ERCC1、RRM1基因与非小细胞肺癌治疗预后的关系

化疗耐药是影响非小细胞肺癌化疗疗效的重要因素。ERCC1、RRM1基因作为DNA损伤后修复的代表,其表达的强弱是非小细胞肺癌化疗药物顺铂、吉西他滨的主要影响因素。现就非小细胞肺癌化疗药物顺铂、吉西他滨疗效的分子标志物ERCC1、RRM1基因与预后关系作一综述。     

晚期非小细胞肺癌4种化疗方案临床对照研究

[目的]比较长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇分别联合顺铂方案对晚期非小细胞肺癌的疗效及毒副反应。[方法]125例晚期非小细胞肺癌患者随机分为NP组(长春瑞滨 顺铂)、GP组(吉西他滨 顺铂)、PP组(紫杉醇 顺铂)、DP组(多西紫杉醇 顺铂)。长春瑞滨25mg/m2,吉西他滨1000mg/m2,第1、8d使用,紫杉醇135mg/m2,多西紫杉醇75mg/m2分为第1、8d使用,顺铂60mg/m2,分3d使用。21d为1个周期。[结果]NP组有效率(CR PR)为39.4%,GP组为32.1%,PP组为36.8%,DP组为38.5%,差异无显著性(P>0.05)。对曾经使用过NP、GP、PP化疗的患者,DP方案还有33.3%的有效率。4组均出现不同程度的白细胞、血小板下降,恶心呕吐及腹痛腹泻。但各组有其特殊毒副反应,NP组表现为周围静脉炎,GP组为皮疹,PP组及DP组为关节肌肉酸痛。[结论]4种化疗方案疗效是相近的,应根据毒副反应的不同合理地选择化疗方案。     

TS和RRM1表达与培美曲塞、吉西他滨联合卡铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效的关系

目的 探讨胸苷酸合成酶(TS)和核苷酸还原酶M1(RRM1)的表达与培美曲塞、吉西他滨联合卡铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效的关系.方法 选取晚期非鳞非小细胞肺癌患者98例,其中接受培美曲塞联合卡铂治疗患者49例(A组),接受吉西他滨联合卡铂治疗患者49例(B组).免疫组化检测所有肿瘤标本中TS和RRM1的表达,并分析其表达与化疗疗效的关系.结果 培美曲塞组TS-患者总有效率为64.3％,显著高于同组TS+患者总有效率42.9％,差异具统计学意义(P＜0.05);培美曲塞组RRM1+和RRM1-患者总有效率分别为52.1％和57.7％,差异无统计学意义(P＞0.05).吉西他滨组RRM1-患者总有效率为57.7％,显著高于同组RRM1+患者总有效率47.8％,差异具统计学意义(P＜0.05);吉西他滨组TS+和TS-患者总有效率分别为50.0％和56.0％,差异无统计学意义(P＞0.05).培美曲塞组TS-患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率分别为17.9％和21.4％,显著低于TS+患者(P＜0.05);吉西他滨RRM1-患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率分别为23.1％和26.9％,显著低于RRM1+患者(P＜0.05).2组患者不良反应总发生率相比较,培美曲塞组患者相对能较好耐受,差异具统计学意义(P＜0.05).培美曲塞组患者FACT-L评分显著优于吉西他滨组患者,差异具统计学意义(P＜0.05).结论 TS-患者接受培美曲塞治疗有较好临床获益,RRM1-患者接受吉西他滨治疗临床荻益较好,且培美曲塞化疗方案相对吉西他滨有较好临床耐受性,毒副作用相对较低,治疗后患者FACT-L评分较高.     

