控。     

中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常见的病理类型。晚期NSCLC的系统性抗肿瘤治疗经历了化疗、靶向治疗及免疫治疗的变革，患者总体生存时间不断延长。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），尤其是程序性死亡分子-1（programmed cell death protein 1, PD-1）/程序性死亡分子配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗体已成为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阴性晚期NSCLC一线及二线的标准治疗和局部晚期NSCLC同步放化疗后标准治疗，并在辅助/新辅助治疗中显示出可喜的结果，改变了NSCLC整体治疗格局。随着越来越多的ICIs在国内获批肺癌适应证，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）NSCLC专家委员会牵头，组织该领域的专家，结合2019年版专家共识，参考最新国内外文献、临床研究数据及系统评价，在专家共同讨论的基础上，达成统一意见并制定、更新本共识，为国内同行更好地应用ICIs治疗NSCLC提供参考意见。