免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的预后标志物动态监测研究进展

免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的应用显著提高了患者的生存获益,但存在治疗反应率低等临床问题。免疫检查点抑制剂治疗是肿瘤-免疫系统交互对话、动态变化的过程,纵向监测生物标志物变化,有助于消除个体间的差异,提供肿瘤时空异质性信息。本文将从肿瘤细胞源性、免疫微环境源性及多指标联合三方面对免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌预后标志物动态监测的相关研究进展进行综述。     

免疫检查点抑制剂在复发/转移性鼻咽癌中的应用

鼻咽癌多与EB病毒感染相关,早期患者及时治疗后预后良好,但复发/转移性鼻咽癌治疗方式有限,预后不佳。近年来,免疫治疗在复发/转移性鼻咽癌中的研究十分广泛,其中免疫检查点抑制剂药物具有较好的疗效和良好的耐受性,引起临床广泛关注。程序性死亡受体-配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)表达状态、肿瘤突变负荷、循环EB病毒-DNA水平可能成为免疫检查点抑制剂疗效预测的生物标志物。本文将对免疫检查点抑制剂及其在复发/转移性鼻咽癌中的应用进行综述。

     

光动力疗法与PD-1/PD-L1抑制剂联合抗肿瘤治疗的研究进展

光动力疗法已经成为多种肿瘤辅助治疗的重要选择之一。近年来,针对免疫检查点的单克隆抗体已显示出对一系列癌症的临床治疗前景。将光动力疗法与免疫检查点抑制剂相结合的治疗方案有助于扩大治疗效果并最大限度地减少不良反应,已经在动物及人体研究中显示出初步的联合抗肿瘤效果。该文综述光动力疗法联合免疫检查点抑制剂在乳腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、恶性黑素瘤等恶性肿瘤中的抗肿瘤及免疫学效应,为优化抗肿瘤联合治疗方案提供理论基础。     

肿瘤突变负荷对结直肠癌患者免疫治疗疗效的预测价值

目前,结直肠癌的治疗已经从"外科为主、放化疗为辅"的固有治疗模式转向了精准化、个体化的治疗理念,免疫治疗越来越受到重视。然而,并不是所有的患者都对免疫检查点抑制剂有反应。因此,预测治疗反应的可能性将有助于对可获益的患者进行筛选。较多研究表明,肿瘤突变负荷与免疫检查点抑制剂的疗效呈正相关,可以成为免疫治疗的独立生物标记物。本研究对肿瘤突变负荷在结直肠癌患者免疫治疗疗效中的预测价值及应用现状进行综述。     

癌基因YAP1促进三阴性乳腺癌细胞生长迁移和肿瘤形成

目的研究YAP1在三阴性乳腺癌中的表达及其对乳腺癌细胞的影响。方法采用免疫组织化学的方法在30例三阴性乳腺癌样本中进行YAP1染色;通过RNA干扰技术研究YAP1对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖、迁移及皮下成瘤的影响。结果与对照的正常乳腺组织相比,三阴性乳腺癌样本中YAP1的表达量显著升高;在MDA-MB-231细胞中敲低YAP1能够显著抑制其细胞增殖、迁移及肿瘤形成能力。结论 YAP1是潜在的三阴性乳腺癌诊断标志物和治疗靶点。YAP1可以通过影响乳腺癌细胞的增殖和迁移来促进三阴性乳腺癌的发生发展。     

三阴性乳腺癌PD-1/PD-L1抑制剂治疗现状

据2018年国际癌症研究机构(IARC)调查的最新数据显示,在全球范围内,乳腺癌的发病率位列女性恶性肿瘤之首,死亡率亦居于前位[1]。三阴性乳腺癌(TNBC)是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子-2(HER-2)表达均为阴性的乳腺癌亚型,约占所乳腺癌的15%-20%[2],其恶性程度高、预后差,由于TNBC内分泌治疗疗效不佳,靶向治疗缺乏特效药物,TNBC的治疗一直是乳腺癌治疗中的一大难题[3]。有研究表明[4],在乳腺癌的诸多亚型中,TNBC相较于其他亚型有更强的免疫原性,同时TNBC具有高突变负荷、免疫细胞浸润以及PD-L1高表达的特征,故推测其可能是一种能对免疫积极应答的“热肿瘤”,对免疫治疗也会更加敏感。本文综述针对TNBC的免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂治疗的研究现状及进展。     

疗效预测生物标志物在去势抵抗性前列腺癌中的研究进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)疗法在治疗多种晚期实体瘤中取得了革命性的突破,其中包括了去势抵抗性前列腺癌(CRPC).在过去几年中,已有多种ICIs应用于CRPC,并证明可改善患者的总生存期(OS),但是由于适用人群受限以及毒副作用大,大部分药物的临床获益很少是持久的.目前可预测ICIs在CRPC疗效的生物标志物仍欠缺可...     

