内质网应激对T细胞抗肿瘤功能调控的研究进展

内质网应激参与肿瘤的发生与发展,近年来,内质网应激对T细胞发育和功能调控的研究也逐渐深入。肿瘤微环境中浸润的T细胞内质网应激的发生加剧T细胞的耗竭,损害T细胞抗肿瘤免疫功能。内质网应激抑制剂的使用可以减轻T细胞的耗竭程度,改善肿瘤微环境中T细胞的抗肿瘤功能。此外,一些时钟基因如Per1和Per2的下调也促进了T细胞耗竭的进展,而内质网应激通路的效应分子能够调控生物钟网络中Per基因家族的转录,增强T细胞的免疫功能。本文就内质网应激调控T细胞的抗肿瘤功能进行论述,为肿瘤免疫治疗提供新策略。     

Derlin-1及其与肿瘤关系的研究进展

恶性肿瘤发生率居高不下,但肿瘤的发病机制目前尚不能明确,因此深入研究肿瘤发病机制具有重要意义。内质网相关的降解蛋白-1(Derlin-1)是内质网膜上的跨膜蛋白,参与错误折叠蛋白的逆向转运,在内质网相关降解信号通路中发挥重要作用。Derlin-1在正常细胞很少表达,但在多种肿瘤细胞中表达异常。Derlin-1参与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、浸润及转移等过程,Derlin-1过表达能减少肿瘤细胞的凋亡及自噬作用,促进肿瘤细胞增殖,与肿瘤的发生、发展及预后等密切相关。     

m6A甲基化修饰在肿瘤免疫中的作用及干预策略

N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine, m⁶A)修饰是真核生物信使RNA中最丰富的表观遗传修饰，其失调会导致mRNA异常生物学行为如翻译和降解紊乱，从而调控肿瘤发生发展。近期研究表明m⁶A在免疫调控过程中可发挥重要作用，其不仅可调节免疫细胞的活化，还在肿瘤微环境中免疫应答发挥重要调控作用，从而影响免疫治疗效果。越来越多的证据表明m⁶A修饰可能是肿瘤免疫治疗的重要潜在干预靶点。本文阐述了免疫细胞中m⁶A修饰调控及其在肿瘤免疫微环境中相关调节作用，并进一步探讨了靶向m⁶A调控蛋白在肿瘤免疫治疗中的干预策略及潜在治疗价值。     

内质网应激与肿瘤转移

肿瘤转移是一个多步骤、低效率的生物学过程,在这个复杂过程中,肿瘤细胞发生遗传学及表观遗传学改变,使肿瘤细胞适应转移过程中所面临的不利微环境,最终在远处器官形成转移灶。内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ER stress）引起的未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）是调节细胞适应不利微环境的最为重要的信号通路之一,在肿瘤细胞生长、存活、分化和维持蛋白质稳态等过程中发挥着至关重要的作用,参与到肿瘤转移的各个阶段。本文对内质网应激信号分子促进肿瘤细胞发生上皮间充质转化（epithelial–mesenchymal transition,EMT）、促进肿瘤的存活、促进肿瘤的免疫逃逸、促进肿瘤血管新生、促进肿瘤细胞黏附以及促进肿瘤细胞从休眠中苏醒等转移相关特性及其机制进行综述,为开发治疗肿瘤转移的新靶标提供参考。     

肿瘤微环境中TGF-β调控PD-L1 表达机制的研究进展

在肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中,TGF-β能够通过维持肿瘤干细胞稳态、抑制免疫反应、诱导上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和转移等多种途径调控肿瘤的生长和转移。TGF-β还同时具有抑制和促进肿瘤进展的作用。免疫检查点中的程序性死亡配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)可以抑制T淋巴细胞激活,促进肿瘤的免疫逃逸。在TME中,TGF-β与PD-L1的表达和肿瘤免疫表型密切相关,阻断TGF-β可以提高免疫检查点治疗(immune checkpoint blockade,ICB)效果。本文将对肿瘤中TGF-β调控PD-L1作用机制以及阻断TGF-β在ICB治疗中的优势进行综述。     

