痛风和高尿酸血症动物模型研究进展及代谢通路分析

痛风属于中医"痹症"，是嘌呤代谢障碍引起的血尿酸增高的一种慢性代谢性疾病，主要表现为高尿酸血症、痛风性肾病、痛风性关节炎等，其发病率呈上升趋势，严重影响人类生命健康。动物模型的建立和选择对于阐明痛风发病机制、寻找有效防治药物至关重要。通过不同方法诱导而成的痛风和高尿酸血症动物模型主要有直接补充尿酸或尿酸前体法诱导模型、氧嗪酸钾诱导高尿酸血症模型、真菌产物诱导高尿酸血症模型和药物诱导高尿酸血症模型。文章对痛风和高尿酸血症动物模型进行了系统的总结，借助代谢组学Pathway分析方法，比较动物模型组与痛风和高尿酸血症患者代谢通路的异同，为进一步研究痛风和高尿酸血症相关代谢通路及发病机制提供参考。     

痛风病诊治的研究进展

痛风病（GOUT）为嘌呤代谢紊乱,尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病,临床上表现为高尿酸血症（Hyperuricemia）、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节炎畸形,常累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成.痛风性关节炎往往为该综合征的首发表现,它在临床上又分为无症状性高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期痛风及慢性痛风石4期,从第一期发展到第四期通常要经历20年左右.     

高尿酸血症与相关基因关系的研究

近年来，国内外大量流行病学研究表明高尿酸血症／痛风的患病率正逐年升高，高尿酸血症不仅诱发痛风性关节炎、尿石症、尿酸性肾病，而且血尿酸水平升高与脂质代谢异常、肥胖等疾病密切相关，高尿酸血症／痛风已成为威胁人类健康的重要疾病。尿酸排泄减少和／或生成增加是原发性高尿酸血症的主要病因。尿酸合成增加的分子机制目前已基本清楚，     

痛风合剂治疗痛风及高尿酸血症临床及机制研究

痛风(Gout)是嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引起的一组异质性疾病。高尿酸血症是痛风病的发病基础。其临床特点为特征性反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风性慢性关节炎和关节畸形。高尿酸血症及由此引起的痛风症是当今世界中老年男性常见病。目前,国内尚无一个较理想的接近于人类尿酸代谢的高尿酸血症动物模型制备方法,本研究拟采用增加大鼠嘌呤代谢动物的方法,以腺嘌呤(Adenine)为造模剂制备较为稳定的实验性高尿酸血症动物模型,为研究高尿酸血症治疗方法提供必备条件。     

高尿酸血症及痛风性关节炎动物模型及其中药复方治疗概况

痛风是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少而致血尿酸水平升高,尿酸盐(monosodium urate,MSU)晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征,主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍,甚至关节畸形、肾石病及尿酸性肾病。高尿酸血症是痛风发生的生化基础。流行病学显示痛风的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势。高尿酸血症/痛风严重危害人类健康,对于其发生发展机制的研究以及相关药物治疗的研究越来越受到科研工作者的重视。因此,对于高尿酸血症、痛风性关节炎动物模型的研究以及中药复方制剂在高尿酸血症/痛风中疗效的研究正如雨后春笋般如火如荼,它将从高尿酸血症、痛风性关节炎动物模型的研究及中药复方制剂在高尿酸血症/痛风中疗效的研究现状及概况做一综述。     

高尿酸血症和痛风

高尿酸血症（hypenaicemia）和痛风（gout）是一组嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍所致的疾病。其临床特点为高尿酸血症及由此而引起的痛风性急性关节炎（可反复发作）、痛风石（tophi）、痛风性急性关节炎和关节畸形、痛风性肾病和尿酸性尿路结石形成等。近年来高尿酸血症和痛风在我国的患病率明显上升，且呈现年轻化趋势。     