胃癌组织中ERCC1、TS和TUBB3与化疗药物体外药敏相关性的实验研究

目的:分析体外胃癌细胞中ERCC1与顺铂、TS与5-氟尿嘧啶及TUBB3与紫杉醇化疗药物敏感性的相关性。方法:选择经外科手术的胃癌患者的新鲜标本48例,每份癌组织标本均分成两份:一份用于原代培养细胞,ATP-TCA法检测体外化疗药物的敏感性;另一份用于免疫组化检测ERCC1、TS和TUBB3蛋白的表达。结果:45例有效的胃癌组织中,ERCC1高表达21例(46.67%),低表达24例(53.33%)。21例ERCC1高表达组敏感例数7例(33.33%),24例低表达组敏感例数17例(70.83%),ERCC1高表达者对顺铂的敏感有效率要明显低于低表达者。TS高表达19例(42.22%),低表达26例(57.78%)。19例TS高表达组敏感例数5例(26.32%),26例低表达组敏感例数18例(69.23%),TS高表达者对5-氟尿嘧啶的敏感有效率要明显低于低表达者。TUBB3高表达22例(48.89%),低表达23例(51.11%)。22例TUBB3高表达组敏感例数5例(22.73%),23例低表达组敏感例数16例(69.57%),TUBB3高表达者对紫杉醇的敏感有效率要明显低于低表达者,以上差异均具有统计学意义(P＜0.05)。结论:体外实验证实ERCC1、TS和TUBB3的表达与化疗药物耐药具有一定的相关性,低表达组的耐药发生率低于高表达组。ERCC1、TS和TUBB3有望成为判断胃癌患者化疗疗效及预后的分子标志物。     

核苷酸还原酶亚单位M1和内切修复交叉补体1在非小细胞肺癌中的研究进展

核苷酸还原酶亚单位M1（RRM1）属抑癌基因，RRM1可以激发G2期检测点功能，使受损的DNA得以修复或者发生凋亡，并具有抑制细胞侵袭和转移的作用，另外RRM1还可以调节核苷酸还原酶的活性，是抗代谢药吉西他滨作用的靶分子，RRM1高表达的细胞对吉西他滨耐药。内切修复交叉补体1（ERCC1）是细胞内负责修复受损DNA的核苷酸内切修复通路中的限速酶，可以识别和去除铂-DNA附加物而导致细胞对铂类耐药。本文综述RRM1和ERCC1在非小细胞肺癌患者预后和化疗个体化方面的研究进展。     

NSCLC化疗敏感性的分子指标及临床意义

针对非小细胞肺癌(NSCLC)标准化疗方案有长春瑞滨/铂类、吉西他滨/铂类、紫杉类药物/铂类等。由于遗传异质性的存在,同一种化疗方案化疗的敏感性差异很大。本文从药物遗传学及药物基因组学对现化疗常用药物(铂类、吉西他滨、紫杉类及长春瑞滨)耐药机制、化疗敏感性分子指标及临     

GP和NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

在我国，肺癌已占大城市癌症发病率和死亡率的首位，而且预后极差。20世纪80年代时，用顺铂（cisplatin，DDP）联合丝裂霉素和长春地辛组成标准的化疗方案治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中位生存期仅4～5月，1年生存率为10％～15％。90年代时，随着长春瑞宾、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、伊立替康等新一代抗肿瘤药与铂类联合化疗的应用，将晚期NSCLC患者中位生存期提高到9～10个月，1年生存率提高到30％～50％。我院自2001年1月至2003年12月应用吉西他滨（健泽，gemcitabine）联合顺铂（GP）和长春瑞宾（盖诺，     

核糖核苷酸还原酶M1的表达及其在肺癌中的意义

核糖核苷酸还原酶M1(RRMI)是DNA合成与修复的限速酶,RRM1的表达可抑制肿瘤细胞增殖,高表达RRM1对肺癌患者的生存期有益,并且RRM1与切除修复交叉互补基因1(ERCC1)的表达水平具有明显的相关性。RRM1也是吉西他滨作用的分子靶点,是吉西他滨耐药的一个重要的预测指标,RRM1过表达者对吉西他滨化疗不敏感。     

核糖核苷酸还原酶M1的表达及其在肺癌中的意义

核糖核苷酸还原酶M1（RRM1）是DNA合成与修复的限速酶，RRM1的表达可抑制肿瘤细胞增殖，高表达RRM1对肺癌患者的生存期有益，并且RRM1与切除修复交叉互补基因1（ERCC1）的表达水平具有明显的相关性。RRM1也是吉西他滨作用的分子靶点，是吉西他滨耐药的一个重要的预测指标，RRM1过表达者对吉西他滨化疗不敏感。     

晚期非小细胞肺癌组织中切除修复交叉互补基因1和核糖核苷酸还原酶亚单位1表达与吉西他滨联合顺铂治疗的相关性研究

目的探讨核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC1)和核糖核苷酸还原酶(RR)亚单位M1(RRM1)在Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC))组织中的表达水平,分析其与吉西他滨联合顺铂(GP)方案化疗疗效的关系。方法采用液相芯片技术检测148例经过4个周期以上GP方案化疗的Ⅳ期NSCLC组织中RRM1和ERCC1的表达情况。结果Ⅳ期NSCLC组织中ERCC1的阳性率为47.3%,RRM1的阳性率为35.1%,与患者的性别、年龄及是否吸烟无关。ERCC1和RRM1低表达者接受GP方案化疗的效果均优于高表达者,两者差异有统计学意义(P<0.05)。此外,RRM1低表达的患者生存时间明显长于高表达者(P=0.004)。结论晚期NSCLC患者组织中ERCC1和RRM1mRNA的表达与GP方案化疗疗效及预后密切相关。     