免疫检查点抑制剂相关心肌炎分子机制研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已成为目前应用最广的恶性肿瘤免疫疗法，主要包括CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4）抑制剂、PD-1/PD-L1（programmed death protein-1/ligand-1）抑制剂和LAG-3（lymphocyte activation gene-3）抑制剂。ICIs导致的最致命的免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAE）之一为免疫检查点抑制剂相关的心肌炎（immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis, ICIAM）。ICIs联合治疗时ICIAM的发病率多高于单药治疗。其分子机制主要包括免疫检查点作为新抗原、肿瘤同源抗原的异位识别、免疫检查点心脏保护的阻断、自身抗体和炎症因子的产生以及微生物的调节作用等。目前已有多种治疗ICIAM药物及非药物性方案。对于ICIAM分子机制的探索和治疗管理方案的进步仍需多学科共同努力。     

中药对放化疗后三阴性乳腺癌患者血清肿瘤标志物的影响

目的观察中药缩金方对放化疗后三阴性乳腺癌患者血清肿瘤标志物的影响。方法选取中药缩金方治疗放化疗后的三阴性乳腺癌患者30例为研究组,放化疗后无后续治疗的三阴性乳腺癌患者30例为对照组,监测两组肿瘤标志物癌胚抗原、CA125、CA153的水平。结果研究组治疗后各项肿瘤标志物与治疗前比较有一定程度的降低,有显著性差异(P<0.01);对照组根据每月复查的各项肿瘤标志物结果与放化疗结束后时的结果比较,有所升高,有显著性差异(P<0.05)。结论中药缩金方可明显改善三阴性乳腺癌治疗后患者肿瘤标志物的数值,增强患者抗病能力。     

程序性死亡受体-1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展

目前肿瘤免疫治疗已成为主要的抗肿瘤方法之一。免疫检查点抑制剂近年来作为一种新的免疫疗法已在多种难治性实体肿瘤中被批准使用。免疫检查点分子程序性死亡受体-1(PD-1)介导的信号通路在淋巴瘤发生发展及预后中起重要作用。PD-1通路抑制剂在多种淋巴系统恶性肿瘤的治疗中表现出良好的疗效,对其免疫相关不良事件的诊断和管理也尤其重要。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表的构建

目的:构建非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表，为临床实践提高症状管理效率提供依据。方法:通过文献回顾、德尔菲专家函询法和优序图法，筛选条目并确定条目的权重，构建非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表。结果:2轮专家函询问卷的有效回收率均为100%，专家权威系数为0.90，第1轮、第2轮的专家意见变异系数分别为0.12～0.35,0.07～0.25，肯德尔和谐系数分别为0.301,0.373(P<0.05)。构建的非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表包括6个维度，分别为呼吸-循环系统、消化系统、内分泌系统、神经-运动系统、皮肤系统及一般情况症状，共25个症状条目。结论:构建的非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗病人的症状评估量表具有较高的权威性和科学性，可作为非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估工具，为个性化的症状管理措施提供依据。     

乳腺癌中岩藻糖基转移酶8的表达对预后和免疫细胞浸润的影响

目的 探讨岩藻糖基转移酶8(FUT8)与乳腺癌免疫细胞浸润的关系以及对预后的影响.方法 利用肿瘤免疫分析数据库(TIMER)和Oncomine数据库检索并分析FUT8在乳腺癌以及其他类型癌症的表达情况;通过Kaplan-Meier Plotter数据库绘制生存曲线,总结不同临床特征的FUT8对乳腺癌患者预后的影响;通过TIMER和TIMER2.0探讨FUT8与乳腺癌免疫细胞浸润的关系;通过TIMER2.0和bc-GenExMiner数据库得出乳腺癌中FUT8与免疫细胞标志物和免疫检查点的相关性;最后通过免疫组织化学染色检测乳腺癌中FUT8的表达.结果 FUT8在乳腺癌组织中的表达率为85％,大多数高表达水平FUT8患者具有更好的生存和预后(HR ＜1).在basal亚型中,FUT8水平与CD8+T细胞、Treg细胞、NK细胞和巨噬细胞的浸润呈正相关,在HER2+亚型中,FUT8的水平与CD4+T细胞和Treg细胞的浸润呈正相关,在basal亚型和HER2亚型中FUT8的表达与大多数免疫检查点和免疫细胞标志物呈正相关.结论 FUT8评价乳腺癌患者的预后和免疫细胞浸润水平有重要作用.     

