毛蕊花糖苷对抑郁症大鼠行为学和前额叶皮层内质网应激的影响

目的:观察毛蕊花糖苷(acteoside)对抑郁症大鼠行为学及前额叶皮层内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)的影响,探讨毛蕊花糖苷的抗抑郁机制。方法:将108只健康雄性SD大鼠按照随机数字表法分为对照组、模型组、阳性对照氟西汀(20 mg/kg)组和毛蕊花糖苷低、中、高剂量(30 mg/kg、60 mg/kg、120 mg/kg)组,每组18只。采用慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)结合孤养的方式制备大鼠抑郁模型。氟西汀组和毛蕊花糖苷各剂量组分别按剂量连续灌胃给药3周,对照组和模型组每日以等体积生理盐水灌胃。采用旷场实验和糖水偏好实验观察大鼠抑郁样行为变化;免疫荧光组化法检测大鼠前额叶皮层ERS通路的关键因子葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)和C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)的表达情况;分光光度计检测大鼠前额叶皮层caspase-3的活性。结果:与对照组比较,模型组、氟西汀组及毛蕊花糖苷各剂量组大鼠旷场实验总行程、中间停留时间及糖水摄取量均下降,前额叶皮层GRP78和CHOP的表达均明显增加,caspase-3酶活性明显升高(P0.05);与模型组比较,氟西汀组和毛蕊花糖苷各剂量组旷场实验总行程、中间停留时间及糖水摄取量均增加,GRP78和CHOP的表达均明显降低,caspase-3酶活性明显下降(P0.05)。结论:毛蕊花糖苷可以改善抑郁症大鼠的抑郁样行为,其机制可能与其抑制前额叶皮层ERS通路并减少神经元凋亡有关。     

氟西汀联合毛蕊花糖苷改善抑郁症大鼠抑郁行为、学习记忆能力和上调CREB水平

目的:观察氟西汀联合毛蕊花糖苷(Act)对抑郁症大鼠CREB表达、学习记忆能力的影响.方法:将SD大鼠随机分为对照组(健康大鼠)、模型组(抑郁症模型大鼠)、氟西汀组(模型+氟西汀)、Act组(模型+毛蕊花糖苷)、联合组(模型+氟西汀+毛蕊花糖苷),分别采用旷场实验、糖水测试观测抑郁程度,水迷宫、平衡木实验观察学习记忆能...     

白桦脂醇对慢性应激抑郁模型大鼠行为及神经营养因子表达的影响*

目的：探讨白桦脂醇对慢性不可预知温和应激抑郁（ CUMS）模型大鼠的抗抑郁作用，为治疗抑郁症提供 基础理论依据。方法：大鼠随机分为正常组、模型组、氟西汀组和白桦脂醇组，采用氟西汀和白桦脂醇干预改进 CUMS模型大鼠，通过行为学观察抑郁行为，TUNEL法检测海马神经元凋亡，HPLC-ECD法检测5- 羟色胺（5-HT）、 去甲肾上腺素（ NE）和多巴胺（ DA）神经递质水平，免疫印迹检测脑源性神经营养因子（ BDNF）、神经营养 蛋白3（NT-3）和神经生长因子（ NGF）蛋白水平。结果：氟西汀组和白桦脂醇组较模型组大鼠的体质量在3、4 周增加，且在4 周时白桦脂醇组较氟西汀组的大鼠体质量增加；氟西汀组和白桦脂醇组较模型组大鼠悬尾静止时 间、强迫游泳不动时间均延长，且氟西汀组较白桦脂醇组明显延长；氟西汀组和白桦脂醇组较模型组海马凋亡细 胞数下降，且白桦脂醇组高于氟西汀组；氟西汀组和白桦脂醇组较模型组大鼠脑组织中5-HT、NE和DA含量均 减少，且氟西汀组较白桦脂醇组减少；氟西汀组较模型组大鼠脑组织BDNF、NT-3 和NGF 蛋白相对表达水平均 降低，氟西汀组较白桦脂醇组降低。结论：白桦脂醇能够改善CUMS模型大鼠的抑郁行为，且对其海马神经元具 有一定保护作用。     

