利福平脂质体温敏型原位凝胶的制备及其体外释药特征研究

目的 制备利福平脂质体温敏型原位凝胶,并对其体外性质进行研究。方法 采用薄膜分散法制备利福平脂质体,并对利福平脂质体进行表征研究;以泊洛沙姆188、泊洛沙姆407为凝胶基质,制备利福平脂质体温敏型原位凝胶;以无膜溶出模型研究温敏型原位凝胶体外累积溶蚀率;采用透析袋法分析药物体外释放情况。结果 制备的利福平脂质体平均粒径、聚分散指数、Zeta电位、包封率和载药量分别为(149.0±5.67)nm、0.275±0.056、-(29.8±1.59)mv、(79.6±2.67)%,(18.6±0.25)%;利福平脂质体温敏型原位凝胶的胶凝温度为(34.3±0.6)℃。体外溶蚀曲线和体外释药曲线均符合零级动力学特征。结论 利福平脂质体温敏型原位凝胶的制备工艺简单易行,体外释放显示其有很好的缓释作用。     

眼用阿奇霉素脂质体原位凝胶的制备及体外释药行为

目的制备眼用阿奇霉素脂质体原位凝胶,并对其体外释放行为和刺激性进行考察。方法薄膜分散法制备阿奇霉素脂质体,将其分散于泊洛沙姆407(P407)中制备阿奇霉素脂质体凝胶,根据胶凝温度筛选P407浓度,双室法对该制剂的体外释药行为进行考察,荧光示踪法测定制剂眼部滞留时间,同体自身对照观察制剂的眼部刺激性。结果处方中P407最佳浓度为20%,脂质体凝胶中药物的释放明显慢于其他制剂,眼部滞留时间(28.1±5.5)min,明显长于其他三种剂型(P<0.05),且对兔眼无刺激。结论 P407原位脂质体凝胶缓释特性突出、刺激性低,适合作为阿奇霉素眼用给药载体。     

布地奈德4种直肠给药制剂体外释放和流变学特征研究

摘要：目的:评价布地奈德4种直肠给药制剂的体外释放和流变学特性,预测布地奈德脂质体温敏凝胶的体内释放行为。方法:采用乙醚注入法制备脂质体,以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和HPMC制备布地奈德脂质体温敏凝胶,并制备布地奈德的普通灌肠剂、脂质体制剂、温敏凝胶制剂;采用改良Franz扩散池法,测定4种直肠给药制剂的体外释放参数并绘制累计释放曲线;以旋转黏度计测定不同条件下温敏凝胶和脂质体温敏凝胶的静态流变学的变化规律。结果:布地奈德脂质体温敏凝胶释药性能最好,温敏凝胶次之,脂质体和普通灌肠液释药性能较差且无显著差别;在常温下,温敏凝胶和脂质体温敏凝胶均为牛顿流体,在30～35℃时发生相变黏度上升,在体内温度、pH、电解质等条件下脂质体温敏凝胶表现更佳。结论:布地奈德脂质体温敏凝胶可充分发挥直接直肠给药的优势,可快速贴附于直肠黏膜释药,为布地奈德新型直肠用制剂的研究提供参考。     

布洛芬二元醇脂质体温敏凝胶的处方筛选与体外释放研究

目的:制备布洛芬二元醇脂质体温敏凝胶,研究其体外释放特性。方法:以泊洛沙姆407(P407)和泊洛沙姆188(P188)为凝胶基质,采用冷溶法制备布洛芬二元醇脂质体温敏凝胶;以胶凝温度为指标,以P407、P188比例(g/100 ml)与布洛芬二元醇脂质体的加入量为因素,采用正交试验对布洛芬二元醇脂质体温敏凝胶处方进行优化;采用Franz扩散池法比较布洛芬乙醇溶液、布洛芬二元醇脂质体、布洛芬P407二元醇脂质体温敏凝胶和优选制备的布洛芬P407/P188二元醇脂质体温敏凝胶的体外释放特性。结果:最优处方为32%P407、3.2%P188及2.5 ml的布洛芬二元醇脂质体,所制温敏凝胶的胶凝温度为(32.1±0.5);体外释放结果显示,与布洛芬乙醇溶液及布洛芬二元醇脂质体比较,优选制备的温敏凝胶具有明显缓释作用,其12 h内累积释放度为(40.9±0.43)%,24 h内累积释放度为(60.76±0.58)%,符合一级释药模型;布洛芬P407二元醇脂质体温敏凝胶和优选制备的温敏凝胶的体外释放特性无明显差异。结论:成功制得具有温敏特性和明显缓释作用的布洛芬二元醇脂质体温敏凝胶。     

