CD200-CD200R信号在帕金森病发病中的作用及相关研究进展

帕金森病为老年人群第二常见的神经退行性疾病,其发病机制至今未明确。近年研究表明,炎性损伤在帕金森病发病中起重要作用。已有多项研究显示,小胶质细胞作为中枢神经系统主要的免疫细胞,其异常激活是介导帕金森病免疫炎性反应的主要机制。细胞-细胞间通过黏附分子的接触是阻断小胶质细胞激活、抑制免疫反应的一个重要因素。近来发现,这种接触抑制可能与细胞表面糖蛋白CD200与其受体CD200R的相互作用密切相关。明确CD200-CD200R信号在帕金森病中的作用机制,可能是帕金森病治疗的有效新途径。     

α-突触核蛋白异常聚集与传播在帕金森病发生发展中的作用及机制

帕金森病是最常见的与年龄相关的神经退行性病, 影响患者的生活质量, 给社会和家庭带来巨大负担。帕金森病典型的病理学特征为α-突触核蛋白(α-syn)在中脑黑质-纹状体区的异常聚集, 造成多巴胺能神经元死亡。然而, 随着研究的深入, 发现α-syn介导星形胶质细胞功能异常导致血脑屏障破坏和小胶质细胞介导炎性因子的释放与帕金森病的发病机制有关。因此, 将神经元、胶质细胞、血管作为一个神经血管单元整体开展研究能够更好地反映疾病的病理生理环境, 揭示其发病机制。已有研究发现α-syn可通过朊蛋白样、隧道纳米管、外泌体等方式传播, 与帕金森病的发生发展密切相关。随着Braak病理分期的提出和早期帕金森病前瞻性队列研究结果的公布, 提示外周α-syn向中枢传播可能是介导帕金森病发生发展的另一重要途径。针对α-syn异常聚集和传播的研究可为帕金森病的发病机制提供新的思路, 为帕金森病的疾病修饰治疗提供新的靶点。文中就α-syn的异常聚集与传播在帕金森病发病机制中的作用进行综述。     

小胶质细胞介导的免疫损伤在在帕金森病中的作用

慢性炎症反应介导的免疫损伤在帕金森病等中枢神经变性疾病中扮演重要的角色,在此过程中,各种原因作用下小胶质细胞的激活所产生的前炎症细胞因子和自由基启动或加重了多巴胺能神经元的损伤.以抑制小胶质细胞激活为靶向的治疗方法将为帕金森病等神经变性疾病的治疗提供新的思路.     

帕金森病炎症/免疫异常细胞模型的建立

目的 观察小胶质细胞激活后形态和功能的变化。以探讨活化的小胶质细胞对多巴胺能神经元产生损伤作用的可能机制。阐明帕金森病发病的免疫机制。方法 建立原代小胶质细胞培养。筛选和鉴定的方法，以细菌细胞壁脂多糖为工具药激活小胶质细胞，通过免疫组化，MTT，ELISA等方法观察小胶质细胞形态，数量和功能的文化。结果 LPS激活的小胶质细胞体积增大，OX-42表达上调，释放一氧化氮（NitricOxide,NO)，合成超氧阴离子（O2）及分泌细胞因子TNF-α量显著增多，而细胞数量无明显改变。结论 激活的小胶质细胞对多巴胺能神经元的损伤作用。可能与释放NO，O2^-及细胞因子TNF-α等细胞毒性物质有关。     

小胶质细胞介导的免疫损伤在帕金森病中的作用

慢性炎症反应介导的免疫损伤在帕金森病等中枢神经变性疾病中扮演重要的角色,在此过程中,各种原因作 用下小胶质细胞的激活所产生的前炎症细胞因子和自由基启动或加重了多巴胺能神经元的损伤。以抑制小胶质细 胞激活为靶向的治疗方法将为帕金森病等神经变性疾病的治疗提供新的思路。     