基于脑内神经递质对的拮抗关系建立新型抑郁症大鼠模型的实验研究

目的:利用脑内神经递质对的拮抗关系建立新型抑郁症大鼠模型。方法:通过海马微量注射低、中、高剂量(1、2和4 g/L)的多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390造模后,利用糖水消耗实验、旷场实验及新环境进食抑制实验等评价动物抑郁行为表现,以筛选出最佳造模药物剂量。应用最佳造模剂量造模后,连续观察,2周后对该模型进行评价,通过行为学测试评价该模型症状的稳定性,采用ELISA法测定脑脊液中IL-1β和TNF-α的含量评价该模型的安全性,采用高效液相色谱-质谱技术(HPLC-MS)定量检测大脑皮层和海马中5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(ACh)、谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质的水平,以此评价该模型脑内神经递质失衡的病理特征。结果:造模结束后,各剂量造模组大鼠体重、糖水偏爱率、水平运动得分和垂直运动得分均明显降低,新环境进食抑制时间增长,表现为典型的抑郁样行为,以中剂量造模组大鼠的抑郁行为表现最为显著;造模后2周,与正常对照组相比,中剂量造模组大鼠的体重、糖水偏爱率、水平运动得分和垂直运动得分均明显降低(P0.01),新环境进食抑制时间增长(P0.05)。正常对照组、空白对照组和中剂量造模组大鼠脑脊液中IL-1β和TNF-α的含量均无显著变化,说明该模型未造成明显炎性损伤,造模方法安全。与空白对照组相比,中剂量造模组大鼠左侧海马5-HT、NE和Glu含量均显著升高(P0.01),DA和ACh含量均呈降低趋势;右侧海马5-HT、NE和Glu含量均显著升高(P0.05),DA和ACh含量均呈降低趋势;大脑皮层Glu含量显著升高(P0.05),5-HT和NE含量均呈升高趋势,DA和ACh含量均呈降低趋势,说明该模型基本符合抑郁症脑内神经递质失衡的病理特征。结论:此方法可成功复制抑郁症大鼠模型,该模型具有症状典型而持久、成模快速、操作简便安全等特点,较合适的造模药物剂量为2 g/L。     

葛根素对围绝经期抑郁症模型小鼠的神经保护作用及机制研究

目的:探讨葛根素对围绝经期抑郁症模型小鼠行为影响及神经生物学机制。方法:清洁级昆明小鼠饲养1周以适应环境。旷场实验(OFT)筛选后,随机分为假手术组、围绝经期抑郁症模型组、氟西汀组(FLU,3mg/kg)、雌激素组(E,0.15 mg/kg)和葛根素组(92 mg/kg),每组10只。采用小鼠双侧卵巢切除(OVX)联合慢性不可预知性温和应激(CUMS)法建立围绝经期抑郁症动物模型。各给药组于每日应激前1 h灌胃给药,其余各组给予等体积生理盐水,共计21 d。观察小鼠动情周期变化,测定行为学变化,观察海马组织形态学改变,测定脑组织单胺类递质含量,测定海马组织c AMP反应元件结合蛋白(CREB)-脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路主要蛋白表达。结果:与假手术组比较,各OVX组小鼠连续7 d内连续监测未见动情周期变化,证明去势成功;围绝经期抑郁症模型组小鼠呈现抑郁样行为,表现为自发活动及探索行为减少、行为绝望时间增加、体质量增长缓慢(P0.01或P0.05),海马神经元损伤、萎缩、数量减少、尼氏体减少及早期凋亡变化,脑组织五羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)及多巴胺(DA)含量减少(P0.01);海马组织CREB-1、磷酸化c AMP反应元件结合蛋白(p-CREB-1)、BDNF及酪氨酸蛋白激酶B(Trk B)蛋白表达减少(P0.01)。与围绝经期抑郁症模型组比较,给予葛根素(Pue)治疗后,可改善围绝经期抑郁症模型小鼠抑郁样行为,表现为增加自发活动及探索行为、减少行为绝望时间、体质量增加迅速(P0.01或P0.05);减轻海马组织神经元损伤及凋亡细胞,增加脑组织5-HT、NE及DA含量(P0.01),增加海马组织CREB-1、p-CREB、BDNF及Trk B蛋白表达(P0.01),差异具有统计学意义。结论:采用小鼠双侧OVX联合CUMS可成功制备围绝经期抑郁症动物模型。葛根素具有神经保护及抗围绝经期抑郁症作用,其机制主要通过减轻海马神经元损伤、抑制神经元早期凋亡、增加脑组织单胺类递质含量及上调脑组织CREB-BDNF信号通路主要蛋白表达而发挥的。     