NCCN一线治疗引出的思考

二十世纪九十年代后,随着抗肿瘤新药的出现,含铂新药的联合化疗使晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancel,NSCLC)的治疗有效率和1年生存率提高了将近一倍,在大多数国家,目前晚期NSCLC一线标准治疗是:以铂类(顺铂或者卡铂)为基础,联合其他药物(多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨)的两药方案.     

ERCC1、TYMS、RRM1、TUBB3表达与非小细胞肺癌化疗疗效的相关性和意义

[目的]探讨非小细胞肺癌(NSCLC)术后标本中ERCC1、TYMS、RRM1、TUBB3表达与化疗疗效的相关性.[方法]回顾性分析我院病理确诊的72例NSCLC患者手术切除的肿瘤标本,通过分支DNA-液相芯片法,检测ERCC1、TYMS、RRM1、TUBB3基因mRNA表达水平.[结果]ERCC1、TYMS、RRM1、TUBB3阳性表达率分别为38.9％ (28/72)、62.5％(15/72)、55.6％ (46/72)和47.2％(34/72);4者表达与年龄、性别、吸烟、组织学类型、TNM分期、淋巴结转移均无关(P＞0.05),TYMS、TUBB3在高、中分化组中的阳性表达率显著低于低分化组(P=0.003,P＜0.001).ERCC1、TYMS、RRM1和TUBB3阳性表达的化疗患者1年生存率均显著低于阴性表达者(61.5％vs95.5％,P=0.048;53.5％vs 94.9％,P=0.035;58.6％vs 92.9％,P=0.039;47.8％vs 97.4％,P=0.014).[结论]ERCC1、TYMS、RRM1、TUBB3阴性表达者化疗生存率高.ERCC1、TYMS、RRM1、TUBB3阴性表达可作为NSCLC患者临床化疗受益的指标.     

吉西他滨耐药细胞系H460/Gem的建立及其生物学特性研究

目的:建立吉西他滨耐药细胞系H460/Gem,通过研究其生物学特性,初步从细胞水平分析其获得性耐药的可能机制。方法:以人肺大细胞癌细胞系NCI-H460为亲代细胞,采用"2/3临床血浆峰浓度间歇诱导"法,用吉西他滨进行诱导,建立耐吉西他滨的细胞亚系H460/Gem,把诱导过程中的细胞命名为H460/Gem。分别在诱导前、诱导过程中和诱导成功后的三个不同时间点,采用MTT法检测其耐药指数和对其他化疗药物的敏感性,使用倒置光学显微镜观察形态学特征,通过绘制生长曲线计算倍增时间,以流式细胞术分析细胞周期分布,以免疫细胞化学染色检测P53、EGFR、C-erbB-2、PTEN、PCNA、c-myc、VEGF、MDR-1、Bcl-2、nm23、MMP-9、TIMP-1和CD44v6蛋白的表达,采用实时荧光定量PCR法检测RRM1mRNA表达。结果:H460/Gem细胞对吉西他滨耐药指数为1.201时,对紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊甙、顺铂、奥沙利铂耐药,对长春瑞滨、多西他赛敏感;它的倍增时间(18.611小时)比NCI-H460细胞(16.731小时)稍延长,G0~G1期细胞减少(分别为51.56%和68.06%),VEGF、MMP-9表达减弱,失去CD44v6和P53表达,nm23表达增强,出现TIMP-1表达,EGFR、C-erbB-2、PTEN、PC-NA、c-myc、MDR-1、Bcl-2表达无变化,RRM1 mRNA的相对表达量有所减少(分别为0.1589和0.4510)。H460/Gem细胞对吉西他滨的耐药指数为1.644时,同时对氟尿嘧啶、顺铂和奥沙利铂耐药,而对紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛和依托泊甙敏感,倍增时间(51.539小时)比NCI-H460细胞明显延长,G0~G1期细胞(57.23%)有所减少,MDR-1、nm23、Bcl-2表达增强,出现C-erbB-2表达,P53、MMP-9和VEGR表达减弱,PTEN、PCNA、c-myc、TIMP-1、EGFR和CD44v6表达无变化,RRM1 mRNA的相对表达量(0.3389)变化不大。与NCI-H460细胞相比,H460/Gem细胞逐渐呈现出如下形态学特征:形态不规则,大小不一,形态各异,且透光性减弱。结论:H460/Gem细胞的生物学特性较NCI-H460细胞发生了较大变化,其多药耐药性的发生与多种基因表达有关。     