PAI-1在肿瘤进展中的功能与机制探讨

纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)在多种类型肿瘤中异常表达,可作为预测肿瘤进展、复发的重要靶标应用于临床诊疗。研究表明,PAI-1受多种细胞因子调控,不仅参与肿瘤细胞黏附,诱导肿瘤微血管生成,促进肿瘤侵袭、转移,还促进肿瘤细胞增殖,重塑免疫微环境,从而影响抗肿瘤治疗效果。研究证明,PAI-1是一种极具潜力的肿瘤诊断与治疗的分子标志物。PAI-1在肿瘤侵袭转移、血管生成、肿瘤细胞增殖与凋亡以及免疫逃逸中具有重要作用,靶向PAI-1可能用于肿瘤的治疗。     

MicroRNAs与非可控性炎症相关肿瘤

非可控性炎症与肿瘤之间存在密切的联系,约25%的人类肿瘤是由于非可控性炎症所引起,在几乎所有的肿瘤微环境中存在炎症细胞浸润,炎症细胞及分子影响着肿瘤发生、发展的每一步。MicroRNAs(miRNAs)通过调控一些关键基因及其信号通路,参与了非可控性炎症相关肿瘤起始和进展过程的调控。深入研究miRNAs作用的分子机制,可能为肿瘤的预防、早期诊断及治疗提供新的策略。     

高迁移率族蛋白在抗肿瘤免疫中的研究进展

高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种广泛存在于真核细胞内的高度保守的组蛋白,参与核小体构建和稳定,调控基因转录、DNA重组、修复、复制等。最近研究发现,HMGB1释放到胞外可发挥广泛的生物学效应,不仅作为晚期炎性因子参与多种炎性疾病及自身免疫性疾病的发展,而且还通过多种信号分子途径参与肿瘤的发生和进展。现就近年来HMGB1在抗肿瘤免疫中的作用进行综述。     

S-期相关蛋白2与肿瘤关系研究进展

目的研究S-期相关蛋白2(S-phase kinase associated protein2,Skp2)与肿瘤关系研究进展。方法检索国内外相关文献,综述Skp2的生物学功能及其在细胞周期调控中的作用。结果Skp2不仅能够降解细胞周期调控因子,而且参与细胞周期的调控及细胞增殖。结论Skp2作为泛素蛋白酶体途径的底物识别序列,因能够泛素化降解细胞周期调控抑制因子p27及其它细胞周期调控因子参与细胞周期的调控。在许多肿瘤中都发现有Skp2表达的增高,而且其表达水平与肿瘤的预后、恶性进展都密切相关。     

基于肿瘤免疫微环境的胃癌中医药防治

随着"带瘤生存"理念的提出,肿瘤免疫微环境在肿瘤生长、发展及转移中的作用备受关注,调控肿瘤免疫微环境为胃癌的防控提供了新方向。中医药在防控胃癌的生长、进展及转归,或术后及放化疗后的并发症及不良反应等方面有独特优势,与调控胃癌免疫微环境密切相关,主要表现为增强免疫监视、克制免疫抑制、调控免疫逃逸,以改善胃癌免疫微环境,防控胃癌于早期。然而现有研究仍存在一些不足之处:①肿瘤免疫微环境的形成和动态变化是多方面、多靶点的,涉及多种免疫细胞及细胞因子,其在胃癌发生、发展及转归中的具体作用机制有待进一步探究;②中医药治疗方法众多,作用机制和靶点多样,中医药如何通过调控肿瘤免疫微环境防控肿瘤尚需更深入的研究;③目前对于胃癌肿瘤免疫微环境的研究以临床观察类居多,对胃癌分类分型及相关分子机制的研究较少,且临床观察样本量较小,对于全面揭示中医药的调控机制尚有较大提升空间。未来需进一步拓宽肿瘤免疫微环境的内涵,持续完善肿瘤免疫微环境的中医本质,不断探究肿瘤免疫微环境在胃癌进程中发挥的作用,全面分析中医药调控胃癌免疫肿瘤微环境的具体机制,让胃癌的中医药免疫防治更加标准化、规范化。     

内质网应激及蛋白激酶R样内质网激酶/CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白/门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-12信号通路介导的细胞凋亡在糖尿病肾病发病机制中的作用研究进展