中医药治疗急性痛风性关节炎

痛风是体内嘌呤代谢紊乱，尿酸生成过多或排泄减少。以及尿酸盐结晶在体内沉积所致的一组疾病。主要特点为高尿酸血症、急性痛风性关节炎反复发作、痛风石和痛风石性关节炎，晚期可引起关节骨质侵蚀和畸形，并常可累及肾脏。急性痛风性关节炎，是尿酸盐晶体沉淀在关节软骨或骨膜而引起关节骨膜及周围的急性炎症。笔者运用中医药治疗急性痛风性关节炎，疗效满意，现报道如下。     

痛风速效宁对大鼠急性痛风性关节炎的影响

目的研究痛风速效宁对高尿酸血症并急性痛风性关节炎模型大鼠不同时相的影响,探讨其治疗急性痛风性关节炎的作用机制。方法将雄性SD大鼠96只随机分为3组,模型对照组(A)、秋水仙碱组(B)、痛风速效宁组(C),用氧嗪酸钾和尿酸钠分别行腹腔和踝关节腔内注射制造高尿酸血症并急性痛风性关节炎模型,各组于造模前3 h和造模后3 h分别予灌胃生理盐水、秋水仙碱和痛风速效宁干预,并于造模后6、12、24、36 h 4个时相各取8只大鼠,采血、取关节液和滑膜,比较3组在血尿酸、关节液白细胞和尿酸盐晶体方面的变化。结果①痛风速效宁可降低实验大鼠的血尿酸水平,与模型对照组比较P<0.01;②痛风速效宁可加速致炎大鼠的关节液中尿酸盐晶体的清除,与模型对照组比较P<0.01;③痛风速效宁可抑制致炎大鼠的关节液中WBC渗出、抑制和改善致炎大鼠的关节滑膜炎症反应程度,与秋水仙碱组比较P>0.05,与模型对照组比较P<0.05。结论痛风速效宁对高尿酸血症并急性痛风性关节炎模型大鼠具有治疗作用。     

15岁少年痛风性关节炎1例

<正>1病例简介痛风是嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎疾病。临床表现为急性反复发作性关节炎、高尿酸血症、痛风石形成等。如未经规范治疗,最终可发展为痛风性肾病。该病多见于45岁以上的中老年人,近年笔者在门诊     

神阙散治疗痛风性关节炎的药效学研究

[目的]探讨神阙散对模型大鼠痛风性关节炎的治疗效果。[方法]分别建立大鼠高尿酸血症和痛风性关节炎模型,全自动生化分析测定大鼠的尿酸、肌酐、尿素氮,探讨神阙散对高尿酸血症的治疗作用;测定肿胀指数变化,同时取各组大鼠的骨组织进行石蜡包埋、苏木精-伊红(HE)染色进行病理学分析,评价神阙散对痛风性关节炎的治疗效果。[结果]两组实验组模型和对照均具有统计学差异,说明造模成功。对高尿酸血症,各给药组和模型对照组相比尿酸、肌酐、尿素氮均具有统计学意义,而神阙散中、高剂量组差异较为显著。对痛风性关节炎,神阙散高剂量组在用药后2 h即开始对痛风性关节炎产生药理作用,对模型大鼠关节炎肿胀指数具有显著降低作用,在用药后4~8 h治疗效果更加显著,其治疗效果与痛风定和秋水仙碱相当。病理结果显示,神阙散低、中、高剂量组均能改善模型大鼠痛风性关节炎的病理结果,且低、中、高剂量组呈现明显的量效关系。中剂量组与痛风定和秋水仙碱疗效相当,高剂量组改善作用优于痛风定和秋水仙碱。[结论]神阙散治疗痛风性关节炎疗效确切。     