重度免疫检查点抑制剂相关的结肠炎:附1例死亡病例

免疫检查点抑制剂相关结肠炎为最常见免疫治疗相关不良反应之一,主要临床表现为腹泻。免疫检查点抑制剂相关结肠炎内镜表现为红斑(93.5%)、脆性(58.6%)、充血(48.2%)和溃疡(37.9%),超98%免疫检查点抑制剂相关结肠炎可累及远端结肠。本文报道1例重度免疫检查点抑制剂相关结肠炎死亡病例,主要临床表现为腹痛、腹泻,内镜可见黏膜粗糙、水肿,血管纹理消失,既往免疫检查点抑制剂应用病史。经一线激素及二线英夫利昔单抗治疗,患者虽内镜表现好转,但相继出现血小板减低、消化道大出血、心肌损伤等免疫治疗相关不良反应。重度免疫检查点抑制剂相关结肠炎死亡病例临床罕见,本例患者肠道免疫治疗相关不良反应应用激素及英夫利西单抗肠道疗效可,但依然未能逆转患者病程进展,相继发生其余器官免疫治疗相关不良反应最终导致临床死亡。免疫治疗相关不良反应诊治仍需更多临床探索。     

LunX mRNA联合CEA、SCCA、CYFRA21—1三项肿瘤标志物诊断非小细胞肺癌的临床应用价值

目的 探讨外周血LunX mRNA联合CEA、SCCA、 CYFRA21-1三项肿瘤标志物检测在非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床诊断中的价值.方法 应用实时荧光定量RT-PCR技术和化学发光免疫分析法,分别对NSCLC、乳腺癌、胃癌、肺炎患者及健康体检人群外周血中LunX mRNA和三项肿瘤标志物水平进行检测.结果 NSCLC患者外周血中检测到LunX mRNA,阳性表达率为78.6%(44/56),在乳腺癌、胃癌、肺炎患者健康体检人群外周血中LunX mRNA检测为阴性,但是其他三项肿瘤标志物在NSCLC、乳腺癌、胃癌外周血中检测为阳性,在肺炎患者和健康体检者中检测为阴性.外周血中LunX mRNA表达水平及其阳性表达率与NSCLC患者TNM病理分期密切相关(P＜0.05).结论 NSCLC患者外周血中LunX mRNA表达特异性高, LunX mRNA联合三项肿瘤标志物检测对NSCLC临床诊断提供重要参考依据.     

CD8+T淋巴细胞联合治疗线数对晚期肺癌免疫治疗疗效的预测价值

目的基于临床特征和细胞免疫功能,分析晚期肺癌患者免疫检查点抑制剂治疗疗效预测指标。方法回顾性分析2017至2020年84例接受免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌患者临床资料,根据iRECIST标准进行疗效评估,分为治疗有效组和治疗无效组。采集患者临床资料、治疗前1周内细胞免疫功能,分析各指标与疗效的相关性。结果治疗有效组较治疗无效组患者有较高的一线治疗比例和淋巴细胞总效、CD3⁺T细胞数、CD8⁺T细胞数,以及较低的激素使用率和免疫调节细胞百分比。Logistic多因素分析显示后线治疗(P<0.001)及基线低CD8⁺T淋巴细胞(P=0.003)是治疗无效的独立危险因素。ROC曲线分析显示治疗线数和基线CD8⁺T淋巴细胞联合预测疗效的曲线下面积为0.853,敏感度0.882,特异度0.733。结论治疗线数联合基线CD8T淋巴细胞对于预测肺癌患者免疫检查点抑制剂疗效有一定的价值。     

肿瘤免疫检查点抑制剂治疗症状评估量表的编制及信效度检验

目的编制肿瘤免疫检查点抑制剂治疗患者症状评估量表, 对其信度、效度进行检验。方法通过文献分析、病例调查、德尔菲专家函询形成量表测试版。2021年6月至2022年2月, 采用便利抽样方法选取天津医科大学肿瘤医院229例接受肿瘤免疫检查点抑制剂治疗患者对测试量表进行项目分析及信效度检验, 形成正式量表。结果肿瘤免疫检查点抑制剂治疗症状评估量表由15个症状条目构成, 量表Cronbachα系数为0.792, 各条目Cronbachα系数在0.753～0.785, 重测信度0.721。共提取4个公因子, 累计方差贡献率53.79%, 结构效度良好;总量表内容效度指数为0.811, 各条目内容效度指数在0.733～0.933;量表总分与癌症生命质量核心量表总体健康状况相关性系数为0.504(P<0.01)。结论肿瘤免疫检查点抑制剂治疗症状评估量表信效度较好, 适用于相关人群的症状评估。     

卵巢癌内科治疗进展

卵巢癌的病死率高居女性生殖道恶性肿瘤之首,绝大部分患者虽经历手术、化学治疗、靶向治疗等循环往复的治疗,复发率仍高.广大学者在该领域的探索从来没有停止过,近年来卵巢癌的内科治疗取得了令人瞩目的成绩,多腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制剂、免疫治疗(免疫检查点抑制剂单药治疗、免疫检查点抑制剂联合其他药物治疗)、抗血管生成药物的研究...     