刺芒柄花素通过阻断海马组织NF-κB通路抑制炎症因子释放改善慢性轻度不可预见性应激老龄大鼠认知行为

目的 探讨刺芒柄花素(FMN)在慢性轻度不可预见性应激(CUMS)老龄大鼠认知行为和炎症中的调节作用。方法约70周龄的SD大鼠分为健康对照组、 CUMS模型组、 CUMS联合10 mg/kg FMN组、 CUMS联合20 mg/kg FMN组和CUMS联合1.8 mg/kg盐酸氟西汀(Flu)组。除健康对照组外，其余各组大鼠以CUMS刺激并根据分组给药，持续28 d。糖水偏好、强制游泳实验和旷场实验观测各组大鼠情绪行为。Y迷宫实验检测大鼠学习、记忆和空间认知。HE染色观察脑海马区病理损伤程度，试剂盒检测5-羟色胺(5-HT)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量，原位末端转移酶标记技术(TUNEL)检测脑组织细胞凋亡，ELISA检测外周血中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和白细胞介素6(IL-6)含量，Western blot法检测脑组织中B细胞淋巴瘤因子2(Bcl2)、Bcl2相关X蛋白(BAX)、活化的胱天蛋白酶9(cleaved caspase-9)、 cleaved caspase-3、 Toll样受体4(TLR4)、髓样分化因子88(MyD88)和磷...     

重复性经颅磁刺激与舍曲林改善CUMS大鼠焦虑抑郁样行为的比较及其机制研究

目的:比较重复性经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和舍曲林处理对慢性不可预见温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠焦虑抑郁样行为的改善作用及其可能的作用机制。方法:32只SD大鼠随机分为对照组、CUMS组、CUMS+rTMS组以及CUMS+舍曲林组,每组8只。采用糖水偏好实验、强迫游泳实验及旷场实验观察各组大鼠行为,并以蛋白质印迹法(Western blot)检测各组大鼠海马内源性大麻素I型受体(cannabinoid type 1 receptor,CB1R)的表达。结果:CUMS组糖水偏好值、水平活动度、中央活动次数以及CB1R的表达水平均显著低于对照组、CUMS+rTMS组和CUMS+舍曲林组,而CUMS+rTMS组和CUMS+舍曲林组两者之间没有统计学差异;CUMS组的强迫游泳不动时间大于其它三组,而CUMS+rTMS组和CUMS+舍曲林组两者之间没有统计学差异。结论:rTMS与舍曲林均能改善CUMS大鼠的焦虑抑郁样行为,二者的改善作用没有统计学差异,其作用可能是通过上调海马CB1R的表达实现的。     

氟西汀调控CUMS抑郁大鼠海马突触重塑

目的:探究氟西汀(fluoxetine)对慢性不可预见性温和刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)抑郁大鼠海马突触重塑的m TOR和细胞自噬信号调控作用。方法:60只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成正常对照(control)组、CUMS组和氟西汀组。采用CUMS结合孤养法构建CUMS抑郁模型,期间给予氟西汀(20 mg·kg-1·d-1)灌胃治疗。通过体重变化、糖水测试水平及行为学实验验证模型建立,采用RT-PCR和Western blotting等生化方法测定突触重塑相关蛋白胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、突触泡蛋白(synaptophysin,SYP),细胞凋亡相关蛋白Bcl-2、cleaved caspase-3,m TOR信号通路相关蛋白m TOR、4EBP1,自噬相关蛋白beclin 1、LC3 mRNA及蛋白表达水平的变化。结果:与control组相比,CUMS大鼠的体重、糖水摄取量、旷场实验总路程和中间停留时间均下降,差异具有统计学显著性。RT-PCR和Western blotting实验结果显示,与control组相比,CUMS组SYP和GFAP的mRNA和蛋白水平显著下调,Bcl-2表达下调,cleaved caspases-3上调,m TOR及下游靶分子4EBP1磷酸化水平下调,细胞自噬关键基因beclin1和LC3在mRNA和蛋白水平显著上调。氟西汀可以减缓以上结果中的上调或下调趋势,差异具有统计学显著性。结论:氟西汀可能通过下调细胞凋亡和自噬信号通路以及上调m TOR信号通路调节海马突触重塑并缓解抑郁症状。     