吴茱萸碱对高尿酸血症动物模型的影响

目的：通过建立大鼠及鸡高尿酸血症动物模型,观察吴茱萸碱的降血尿酸作用。方法：（1）将大鼠灌胃次黄嘌呤（100mg／kg）,再皮下注射氧嗪酸钾盐（20mg／kg）致尿酸增高模型,观察吴茱萸碱的降血尿酸作用;（2）通过喂食鸡高蛋白高钙饲料建立鸡高尿酸血症模型,观察吴茱萸碱在给药7d和14d后的降血尿酸作用。结果：与模型组比较,吴茱萸碱高低剂量组均有降低大鼠血清尿酸值的作用,且低剂量组降血尿酸作用效果显著;在给药后第7d和第14d,与模型组比较,吴茱萸碱低剂量组能显著降低鸡高尿酸血症动物模型的血清尿酸值。结论：吴茱萸碱具有一定的降血尿酸作用,为临床进一步研究吴茱萸碱对高尿酸血症的治疗作用提供了实验依据。     

痛风合剂拮抗高尿酸血症实验研究

[目的] 通过动物实验探讨痛风合剂拮抗高尿酸血症的作用。[方法] 将84只大鼠随机分为7组,观察各组血尿酸变化。[结果] 痛风合剂高、低两个剂量组均能有效降低高尿酸血症模型动物(大鼠)的血尿酸水平。[结论] 痛风合剂可以拮抗高尿酸血症。     

酪酸梭菌对高尿酸血症大鼠血尿酸及炎性因子水平的影响

目的 研究酪酸梭菌干预对高尿酸血症大鼠血清尿酸、脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α的影响.方法 将40只SD大鼠随机分为正常对照组、高尿酸模型组、苯溴马隆干预组(3 mg/kg·d)和酪酸杆菌干预组(活菌1.5× 107 CFU/d),每组10只.除正常对照组外各组给予酵母膏联合氧嗪酸钾灌胃制备高尿酸血症模型,各组药物及活菌每天灌胃1次,连续12周.观察各组大鼠血尿酸、脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α水平变化.结果 实验期间高嘌呤饮食大鼠血尿酸水平较正常对照组明显升高(P＜0.01),高尿酸血症模型建立成功且稳定.高尿酸模型组大鼠血脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α水平与血尿酸水平呈正相关.苯溴马隆及酪酸梭菌干预处理后大鼠血尿酸、脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α水平有明显下降(P＜0.01),干预时间越长,效果越佳,其中苯溴马隆降尿酸效应更为明显,酪酸梭菌下调脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α等炎性因子作用更为明显(P＜0.01).结论 高尿酸血症大鼠可能存在慢性炎症反应,酪酸梭菌可有效降低血尿酸水平,同时抑制炎症细胞因子的生成,维持肠道免疫稳态.     

尿酸排泄不良型高尿酸血症动物模型的建立

目的探讨构建尿酸排泄不良型高尿酸血症大鼠模型的可靠方法,为尿酸排泄不良型高尿酸血症发病机制的研究及治疗方案的优化奠定基础。方法采用氧嗪酸钾(300 mg/kg)分别与吡嗪酰胺(300 mg/kg)、乙胺丁醇(250 mg/kg)联合造模。连续给药1周、3周、5周,检测大鼠血、尿、便中尿酸水平,同时检测肝、肾功能,并进行组织学病理切片观察。结果氧嗪酸钾与乙胺丁醇联合造模组大鼠血尿酸出现先升高后降低的现象,而氧嗪酸钾与吡嗪酰胺联合造模组在连续给药期间血尿酸和尿液中尿酸升高平稳。两种方法对肝脏、肾脏均无明显损害。结论氧嗪酸钾与吡嗪酰胺联合能有效建立尿酸排泄不良型高尿酸血症大鼠模型,且模型稳定性好,其发病过程更符合临床尿酸排泄不良型高尿酸血症的病程。     