盐酸川芎嗪眼用原位温敏凝胶的制备及体外释药特性研究

目的：制备盐酸川芎嗪眼用原位温敏凝胶并对其体外释药特性进行考察。方法采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为温敏基质制备眼用温敏凝胶,采用无膜溶出模型,研究药物在某一时间的累积释放百分率与时间的变化,对曲线进行拟合分析,研究川芎嗪的体外释放特性。结果所制得凝胶为均匀稍带黏性的澄清溶液,该制剂的体外释放行为遵循零级动力学方程（r ＝0．9887）,由 Ritger －Peppas 方程拟合的 n 值为0．7533。结论盐酸川芎嗪眼用温敏凝胶体外释药是由药物扩散和凝胶溶蚀双重机制控制。     

眼用维生素A棕榈酸酯阳离子脂质体-原位凝胶的研制及体外释药研究

目的：以维生素A棕榈酸酯（VAP）为模型,制备眼用阳离子脂质体-原位凝胶系统,并对其体外释药行为进行考察。方法：采用薄膜分散法制备VAP脂质体,根据胶凝温度筛选泊洛沙姆407的最佳处方浓度,采用无膜溶出模型对该制剂的体外释放行为进行考察。结果：透射电镜显示VAP脂质体-原位凝胶（VAPL—ISG）粒径分布均匀,经N-三甲基壳聚糖（TMC）包衣后Zeta电位〉40mV,泊洛沙姆407的最佳浓度为25％,VAPL—ISG中药物释放和凝胶溶蚀均呈现良好的零级释放特征。结论：VAPL—ISG具有阳离子脂质体和原位凝胶的优势,延缓了药物释放,为下一步研究其延长角膜滞留时间打下基础。     

尼古丁二元醇脂质体温敏凝胶的制备及体外评价

目的 制备尼古丁二元醇脂质体温敏凝胶,并对其进行处方筛选,优化药物的经皮转运。方法 选用温敏材料泊洛沙姆407(P407)及泊洛沙姆188(P188)为基质,尼古丁二元醇脂质体温敏凝胶用冷溶法制备,以胶凝温度为考察指标,采用单因素实验对尼古丁二元醇脂质体温敏凝胶进行处方优化;考察尼古丁乙醇溶液、二元醇脂质体及含P407/P188二元醇脂质体温敏凝胶的体外释放性质;Franz扩散池对比尼古丁二元醇脂质体和二元醇脂质体凝胶透皮量及皮内滞留量。结果 制备的温敏凝胶在室温以液体状态存在,在32℃形成凝胶。体外释放实验显示,24 h二元醇脂质体和二元醇脂质体凝胶的释放率分别是(78.60%±0.43%)、(56.36%±0.26%)。与二元醇脂质体相比,二元醇脂质体凝胶有明显的缓释作用。12 h透皮实验表明,二元醇脂质体凝胶可以增大皮内滞留量,而二元醇脂质体可以增加透皮深度。结论 与二元醇脂质体相比,二元醇脂质体温敏凝胶有明显的缓释作用,且显著增加药物的皮内滞留量。     

难溶性药物美洛昔康脂质体温敏凝胶眼用制剂的研究

目的制备美洛昔康脂质体温敏型眼用凝胶剂,考察其包封率、胶凝性质、离体角膜透过性和眼部刺激性。方法采用薄膜旋蒸法制备美洛昔康脂质体,并对其包封率和理化性质等进行了测定;将美洛昔康脂质体制备成温敏型眼用凝胶制剂,通过搅拌子法,考察了其胶凝行为;采用活体成像系统对比了制剂的角膜滞留特性;采用卧式扩散池,考察了其离体角膜透过性;多次给药后裂隙灯显微镜观察角膜组织考察了其眼部刺激性。结果美洛昔康脂质体包封率可达(77.9±3.10)%,zeta电位为+(35.1±3.62)m V,平均粒径为141.9 nm。美洛昔康脂质体凝胶的胶凝温度为31.7℃。活体成像实验结果显示原位凝胶延长了药物的眼部滞留时间。离体角膜透过结果为美洛昔康脂质体凝胶的透过速率最优。眼部刺激性实验多次给药后,观察日本大耳白兔眼角膜无浑浊,虹膜和结膜未见红肿、充血、肿胀等异常现象,提示多次给药对兔眼角膜无刺激。结论采用薄膜旋蒸法制备的美洛昔康脂质体有较高的包封率,且美洛昔康脂质体温敏型眼用制剂在眼部温度下可自发形成凝胶,延长眼部滞留时间,无眼部刺激性。     