基于Nrf2/HO-1信号通路研究迷迭香酸对抑郁模型大鼠的保护作用

目的:探讨核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)信号通路在迷迭香酸(RA)保护抑郁模型大鼠中的作用。方法:采用孤养结合慢性不可预知性轻度应激(CUMS)法复制抑郁症大鼠模型,将60只SPF级6周龄雄性SD大鼠随机分为对照(Cont)组、CUMS组、CUMS+RA(10 mg/kg)组和CUMS+RA(10 mg/kg)+Nrf2抑制剂(Nrf2-IN-1,1 mg/kg)组(n=15)。CUMS造模3周后开始给药,连续3周。采用糖水偏好实验、强迫游泳实验和悬尾实验观察大鼠的抑郁样行为,采用HE染色和免疫荧光实验观察海马神经元损伤和小胶质细胞浸润情况,Western blot检测Nrf2/HO-1信号通路相关蛋白的表达,试剂盒检测活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、白细胞介素6(IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平。结果:与Cont组相比,CUMS组表现出神经元排列疏松紊乱、胞核皱缩、小胶质细胞活化等损伤,强迫游泳和悬尾静止时间延长(P0.05),IL-6、IL-1β、TNF-α、ROS和MDA水平升高(P0.05),糖水偏爱指数、SOD活性及HO-1、NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)、脑源性神经营养因子(BDNF)和核/质Nrf2蛋白表达降低(P0.05)。RA治疗可明显减轻上述损伤,缩短强迫游泳和悬尾静止时间(P0.05),降低IL-6、IL-1β、TNF-α、ROS和MDA水平(P0.05),上调糖水偏爱指数、SOD活性及HO-1、NQO1、BDNF和核/质Nrf2蛋白表达(P0.05)。与CUMS+RA组相比,CUMS+RA+Nrf2-IN-1组上述指标均显著逆转(P0.05)。结论:RA可通过活化Nrf2/HO-1通路,减轻海马组织氧化应激和炎症损伤,减少CUMS所致大鼠抑郁样行为。     

GSK650394对慢性应激抑郁症模型大鼠行为及海马神经营养的调节作用

目的探讨血清和糖皮质激素调节蛋白激酶1(SGK1)抑制剂GSK650394对抑郁症模型大鼠抑郁样行为及海马神经营养的调节作用。方法将SD大鼠随机分为对照组、抑郁模型(慢性温和不可预见性应激加孤养)组、GSK650394(2.8 g/L,按1 mL/kg腹腔注射)干预组;采用强迫游泳、糖水消耗、Morris水迷宫实验观察模型动物的情绪行为变化;用ELISA检测大鼠海马血浆和血清中皮质酮(CORT)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)含量;用Western blot检测海马中脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素3(NT-3)、神经生长因子(NGF)的表达。结果与对照组比较,模型组大鼠蔗糖水偏食度显著降低、游泳不动时间增加(P<0.01)、逃避潜伏期(EL)、目标象限的潜伏时间(Lat.T)均显著延长(P<0.05或P<0.01);血浆CORT显著升高(P<0.01)、血清5-HT、NE和海马NT-3、BDNF、NGF表达显著降低(P<0.05或P<0.01)。与模型组比较,GSK650394可显著增加蔗糖水偏食度、降低游泳不动时间(P&l...     