小胶质细胞介导帕金森病模型小鼠的炎症损伤*

背景：研究表明帕金森病的黑质纹状体存在小胶质细胞的激活,但其释放炎症因子在帕金森病发病过程中的作用尚不明确。 目的：观察小胶质细胞激活所释放的两种炎症因子整合素α及肿瘤坏死因子α在小鼠黑质部位的蛋白表达及酪氨酸羟化酶的蛋白表达。 方法：将C57BL/6小鼠经腹腔注射百草枯(10 mg/kg),设为帕金森病模型组,并设置对照组,观察两组小鼠行为活动。用高效液相法测定小鼠黑质纹状体多巴胺的含量。采用免疫组织化学法检测黑质部位酪氨酸羟化酶、整合素α及肿瘤坏死因子α蛋白表达。 结果与结论：百草枯可造成帕金森病模型组小鼠运动减少,并伴有运动迟缓、震颤、探嗅、竖毛及尾巴硬类似于帕金森病样的行为表现,并且脑内黑质纹状体多巴胺含量降低(P < 0.05),酪氨酸羟化酶蛋白表达降低(P < 0.05),整合素α和肿瘤坏死因子α蛋白表达增加(P < 0.05),肿瘤坏死因子α在模型组小鼠黑质纹状体有阳性表达,且主要分布在小胶质细胞上。结果表明小胶质细胞介导的炎症损伤参与了帕金森多巴胺能神经元的损害过程。     

小胶质细胞与帕金森病

帕金森病是常见神经系统变性疾病,以中脑黑质多巴胺(DA)神经元变性坏死和患者脑内出现Lewy小体为主要病理特点。神经元缺失的同时伴胶质细胞反应,尤其是小胶质细胞激活,近年来诸多证据显示小胶质细胞激活可以介导活性氧产物,致炎性细胞因子、一氧化氮等相关产物的神经毒性作用,干预小胶质细胞激活有助于阻止PD进程。本文综述小胶质细胞在PD中的神经破坏作用以及目前药物干预治疗的进展。     

脂多糖促进星形胶质细胞增殖和释放致炎因子

近十年来的研究表明胶质细胞激活介导的炎症反应在帕金森病（Parkinson disease，PD）及其他神经系统退行性疾病的发病和进展过程中起到重要作用。目前对于胶质细胞在PD中作用的研究多侧重小胶质细胞，而对星形胶质细胞（astrocyte，AC）激活的作用研究则很少。因此，在2005年2-6月期间，我们采用经典的致炎剂脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）作用于AC，观察AC内游离钙离子的动态变化和释放致炎因子，如活性氧、一氧化氮（NO）的水平，来研究AC被LPS激活后的反应和变化。     

衰老小胶质细胞形态功能改变在帕金森病发病机制中的研究进展

帕金森病（Parkinson disease, PD）是一种衰老相关的神经退行性疾病，其发病机制尚不明确。已有研究表明小胶质细胞参与的神经炎症反应可能是PD发病的关键因素，但衰老小胶质细胞对PD发病及疾病进展的潜在影响尚未阐明。本文总结了衰老小胶质细胞在形态和功能方面的变化，并指出这些变化产生的促炎作用，分析了PD相关危险因素对小胶质细胞的衰老损害，初步探讨衰老小胶质细胞介导免疫失衡机制在PD的疾病过程中发挥的致病作用，并对靶向衰老小胶质细胞的潜在治疗手段进行简要综述。     

调节性T细胞缓解帕金森病中多巴胺神经元炎性损伤

免疫炎症可能是引起帕金森病病理机制级联反应最终导致多巴胺神经元变性缺失的主要因素,黑质纹状体多巴胺神经元变性与小胶质细胞激活和T淋巴细胞浸润相关。调节性T细胞可调控小胶质细胞的激活反应,缓解Th17细胞介导的神经炎症。因此,针对调节性T细胞在其天然免疫和适应性免疫中的相互作用,通过硝基化α-突触核蛋白疫苗、格拉默醋酸盐和骨髓间充质干细胞等方法调控调节性T细胞的数量和功能,清除积聚的错误折叠蛋白,可为帕金森病神经保护治疗提供新的策略。     

小胶质细胞激活与脑出血后继发性脑损伤机制的研究进展

最近研究发现,小胶质细胞激活参与了脑出血后的继发性损伤。激活的小胶质细胞大量分泌促炎性因子、基质金属蛋白酶和血红素加氧酶-1等,这些物质加重了脑出血后的炎症反应和氧化应激,导致明显的脑水肿和神经功能障碍。应用药物抑制小胶质细胞激活,减少上述物质的表达,明显减轻了脑出血大鼠的脑水肿和提高了行为学评分。本文对小胶质细胞激活参与脑出血继发性损伤的机制作一综述,以期为脑出血的治疗提供新的思路。     