肺癌组织中RRM1表达对预测GP化疗方案疗效的作用

目的 探索核糖核苷还原酶亚单位RRM1在晚期非小细胞肺癌中的表达及其与吉西他滨化疗敏感性及效果的关系.方法 采用免疫组化S-P法检测30例Ⅲb、Ⅳ期给予GP方案化疗(吉西他滨+顺铂)的非小细胞肺癌患者RRM1的表达情况,并分析其与化疗效果的关系.结果 RRM1表达与性别、年龄、病理类型以及TNM分期差异均无统计学意义(P＞ 0.05).RRM1阳性表达组化疗有效率为12.5%,1年生存率为6.3%;RRM1阴性组化疗有效率为78.5%,1年生存率为64.3%,经统计学分析两组差异有统计学意义(P＜0.05).结论 RRM1对GP方案化疗疗效及生存的预测呈负相关关系,可以作为预测晚期非小细胞肺癌GP方案化疗敏感性及生存预测的参考指标.     

ERCC1、RRM1表达对肺癌患者术后吉西他滨联合顺铂化疗生存趋势的影响

背景与目的 肺癌化疗疗效与肿瘤的基因表达有关,本研究拟探讨ERCC1、RRM1表达与非小细胞肺癌术后吉西他滨联合顺铂(GP)辅助化疗预后的关系.方法 随访57例临床Ⅱ-Ⅳ期接受手术治疗的非小细胞肺癌患者,其中术后接受2周期以上化疗者39例(化疗组),未化疗者18例(未化疗组).采用免疫组化法检测ERCC1、RRM1表达,Cox回归分析筛选影响预后的独立危险因子,Kaplan-Meier生存曲线分析比较各组患者的中位生存时间.结果 Cox回归分析显示手术彻底程度、术后辅助化疗与否、ERCC1表达水平为影响术后生存时间的独立危险因子.ERCC1低表达组中化疗组和未化疗组中位生存期分别为23个月和21个月(P=0.088),ERCC1高表达组中化疗组和未化疗组中位生存期分别为42个月和12个月(P=0.018).RRM1低表达组中化疗组和未化疗组中位生存期分别为42个月和22个月(P=0.010).RRMI高表达组中化疗组和未化疗组中位生存期分别为28个月和21个月(P=0.092).结论 ERCC1高表达、RRM1低表达的非小细胞肺癌患者更能从术后吉西他滨联合顺铂的化疗中受益.     

RRM1与BRCA1在晚期非小细胞肺癌患者中的表达及与吉西他滨联合卡铂化疗预后的相关性

目的探讨RRM1与BRCA1在晚期非小细胞肺癌患者中的表达及与吉西他滨联合卡铂化疗预后的相关性。方法选取2014年1月至2015年1月间新疆医科大学第一附属医院收治的54例非小细胞肺癌患者,均采用吉西他滨联合卡铂化疗方案。化疗前检测肿瘤组织及外周血中BRCA1与RRM1的表达水平,分析肿瘤组织中的BRCA1和RRM1表达与吉西他滨联合卡铂化疗预后之间是否存在相关性。结果肿瘤组织中的RRM1和BRCA1含量均显著高于外周血;RRM1与BRCA1在肺癌组织中的表达间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。患者中位总生存时间为15.6个月,其中1年生存率为61.1%,2年生存率为9.3%。RRM1低表达组患者的中位总生存时间为18.2个月,高表达组为13.7个月,差异有统计学意义(P<0.05)。BRCA1低表达组患者中位总生存时间为14.3个月,高表达组为13.9个月,差异无统计学意义(P>0.05)。结论肿瘤组织内的RRM1表达水平或可作为预测非小细胞肺癌患者吉西他滨联合卡铂治疗后预后的因子,对今后临床制订个体化的治疗方案具有重要的指导意义。     