细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用及耐药机制

增殖失控是恶性肿瘤的重要特征之一。细胞周期依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6)抑制剂能作用于各种原因导致的过度活化的CDK4/6，恢复正常细胞周期，并可通过增强免疫、改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前，CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中取得了良好疗效，已被批准联合内分泌治疗作为此类肿瘤的一线治疗方案，在其他肿瘤中的应用亦逐渐开展，疗效有待验证。对CDK4/6抑制剂天然或获得性耐药是影响其疗效的重要因素，目前激素受体阳性(主要为雌激素受体阳性)能较为准确预测内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的反应性，其他标志物需进一步探索和验证。本文对CDK4/6抑制剂治疗恶性肿瘤的作用机制、应用现状及耐药机制进行梳理和总结，并对当前CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌尚存争议的临床决策问题作简要讨论。     

三阴性乳腺癌整合素连接激酶表达的预后意义

目的:探讨三阴性乳腺癌中整合素连接激酶(integrin-linked-kinase,ILK)的表达与患者预后的关系。方法:应用免疫组织化学SP法检测ILK在60例三阴性乳腺癌、36例非三阴性乳腺癌中的表达情况,并结合随访资料评价ILK表达水平对预测三阴性乳腺癌患者预后的价值。结果:三阴性乳腺癌中ILK的表达显著高于非三阴性乳腺癌(P0.01);其ILK阳性表达与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、临床分期有关,而与患者年龄、月经状态无关;Kaplan-Meier生存曲线显示,ILK高表达组复发率高,病死率高,预后差。结论:ILK表达水平可作为判断三阴性乳腺癌患者预后的指标之一。     

基于SELDI-TOF-MS技术筛选乳腺癌血清蛋白标志物

目的筛选并鉴定乳腺癌患者血清中可能存在的蛋白标志物,建立与乳腺癌早期诊断及三阴性乳腺癌相关的蛋白质指纹图谱模型。方法分别收集60例乳腺癌患者术前及对应术后2周的血清标本,其中包括22例三阴性乳腺癌患者。采用表面增强激光解析离子化飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)技术筛选出乳腺癌术前组与健康对照组、乳腺癌术前组与术后组、三阴性乳腺癌组与非三阴性乳腺癌组之间血清差异蛋白,然后联合MALDI-TOF-MS、Tricine-SDS-PAGE等技术对筛选出的目标蛋白进行鉴定,最终确定乳腺癌血清特异蛋白标志物。结果乳腺癌术前组与健康对照组共筛选到14个差异蛋白峰值,11个在乳腺癌组呈高表达,3个呈低表达,其中Youden指数最高的模型为低表达蛋白m/z6448。乳腺癌组m/z6448表达水平低于健康对照组(38.0187±34.2194vs 337.5261±507.6438,P0.01)。乳腺癌术前组与术后组具有差异性的蛋白质峰值6个,其中有4个在乳腺癌术前组呈高表达,有2个低表达。Youden指数最高的模型为m/z6448,其在乳腺癌术后组的表达水平高于术前组(38.0187±34.2194vs 294.1245±102.8634,P0.01)。三阴性乳腺癌组与非三阴性乳腺癌组筛选出9个差异性的蛋白质峰值,其中有4个在三阴性乳腺癌组低表达,Youden指数最高的模型m/z峰位于6448的蛋白标志物,其在非三阴性乳腺癌中表达水平高于三阴性乳腺癌(5.1351+3.6437vs 43.6162±185.8542,P0.01)。联合MALDI-TOF-MS、Tricine-SDSPAGE等技术对筛选出的目标蛋白质进行鉴定,最终确定该差异蛋白为载脂蛋白C-I(APO C-I)肽段。结论 m/z峰位于6448的蛋白标志物经鉴定为载脂蛋白C-I肽段,可以作为乳腺癌血清尤其是三阴性乳腺癌的特异性血清蛋白标记物,初步建立了乳腺癌早期诊断及三阴性乳腺癌血清蛋白质指纹图谱模型。该蛋白表达的降低与乳腺癌肿瘤恶性程度的升高相关,可能与乳腺癌较差的预后有关,值得更深入研究。