京尼平对脂多糖诱导小胶质细胞炎症及凋亡的作用及机制研究

目的探讨京尼平(genipin)对脂多糖(LPS)诱导小胶质细胞(BV-2)炎症及凋亡反应的作用及机制。方法采用LPS诱导BV-2小胶质细胞建立中枢神经系统炎症和凋亡反应模型。实验细胞分为4组:空白对照组、京尼平组、LPS组、LPS+京尼平组。通过ELISA、RT-PCR、Western Blot、细胞流式检测细胞的炎症及凋亡反应。结果与空白对照组比较,LPS可以诱导BV-2细胞上清培养基中IL-6、IL-1β和TNF-α释放和细胞内IL-6、IL-1β和TNF-α转录的增加;同时,LPS还可以激活凋亡蛋白Bax并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,导致细胞凋亡率的明显升高。京尼平预处理可以有效抑制小胶质细胞介导的炎症因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)激活,并减少LPS诱导的小胶质细胞凋亡。结论 genipin干预可对LPS诱导的小胶质细胞炎症及凋亡反应起到保护作用。     

帕金森病嗅觉障碍机制的研究进展

帕金森病是中老年人常见的神经变性疾病,近年来,其非运动症状受到越来越多的关注,其中嗅觉障碍发生率高,出现于病程早期,在疾病的早期诊断及鉴别诊断中具有重要意义。脑内多巴胺能、乙酰胆碱及5-羟色胺水平的变化,嗅觉皮层内α-突触核蛋白及Tau蛋白的异常沉积,嗅球内小胶质细胞的激活、神经免疫炎性反应水平的升高及其他多种因素可能参与了帕金森病嗅觉障碍的发生。本文从神经生化、神经病理、神经免疫炎性反应机制及其他因素等方面对帕金森病嗅觉障碍的机制研究进展进行综述。     

小胶质细胞活化在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的作用机制

目的探讨小胶质细胞活化在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)发病机制中的作用。方法利用同种脑脊髓匀浆诱导EAE模型。采用免疫组化法、免疫组织荧光染色观察小胶质细胞对EAE不同病期炎性脱髓鞘病灶的反应,采用免疫组化法、ELISA法观察脑组织及外周血肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达。结果EAE发病前小胶质细胞即开始激活并持续至高峰期,形态学上表现为从正常的细小分枝状逐渐演变为高度分枝状、阿米巴状。免疫组化染色显示TNF-α阳性细胞多为小胶质细胞。EAE大鼠发病前脑组织中小胶质细胞、TNF-α阳性细胞数及外周血TNF-α水平已升高并持续至高峰期。结论小胶质细胞活化伴随EAE发病的整个过程。活化后的小胶质细胞可能通过合成和释放多种炎症介导物及细胞因子如TNF-α,进一步扩大炎症反应,进而促使髓鞘病变。     

小胶质细胞介导缺血性卒中后炎症的机制研究进展

小胶质细胞是中枢神经系统固有免疫细胞,在维持脑组织局部微环境稳定中发挥重要作用,是介导缺血性卒中后炎症反应的主要细胞,过度激活会加重脑组织炎症损伤,抑制炎症反应是潜在的卒中治疗手段。然而小胶质细胞亦可发挥脑保护作用,抑制不当会干扰其保护作用。本文对其在缺血性卒中后的损伤和保护作用进行综述,阐明调控小胶质细胞活化状态是缺血性卒中有效的治疗方法。     

Aβ25-35激活小胶质细胞机制的研究

目的以Aβ25-35为工具药，观察小胶质细胞激活后形态和功能的变化，以探讨阿尔茨海默病发病过程中活化的小胶质细胞对神经元损伤作用的可能机制。方法用Aβ25-35处理体外培养的大鼠小胶质细胞，采用倒置相差显微镜观察细胞形态，RT-PCR方法检测炎性因子肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表达，Griess反应检测一氧化氮（NO）生成量，超氧化物岐化酶可抑制的WST-1还原法检测细胞外超氧化物产生量。结果Aβ25-35作用后，小胶质细胞形态发生明显变化，细胞胞体延长，由胞体伸出一个或多个树枝状突起，变为类巨噬样细胞；细胞外超氧化物产生量明显增加；但TNF—α、IL-1β、iNOS mRNA表达及NO释放量无明显改变。结论Aβ25-35激活小胶质细胞以活性氧类物质产生为主，活性氧类物质在介导Aβ诱导的神经毒性中起了关键作用。     