清风散防治高尿酸血症的实验研究

目的：研究清风散对动物高尿酸血症的防治作用及可能的作用机制。方法：采用尿酸、酵母膏分别致动物高尿酸血症模型,测定小鼠、大鼠血清尿酸水平、尿量、尿液尿酸浓度、尿酸排泄量。结果：清风散浸膏16g·kg^-1灌胃能够明显降低尿酸致高尿酸血症小鼠血清尿酸水平（P〈0．01）。8g·kg^-1、4g·kg^-1灌胃能够明显降低酵母致高尿酸血症大鼠血清尿酸水平（P〈0．01）,大鼠尿量和24h尿酸排泄量明显增多（P〈0．01）,而尿尿酸浓度未见明显增加;结论：清风散有明显的抗高尿酸血症作用,其降尿酸作用可能与利尿作用或促进尿酸排泄作用有关。     

不同造模剂诱导大鼠高尿酸血症模型的可行性比较

目的比较三种高尿酸血症大鼠模型的可行性。方法实验大鼠随机分为三个造模组和对照组。造模组分别予5%氧嗪酸钾(5%OA)饲料、10%酵母粉(10%YE)饲料、10%酵母粉+2%氧嗪酸钾(10%YE+2%OA)饲料饲养3周后予普通饲料饲养1周,对照组予普通饲料。各周留取大鼠血、尿标本,检测尿酸、肌酐、尿素氮、白蛋白、甘油三酯、胆固醇等指标的变化。结果与对照组相比,5%OA组血尿酸在各周均升高(P<0.05);10%YE组血尿酸仅在第2周升高(P<0.05);10%YE+2%OA组血尿酸在第1、2周升高(P<0.05),第3周下降至正常。造模组与对照组的体重、血清肌酐、血清尿素氮、血清白蛋白水平无差异。结论 5%OA模型可形成较稳定的高尿酸血症状态,10%YE模型难以达到高尿酸血症状态,10%YE+2%OA模型血尿酸水平欠稳定。     

2661例深圳市民血尿酸水平调查

调查深圳市民血尿酸值的水平、性别差异和年龄差异及其与有关疾病的相关关系。方法 :调查1999年深圳市民 2 6 6 1例健康人的血尿酸、血脂水平 ,在血尿酸值增高者检查肾脏B超、肾功能 (血清尿素氮、肌酐 ) ,对数据进行统计比较。结果 :在 2 6 6 1例深圳市民中 ,血尿酸超过 390 μmol/L以上者 5 6 0例 ,占2 1.0 4 % ;血尿酸值存在明显性别差异 ;高尿酸血症发病率随年龄增加而上升 ,尤以女性 5 0岁以后增加明显 ;高尿酸血症和高脂血症呈正相关 ;2 1.2 5 %高尿酸血症者并发痛风性关节炎、尿路结石和尿酸性肾病。结论 :血尿酸值存在性别、年龄差别 ,并与有关疾病相关。深圳人血尿酸值有逐渐上升趋势。     

SHR并高尿酸血症降低尿酸血脂水平变化

目的检测自发性高血压大鼠(SHR)并高尿酸血症降低尿酸干预血脂水平变化。方法动物实验分组:(1)对照组(A1)(单纯SHR组) n=20雌雄各半用等体积0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)灌胃两周。(2)SHR并高尿酸血症组(B1) n=30雌雄各半用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)灌胃两周;(3)继续造模对照组(A2)(单纯SHR组) n=10(从对照组A1随机选取),雌雄各半,在A1组干预完成后,再用等体积0.5%CMC-Na灌胃,继续灌胃5周。(4) SHR并高尿酸血症继续造模组(B2) n=10(从SHR并高尿酸血症组B1随机选取),雌雄各半,在B1组干预完成后,再用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMCNa)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)继续灌胃5周。(5) SHR+高尿酸血症+尿酸降低组(B3) n=10(从SHR+高尿酸血症组B1随机选取),雌雄各半,在B1组干预完成后,再用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和别嘌呤醇(10 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)继续灌胃5周。在动物实验前,在动物实验2周,4周,7周。用酶标仪分别测定血中尿酸(UA)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL)。结果实验组与对照组相比,血中尿酸水平、血脂水平有显著差异P<0.05。结论 SHR并高尿酸血症降低尿酸血脂水平有改变。