糖尿病肾病(DN)是糖尿病微血管并发症,主要表现为血糖升高、蛋白尿、肾功能下降,也是患者后期肾功能衰竭的主要原因。临床上主要通过控制血压和血糖水平来抑制DN的进展,但效果不佳。现有研究发现,内质网应激及其介导的细胞凋亡是引起DN的重要原因,蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)/CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)/门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-12(caspase-12)信号通路在其中发挥关键性作用,其中PERK是内质网应激启动的标志,CHOP是内质网应激由抗凋亡作用开始转为促凋亡作用的重要分子,caspase-12是内质网应激介导细胞凋亡的最终执行分子。本文就内质网应激及相关信号通路介导的细胞凋亡在DN发病机制中的作用进行综述。     

肺癌微环境中巨噬细胞的作用及免疫治疗机制

肺癌是全球最致命的恶性肿瘤。肿瘤微环境是导致肺癌进展的关键因素。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)作为肿瘤微环境中的核心调控者,在肺癌发生发展中具有重要作用。TAMs分为经典激活1型(M1型)和交替激活2型(M2型)2种。M1型主要介导抗肿瘤免疫效应,M2型促进肿瘤进展。其功能的不同主要受细胞因子、趋化因子和细胞间相互作用综合调控。以TAMs作为靶点的免疫治疗是近年来肺癌研究的热点,有望成为肺癌治疗的策略之一。本篇将对TAMs在肺癌发生发展中的作用机制、相关免疫治疗的方法进行综述。     

肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬

肿瘤中,免疫与肿瘤自噬对肿瘤的发生发展都发挥着重要作用,两者之间存在复杂的相互联系。在肿瘤微环境中,细胞因子、免疫球蛋白和免疫相关细胞均参与了肿瘤自噬的调控,同时肿瘤细胞自噬又可以影响肿瘤内的免疫反应。本文综述了肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬的关系。     

ATF4在肿瘤中的研究进展

肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤和多基因参与的过程,其中不仅仅涉及肿瘤本身,低氧、低葡萄糖、低氨基酸、低p H值的肿瘤微环境与肿瘤相互作用,导致应激反应如:缺氧诱导因子(HIFs)、未折叠蛋白反应(UPR)和腺苷酸活化蛋白激酶反应途径(AMPK)以维持肿瘤代谢平衡,参与肿瘤进展的血管生成、浸润、转移及治疗抵抗发生。ATF4是活化转录因子(ATF)家族代指一大组的基本区域亮氨酸拉链(b ZIP)转录因子成员之一,是调控促生存基因的转录因子,在正常组织的生长发育中起重要作用,能够调控多种相关基因的合成,参与自噬,氧化还原反应和细胞凋亡,近年来研究发现与正常组织相比,ATF4在多种肿瘤组织中表达升高,特别是在肿瘤组织乏营养区域即肿瘤微环境,提示在肿瘤微环境中ATF4参与维持肿瘤代谢平衡,使肿瘤细胞在乏营养下存活,和肿瘤的进展、多种抗肿瘤药物治疗耐药的发生相关,本文主要从ATF4的来源,在生长和发育中的作用,在肿瘤生物学中的作用,在肿瘤进展和药物耐药方面的作用机制作一综述,并对目前有一些以ATF4为相关靶点的抗肿瘤治疗研究方向及正在开发的药物作一探讨,为以ATF4为靶点的相关抗肿瘤研究提供研究思路。      

大黄素诱导对内质网应激相关蛋白表达及肝癌HepG2细胞凋亡的影响

目的研究大黄素对肝细胞癌Hep G2细胞作用后内质网应激(ERS)相关蛋白表达的影响。方法采用不同浓度大黄素(0、10、50、100μmol/L)处理Hep G2细胞48 h,通过四甲基偶氮唑蓝比色法测定大黄素对肿瘤细胞增殖的影响,流式细胞术检测大黄素对Hep G2细胞的凋亡率,采用蛋白印迹法检测葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12(caspase-12)及caspase-12活化断裂后产生的活性片段的表达。结果大黄素以浓度依赖的方式抑制Hep G2细胞的增殖,促进细胞凋亡。大黄素处理Hep G2细胞后,内质网分子伴侣蛋白GRP78的表达明显增高;内质网相关凋亡分子CHOP和caspase-12的含量也显著增高,caspase-12活性增强。结论大黄素可能通过内质网应激相关途径诱导Hep G2细胞凋亡。     