硝酸毛果芸香碱温敏凝胶的研制及溶蚀性能研究

目的制备硝酸毛果芸香碱温敏凝胶,考察其载药凝胶溶蚀行为。方法以泊洛沙姆为温敏凝胶基质制备硝酸毛果芸香碱眼用凝胶,通过凝胶相变温度筛选最佳处方,采用无膜溶蚀实验研究凝胶释药特性。结果18%、19%、20%的泊洛沙姆407溶液在体温范围内发生相变形成凝胶,其pH≈7,凝胶中硝酸毛果芸香碱释放速度分别为0.462、0.393、0.294 mg.min-1。结论18%-20%泊洛沙姆407溶液适合作为眼部给药的温敏凝胶基质,凝胶中药物释放基本符合零级释放行为。     

氯霉素眼用温敏原位凝胶的制备及其兔眼刺激性研究

目的:制备氯霉素眼用温敏原位凝胶并进行凝胶溶蚀及家兔眼部刺激性评价。方法:以冷溶法制备凝胶,高效液相色谱法测定氯霉素含量,采用无膜溶出法进行凝胶溶蚀试验考察药物释放特性,探讨其释药机制。以家兔为模型动物,连续7d眼部给药进行刺激性实验。结果:所制凝胶室温下为液体,体温下转变为半固态凝胶,其溶蚀行为遵循零级方程;氯霉素体外释药符合Hixon-Crowell模型,释放机制为药物扩散与凝胶溶蚀的双重机制;凝胶连续给药后刺激性平均评分小于3,表明其对兔眼无刺激性。结论:所制备的凝胶符合眼部用药的要求。     

新型眼用阳离子微乳-原位凝胶的制备及其体外角膜滞留特性的研究

设计了新型眼用阳离子微乳-原位凝胶(cationic microemulsion-in situ gel，CM-ISG)系统，以维生素A棕榈酸酯(vitamin A palmitate，VAP)为模型药物研究了该释药系统的角膜滞留特性，并评价了角膜刺激性。采用外界供能法制备了VAP/CM，考察了维生素A棕榈酸酯阳离子微乳-原位凝胶(vitamin A cationic microemulsion-in situ gel，VAP/CM-ISG)胶凝前后的流变学性质，以及VAP/CM-ISG和市售品诺沛凝胶(Oculotect Gel)中VAP的体外释放和凝胶溶蚀情况；采用束缚泡法研究了VAP/CM-ISG和Oculotect Gel在离体角膜表面的滞留情况，Draize评分法评价了VAP/CM-ISG对兔角膜刺激性。透射电镜表明VAP/CM粒径分布均匀，加入poloxamer 407凝胶材料前后粒径无明显变化；加入VAP/CM后poloxamer 407溶液的胶凝温度下降了1.5 ℃，胶凝后系统的弹性模量增加了15.7倍；VAP/CM-ISG和Oculotect Gel中药物释放和凝胶溶蚀均呈现良好的零级释放特征。解吸附动力学研究发现，VAP/CM-ISG与Oculotect Gel相比，体外角膜滞留时间延长，且角膜接触角减小，具有良好的角膜铺展和滞留效果；兔角膜刺激性评价试验表明，制得的VAP/CM-ISG眼部生理相容性良好。VAP/CM-ISG能综合阳离子微乳和原位凝胶两种剂型的优点，改善药物在角膜表面的铺展性，提高角膜滞留，是一种具有良好应用前景的新型眼用释药系统。     

乳酸环丙沙星眼用即型凝胶的研制

目的 研制乳酸环丙沙星眼用即型凝胶。方法 以泊洛沙姆407为温敏型材料制备乳酸环丙沙星眼用即型凝胶,通过对胶凝温度的考察确定处方,考察了乳酸环丙沙星眼用即型凝胶的黏度,采用无膜溶出模型对药物的体外释放机制进行研究,对制剂的眼刺激性进行评价。结果 确定18%的泊洛沙姆407作为乳酸环丙沙星眼用即型凝胶的基质。药物的体外释放呈零级动力学特征,释放量取决于凝胶溶蚀量。该制剂对兔眼无刺激。结论     

A new cell-based method for assessing the eye irritation potential of chemicals: an alternative to the Draize test

Using a human corneal cell line (HCE-T cells) and 2 evaluation criteria, we developed a new alternative method to assess the eye irritation potential of chemicals. We exposed HCE-T cells to different concentrations of 38 chemicals for 1h and measured relative cell viability (RCV) as an endpoint at each concentration. Using the RCV values, we calculated the RCV50. We also exposed HCE-T cells to 3 fixed concentrations of the 38 chemicals (5%, 0.5%, and 0.05%) for 1h and measured the RCV at each concentration. Using the RCV values at 5%, 0.5%, and 0.05%, we developed a new criterion for eye irritation potential (total eye irritation score, TEIS) and estimated the ocular irritancy. We then assessed the correlation of the results of RCV50 and TEIS with those of the Draize rabbit eye irritation. Both the RCV50 and TEIS results exhibited good positive correlations (sensitivity: 80.77%, specificity: 83.33%, and accuracy: 81.58% for TEIS; sensitivity: 73.08-76.92%, specificity: 75.00%, and accuracy: 73.68-76.32% for RCV50). We conclude that the new in vitro model using HCE-T cells is a good alternative evaluation model for the prediction of the eye irritation potential of chemicals.     