N-棕榈酰乙醇胺通过调控前额叶皮质PPARα通路抗大鼠抑郁样行为

目的:探讨皮质过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)在N-棕榈酰乙醇胺(PEA)调控大鼠抑郁样行为中的作用。方法:构建大鼠慢性不可预见性温和应激(CUMS)抑郁模型。将70只大鼠随机分为正常对照组、CUMS模型组、CUMS+氟西汀(10 mg/kg)组、CUMS+PEA (2.5、5和10 mg/kg)组及CUMS+PEA (10 mg/kg)+MK886 (3 mg/kg)组。CUMS第8天开始药物处理,监测大鼠体重并测试其相关行为学变化。第36天大鼠麻醉后取脑组织标本,用免疫组化和组织形态学方法观察前额叶皮质(PFC)的突触小泡蛋白(SYP)表达及神经元形态改变;Western blot和RT-PCR法检测大鼠PFC中PPARα蛋白和mRNA的表达。结果:PEA增加CUMS抑郁模型大鼠的体重获得、蔗糖偏好率和旷场实验中的运动时间,缩短旷场实验的不动时间(P<0.01),上调PFC中SYP的蛋白表达,改善神经元的形态,增加PFC质量及PFC/全脑百分比,下调PFC中PPARα的蛋白和mRNA表达。与PEA(10 mg/kg)的组相比,MK886组大鼠在CUMS第35天体重获...     

雌激素对抑郁症小鼠行为学和脑组织单胺类递质的作用

目的:探讨雌激素低下对抑郁症模型小鼠行为学影响及神经生化机制。方法:清洁级昆明小鼠随机分为假手术组(Sham)、卵巢切除组(OVX)、慢性应激组(CUMS)、卵巢切除+慢性应激组(OVX+CUMS)和雌激素治疗组(E组,0.15 mg/kg),每组10只。给药组于每日应激前1 h,ig给药,其余各组给予等体积生理盐水,共计21 d。采用卵巢切除法(OVX)制备雌激素低下动物模型,采用CUMS法制备抑郁症小鼠模型。观察各组小鼠一般体征,行阴道上皮角化实验,通过旷场实验(OFT)、强迫游泳实验(FST)及体重测试(BWM)观察其行为学变化,采用ELISA法检测脑组织单胺类递质五羟色胺(5-HT)及多巴胺(DA)含量变化。结果:OVX小鼠,阴道细胞涂片未见动情周期变化连续7 d。模型小鼠在第21 d,与Sham组比较,(1)OVX和CUMS小鼠体重增加(P﹤0.01),而OVX+CUMS则体重下降(P﹤0.01);(2)在OVX和CUMS小鼠,OFT水平和垂直运动得分减少(P﹤0.01),而在E组小鼠,OFT水平和垂直运动得分增加(P﹤0.05);(3)在OVX和CUMS小鼠,FST不动时间减少(P﹤0.01),但在E组小鼠,FST不动时间增加(P﹤0.01)。(4)在OVX组小鼠,阴道脱落细胞呈现大量白细胞和少量上皮细胞。在CUMS和OVX小鼠,脑组织5-HT和DA含量减少(P﹤0.01),但在E组小鼠,脑组织中5-HT、DA含量增加(P﹤0.05,P﹤0.01)。结论:小鼠抑郁行为可以由于雌激素低下诱发,并且与脑组织5-HT和DA含量下调有关。补充雌激素可能通过增加单胺类递质5-HT和DA含量在脑组织,从而改善小鼠抑郁行为。     