帕金森病大鼠模型黑质白介素-6表达的实验研究

目的探讨白介素-6(IL-6)和小胶质细胞在帕金森病发病机制中作用,阐述小胶质细胞激活后作用的合理模式。方法采用立体定向术将神经毒素6-羟基多巴(6-OHDA)注入大鼠右侧纹状体制作偏侧帕金森病大鼠模型。造模2月后,计数黑质致密部神经元和小胶质细胞数目,观察黑质致密部病理形态学变化,并采用免疫组织化学方法观察黑质致密部IL-6表达水平的变化。结果光镜下观察模型组右侧黑质致密部多巴胺能神经元几乎消失,小胶质细胞数目明显增多,与假手术组及正常对照组相比,差异有显著性(P<0.05)。免疫组化染色显示模型组右侧黑质致密部可见明显的小胶质细胞核周的棕褐色阳性表达,而模型组左侧与假手术组及正常对照组右侧黑质均未见明显阳性着染区。结论神经毒素6-OHDA可导致神经元释放小胶质细胞激活态物质,激活小胶质细胞释放IL-6介导细胞毒作用,促进神经元的慢性变性坏死。     

JAK2-STAT3途径介导凝血酶诱导的小胶质细胞TNF-α的激活

目的 探讨Janus激酶2/信号转导和转录激活子3（JAK2/STAT3）途径可否介导凝血酶诱导的小胶质细胞肿瘤坏死因子（TNF-α）激活。方法 采用20U/mL凝血酶或AG490预处理（10μmol/L）＋凝血酶（20U/mL）处理原代培养的小胶质细胞,经Western Blot法检测细胞Janus激酶1（JAK1）、磷酸化（P）-JAK1、P-JAK2、磷酸化-信号转导和转录激活子3（P-STAT3）、STAT3表达,酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清上清液TNF-α水平。结果 经凝血酶处理2-12h后JAK2、STAT3发生了磷酸化,3-48h后TNF-α表达增加。经JAK激酶抑制剂AG490预处理后再经凝血酶处理的小胶质细胞的JAK2和STAT3激活显著减少,且TNF-α释放被抑制。结论 JAK2-STAT3途径可介导凝血酶诱导的小胶质细胞TNF-α激活。     

小胶质细胞激活介导非特异性炎症在血管性认知障碍白质脱髓鞘损伤机制中的研究进展

小胶质细胞作为中枢神经系统免疫监视的主要细胞, 在脑组织急慢性缺血性损伤中可通 过介导炎症及氧化应激反应释放多种具有神经毒性的产物, 进一步引起神经元和其他胶质细胞的 死亡。 血管性认知障碍作为脑组织慢性缺血性损伤导致的一种以磁共振成像下脑白质脱髓鞘为特征 的疾病, 缺血性非特异炎症在其白质损伤中的作用机制愈发得到重视。 本文对有关脑组织缺血引起 小胶质细胞激活所介导非特异性炎症进而造成脑白质脱髓鞘损伤的机制相关研究做一综述, 以期 能够为进一步的相关机制研究提供参考和帮助。     

雷公藤内酯可减轻MPP+诱导的大鼠多巴胺神经元损伤

目的以小胶质细胞激活为特征的神经炎性反应作为帕金森病（Parkinson’s disease,PD）一种重要的致病原因,正受到越来越多的关注。本文的目的是研究1-甲基-4-苯基-毗啶（l-methyl-4-phenylpyridinium,MPP^＋）所诱导的偏侧PD大鼠模型中小胶质细胞的激活,观察雷公藤内酯作为一种小胶质细胞抑制剂对多巴胺神经元的保护作用及其对MPP^＋所导致的大鼠行为学异常的改善效果。方法通过黑质区域显微注射MPP^＋制作偏侧PD大鼠模型。分别在基线、MPP^＋注射后第1、3、7、14、21天时通过测定黑质区域OX-42的免疫荧光强度评定小胶质细胞的激活程度,测定酪氨酸羟化酶的表达情况评定存活多巴胺神经元的数量;通过阿朴吗啡诱导的旋转行为、前肢跨步及触须引发的不对称放置试验得分测评行为学表现。结果黑质区域MPP注射导致小胶质细胞的激活、多巴胺神经元进行性死亡以及行为学缺陷的不断加重。雷公藤内酯可以显著抑制小胶质细胞的激活,部分阻止MPP^＋对多巴胺神经元的毒性,改善行为学异常。结论上述结果显示雷公藤内酯对MPP^＋诱导的偏侧PD大鼠模型多巴胺神经元具有保护作用,其机制可能与抑制小胶质细胞的激活有关,这为PD免疫抑制治疗提供了实验依据。