内质网氧化还原蛋白1及其与肿瘤关系的研究进展

内质网氧化还原蛋白1(ERO1)是细胞蛋白折叠的关键分子,在细胞正常生理活动中发挥重要的作用.近年研究发现,ERO1在多种类型的肿瘤组织和细胞系中高表达,其表达水平与肿瘤的发生发展及患者预后密切相关.本文就ERO1的生物学特性及其与肿瘤关系的研究进展进行综述,展望ERO1作为临床防治肿瘤的一个新靶点.     

外泌体来源非编码RNA在肿瘤微环境中的作用及临床应用价值

肿瘤源性外泌体在肿瘤微环境中发挥重要作用。外泌体来源非编码RNA主要以三种途径在肿瘤微环境中传递，包括肿瘤细胞间相互交流、微环境细胞影响肿瘤细胞、肿瘤细胞影响微环境细胞。通过这三种方式，外泌体来源非编码RNA参与肿瘤进展的调控，影响肿瘤血管的生成、肿瘤的侵袭性、耐药性、干性、肿瘤代谢重编程和免疫逃逸等过程，并呈现出促进或抑制肿瘤发展的双重作用。外泌体具有膜性结构，其内容物能够抵抗胞外蛋白酶的降解，在体液中保持高度稳定，因此外泌体来源的非编码RNA有望成为多种癌症的诊断和预后指标。此外，在肿瘤治疗领域，可以利用外泌体递送非编码RNA进行靶向治疗，或者敲低或改造对肿瘤起促进作用的非编码RNA进行肿瘤治疗。本文综述了外泌体非编码RNA在肿瘤微环境中的通信机制和功能，包括其作用途径、效应、标志物价值和靶向治疗潜力，并指出了有待深入研究的问题，以期促进外泌体来源非编码RNA在肿瘤研究中的进展及在肿瘤诊疗中的应用。     

宫颈癌肿瘤相关巨噬细胞的研究进展

宫颈癌是世界范围内第2常见的妇科恶性肿瘤,且发生率逐年上升。循环单核细胞由多种分子诱导招募至肿瘤微环境中,并分化为M1型和M2型肿瘤相关巨噬细胞,参与宫颈癌的肿瘤免疫和免疫逃避。不同表型的巨噬细胞在肿瘤微环境中起的作用各不相同。本文将对巨噬细胞的来源和分类、参与宫颈癌TAMs形成和活化的分子、巨噬细胞的生物学标志物、TAMs上PD-1的表达情况以及在CC研究中针对TAMs治疗的研究现状展开综述。     

中性粒细胞在口腔肿瘤发生发展作用的研究进展

中性粒细胞(polymorphoonuclear, PMN)是血液循环中最丰富的白细胞,与机体的炎症和感染密切相关,在机体的免疫应答中发挥重要作用。近年来发现中性粒细胞能够参与肿瘤的发生发展,中性粒细胞可以被肿瘤细胞分泌的细胞因子募集至肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中转化为肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils, TANs),进而发挥促进血管生成、促进肿瘤细胞增值等一系列生物学功能。近来研究发现肿瘤相关中性粒细胞在口腔肿瘤中发挥重要作用,本文就肿瘤相关中性粒细胞在口腔肿瘤中的作用机制进行综述。     

乏氧微环境影响肿瘤发生发展的研究进展

<正>随着近年来在细胞和分子水平对肿瘤认识的不断加深,肿瘤微环境在肿瘤发生、发展中的作用日益受到关注,与之相关的肿瘤治疗策略的不断更新改善,肿瘤微环境已逐渐成为医学领域的研究热点之一。肿瘤微环境最早于1993年提出,作为肿瘤发生,发展直接所处的环境,除为肿瘤提供基本生长条件外,还在肿瘤细胞耐药和抑制宿主免疫功能等机制中发挥重要作用^[1]。肿瘤发生早期时,微环境生化组分发生改变,极易形成乏氧状态,形成乏氧微环境;