吉西他滨/长春瑞滨对Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌的放射增敏作用

目的探讨放疗联合吉西他滨/长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及不良反应。方法 27例Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),分为2组,其中吉西他滨组12例和长春瑞滨组15例。放疗前均先给予2个周期"紫杉醇+顺铂"方案诱导化疗,紫杉醇135 mg/m2静脉滴注第1天,顺铂30 mg/m2静脉滴注第1～3天,21天为1个周期。放疗同期予吉西他滨300 mg/m2,第1、8、15、22天,或长春瑞滨20 mg/m2,第1、8、15、22天。放疗均采用三维适形方式。结果完全缓解率(CRR)、部分缓解率(PRR)及总有效率(ORR)分别为3.7%(1/27)、55.6%(15/27)和59.3%(16/27)。其中长春瑞滨组和吉西他滨组CRR、PRR及ORR分别为6.7%(1/15)和0、60.0%(9/15)和50.0%(6/12)、66.7%(10/15)和50.0%(6/12)。肺、食管及血液毒性均未出现严重损伤,27例患者均顺利完成放疗。结论放疗联合吉西他滨/长春瑞滨治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌近期疗效较好,不良反应均能耐受。远期疗效有待进一步随访。     

第三代化疗药物联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌远期疗效观察

 目的　探讨第三代化疗药物联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的效果和毒性。方法　对1236例晚期NSCLC患者进行回顾性调查，患者分为四组，每组309例，分别应用紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂、长春瑞滨+顺铂、紫杉醇+卡铂方案，化疗4个周期。结果　1236例患者总有效率31 %，中位生存期7.1个月，1年生存率54 %，2年生存率23 %，3年生存率12 %，4组总有效率、生存时间差异无统计学意义。患者主要不良反应为消化道反应和骨髓抑制。结论　紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂、长春瑞滨+顺铂、紫杉醇+卡铂，均可明显延长晚期NSCLC癌患者1～3年生存时间。全身状况评分为2（ECOG评分标准）的患者不适合于此方案化疗。     

恶性胸腔/腹腔积液RRM1 mRNA表达水平和吉西他滨体外药敏的关系

目的:分析恶性胸腔/腹腔积液中肿瘤细胞核糖核苷酸还原酶M1亚基(ribonucleotide reductase M1,RRM1)基因的表达水平与吉西他滨体外药物敏感性的关系。方法:收集24例经病理确诊的Ⅳ期恶性肿瘤患者的恶性胸腔/腹腔积液,分离原代肿瘤细胞,采用CCK8(cell counting kit8)法体外药物敏感试验检测原代肿瘤细胞对吉西他滨药物敏感性;实时荧光定量PCR检测原代肿瘤细胞RRM1 mRNA的相对表达水平。结果:在恶性胸腔/腹腔积液中,肿瘤细胞的RRM1 mRNA的相对表达水平与恶性肿瘤患者的临床特征无明显相关性,但是与吉西他滨药物敏感性呈负相关(r=-0.497,P=0.013);既往曾使用化疗药物的恶性肿瘤患者恶性胸腔/腹腔积液原代肿瘤细胞对吉西他滨敏感性低于未化疗患者(42.94%vs67.88%,P=0.006)。结论:恶性胸腔/腹腔积液中肿瘤细胞RRM1 mRNA的相对表达水平与吉西他滨体外药物敏感性相关。     

恶性胸腔/腹腔积液RRM1 mRNA表达水平和吉西他滨体外药敏的关系

目的：分析恶性胸腔/腹腔积液中肿瘤细胞核糖核苷酸还原酶M1亚基（ribonucleotide reductase M1,RRM1）基因的表达水平与吉西他滨体外药物敏感性的关系。方法：收集24例经病理确诊的Ⅳ期恶性肿瘤患者的恶性胸腔/腹腔积液,分离原代肿瘤细胞,采用CCK8（cell counting kit8）法体外药物敏感试验检测原代肿瘤细胞对吉西他滨药物敏感性;实时荧光定量PCR检测原代肿瘤细胞RRM1 mRNA的相对表达水平。结果：在恶性胸腔/腹腔积液中,肿瘤细胞的RRM1 mRNA的相对表达水平与恶性肿瘤患者的临床特征无明显相关性,但是与吉西他滨药物敏感性呈负相关（r=-0.497,P=0.013）;既往曾使用化疗药物的恶性肿瘤患者恶性胸腔/腹腔积液原代肿瘤细胞对吉西他滨敏感性低于未化疗患者（42.94%vs67.88%,P=0.006）。结论：恶性胸腔/腹腔积液中肿瘤细胞RRM1 mRNA的相对表达水平与吉西他滨体外药物敏感性相关。