盐酸小檗碱眼用温敏原位凝胶制备及兔眼房水内药动学特征

目的:制备盐酸小檗碱眼用温敏凝胶并考察其在家兔眼房水内的药动学特征。方法:以泊洛沙姆为温敏材料,盐酸小檗碱为模型药物制备眼用温敏原位凝胶,高效液相色谱法测定给药后不同时间兔眼房水中的盐酸小檗碱浓度,绘制药-时曲线,计算相关药动学参数。结果:盐酸小檗碱眼用温敏原位凝胶在兔眼内的吸收和消除过程呈线性二室模型动力学特征,其t1/2β、t1/2α,MRT、Tmax、Cmax、AUC0-τ和AUC0-∞分别为4.585 h,0.911 h,1.966 h,1 h,1.4 mg.L-1,2.561 mg.h.L-1,2.581 mg.h.L-1。结论:此方法可用于测定房水中盐酸小檗碱的浓度,对于盐酸小檗碱眼部局部给药药动学研究提供评价方法。     

A new vaginal delivery system of amphotericin B: a dispersion of cationic liposomes in a thermosensitive gel

Amphotericin B (AmB) is used in the treatment of fungal infections; however, its clinical use is limited by its toxic side effects. In this study, AmB-loaded cationic liposome gels were formulated with 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DOPE), 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane (DOTAP), and cholesterol (CH) at a molar ratio of DOPE:DOTAP:CH?=?4:5:1 in thermosensitive gel composed of poloxamer 407 (P407) and poloxamer 188 (P188). To enhance the solubility of AmB, 6 mol% of distearoyl phosphatidyl ethanolamine–polyethylene glycol was added prior to encapsulation of the drug into liposomes. Scanning electron microscopy was used to observe the AmB encapsulated cationic liposome gels. In vitro release, stability and cytotoxicity of AmB in cationic liposome gels were evaluated. The particle size and zeta potential of AmB-loaded liposomes were in the range of 400–500?nm and 40–60 mV, respectively. The thermosensitive gel at the ratio of P407:P188?=?15:15 (w/w) gelled at 37°C, approximating body temperature. Encapsulation efficiency of AmB was ～50–60%, which was influenced by the ratio of AmB to lipid. Moreover, AmB-loaded cationic liposome gels were more stable and less toxic than free AmB. From these results, cationic liposome gel formulations may be useful for vaginal delivery of AmB.     

左氧氟沙星热敏型眼用凝胶的研制及体外释放研究

目的:制备左氧氟沙星热敏型眼用凝胶,并对其体外释放行为进行考察。方法:以泊洛沙姆407为热敏型材料制备左氧氟沙星眼用凝胶,根据胶凝温度筛选泊洛沙姆407的最佳处方浓度,采用无膜溶出模型对该制剂的体外释放行为进行考察。结果:左氧氟沙星检测浓度线性范围为3～11μg/ml(r=0.9991,n=6),回收率为99.62%;泊洛沙姆407在处方中的最佳浓度为18%;药物释放呈零级动力学特征,释放量取决于凝胶溶蚀量。结论:该制剂制备方法简单,用药剂量易于控制,极具开发前景。     

蛇床子素温敏型原位凝胶的研制及含量测定

目的：蛇床子素温敏型凝胶剂的研制,并建立其含量测定方法。方法建立用HPLC法测定制剂的含量及体外释药量。采用搅拌子法测定相变温度并测定其动态黏度,从而确定处方。用转篮法进行处方的体外释放实验。结果确定蛇床子素温敏型凝胶的最佳基质配比是质量分数为25%的泊洛沙姆407和质量分数为10%的泊洛沙姆188的组合。结论该制剂制备工艺简单,进入体内形成凝胶并且24 h累计释放药物约83%。含量测定方法操作简便、快速准确。     

眼用西罗莫司壳聚糖包覆脂质体-原位凝胶的体外释放特性与刺激性

目的:研究眼用西罗莫司壳聚糖包覆脂质体-原位凝胶的体外释药特性以及刺激性.方法:采用无膜溶出法研究其释放机制,对释放曲线进行拟合分析;Draize评分法结合组织学检查,评价其对大鼠角膜的刺激性.结果:该制剂的溶蚀度与体外释放度有明显相关性,裂隙灯观察和组织学检查对角膜均无损伤.体外的溶蚀行为与释放行为遵循零级动力学方程,凝胶溶蚀是决定药物释放的主要因素.结论:该凝胶具有良好的生物安全性,值得进一步研究.