N-棕榈酰乙醇胺对慢性束缚应激小鼠焦虑抑郁样行为的影响

目的:采用慢性束缚应激小鼠模型,研究N-棕榈酰乙醇胺(N-palmitoylethanolamide,PEA)对小鼠焦虑抑郁样行为的影响,进一步探讨PEA抗小鼠焦虑抑郁作用的可能机制。方法:小鼠分为正常对照组、模型组、氟西汀(10 mg/kg)组和PEA 2.5、5、10 mg/kg组,每天灌胃给药后30 min,将小鼠(除了正常对照组)放置于有机玻璃管内接受4 h的慢性束缚应激,持续21 d。第22天采用旷场实验和强迫应激实验观察PEA对慢性束缚应激小鼠抑郁样行为的影响;高架十字迷宫实验探讨PEA对慢性束缚应激小鼠焦虑样行为的影响;水迷宫方法分析PEA对慢性束缚应激小鼠学习、记忆、空间定向和认知功能等方面的作用;ELISA方法检测慢性束缚应激小鼠血清促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、皮质醇(cortisol,CORT)及海马5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)含量的变化;可见分光光度法检测海马乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,ACh E)活性的改变。结果:与模型组相比,在小鼠强迫应激实验中,PEA及氟西汀组小鼠不动时间明显减少;旷场试验中,PEA及氟西汀明显增加小鼠水平移动距离及运动总时间,但只有PEA 10 mg/kg及氟西汀组增加了小鼠直立次数;在高架十字迷宫实验中,PEA及氟西汀明显增加小鼠开臂进入次数、开臂停留时间百分比及在臂总移动距离;在水迷宫实验中,PEA 5、10mg/kg及氟西汀组明显缩短小鼠寻台潜伏期,PEA 10 mg/kg及氟西汀组明显缩短小鼠搜寻距离。与应激模型组比较,PEA 2.5~10 mg/kg及氟西汀显著降低小鼠血清中ACTH水平,PEA 5、10 mg/kg及氟西汀显著降低小鼠血清CORT水平及小鼠肾上腺指数,PEA 10 mg/kg及氟西汀显著增高海马5-HT含量,降低海马ACh E活性,但PEA 2.5和5 mg/kg组海马组织中5-HT含量及ACh E活性则无明显改变。结论:PEA对束缚应激模型小鼠的焦虑及抑郁样行为具有一定的拮抗作用,其具体作用机制可能与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、增加海马单胺类递质5-HT水平及参与中枢胆碱系统的调节有关。     

Chronic fluoxetine administration desensitizes the hyperglycemia but not the anorexia induced by serotonin in rats receiving fructose-enriched chow

The present study examined the effect of chronic fluoxetine administration on the feeding behavior of fructose-fed rats. Male fructose-fed rats were divided into two groups: (1) control fructose-fed rats (CFR), and (2) fructose-fed rats treated with oral fluoxetine 5 mg/kg/day for 30 days (FFR). The feeding behaviors and plasma glucose levels in response to either serotonin (5-HT, 5 mg/kg) or saline injection were studied. The results showed 5-HT increased CFR plasma glucose in a dose-dependent fashion while FFR demonstrated significantly lower responses to 5-HT stimulation. 5-HT significantly increased the feeding latency and decreased the amount of food intake in the CFR. Fluoxetine treatment did not affect the 5-HT effect on food intake amount but significantly reduced the 5-HT effect on feeding latency. Putting the animals in a new environment increased the 5-HT effect on feeding latency further; the effect was ameliorated in the FFR. In conclusion, 5-HT induced hyperglycemia, increased feeding latency and decreased food intake amount in fructose-fed rats. Chronic administration of fluoxetine counteracted the 5-HT effects on blood glucose level and feeding latency, but not on the amount of food intake.     

Synergistic effects of dehydroepiandrosterone and fluoxetine on proliferation of progenitor cells in the dentate gyrus of the adult male rat

The 5-HT re-uptake inhibitor (SSRI) fluoxetine and the adrenal hormone dehydroepiandrosterone (DHEA) both increase the proliferation of progenitor cells in the adult hippocampus and also have antidepressant activity. This paper explores the combined ability of fluoxetine and DHEA to affect this process in the dentate gyrus of adult rats. We show that DHEA can render an otherwise ineffective dose of fluoxetine (2.5 mg/kg) able to increase progenitor cell proliferation to the same extent as doses four times higher (10 mg/kg). This synergistic action does not appear to be mediated by alterations in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene expression; or by TrkB, mineralocorticoid, glucocorticoid, or 5-HT (5HT1A) receptor expression in the dentate gyrus; or by altered levels of plasma corticosterone. In a second experiment, the synergism between DHEA and fluoxetine was replicated. Furthermore, flattening the diurnal rhythm of plasma corticosterone by implanting additional corticosterone pellets s.c. prevented the effect of fluoxetine on progenitor cell division. This was not overcome by simultaneous treatment with DHEA, despite the latter's reported anti-glucocorticoid actions. The cellular mechanism for the potentiating action of DHEA on the pro- proliferative effects of fluoxetine in the adult hippocampus remains to be revealed. Since altered neurogenesis has been linked to the onset or recovery from depression, one consequence of these results is to suggest DHEA as a useful adjunct therapy for depression.