西妥昔单抗在鼻咽癌中的研究进展及临床应用

摘 要：鼻咽癌高发于东南亚及我国南方,顺铂为基础的同步放化综合治疗模式下,仍存在约30%的治疗失败,需要寻找新的药物靶点及治疗策略以进一步提高疗效。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在超过85%鼻咽癌中呈现高表达,且与不良预后、高转移和治疗抵抗等密切相关。因此,针对EGFR的分子靶向治疗可能进一步提高鼻咽癌的疗效。西妥昔单抗是EGFR的IgG1人鼠嵌合型单克隆抗体,临床研究中与放化疗联合治疗鼻咽癌取得了较好的疗效。体内外研究也表明,西妥昔单抗具有放化疗增敏作用,但具体分子机制仍在探索之中。与西妥昔单抗疗效预测相关的生物标志物也有待开发,以更好实现临床的个体化及精准治疗。文章就西妥昔单抗在鼻咽癌中的研究进展及临床应用作一综述。     

调强放疗联合西妥昔单抗及顺铂治疗晚期鼻咽癌

摘 要 目的: EGFR与鼻咽癌关系密切，西妥昔单抗是一种特异性阻断EGFR的单克隆抗体。观察调强适型放射治疗联合西妥昔单抗(cetuximab)及顺铂（cisplatin ,又称DDP）方案治疗晚期鼻咽癌的有效性和安全性。方法: 2007年7月至2007年12月共8例入组，其中初治鼻咽癌7例，复发鼻咽癌1例，所有病例均为Ⅲ、Ⅳ期；所有患者都签署知情同意书，研究报伦理委员会批准。治疗方法包括调强放疗、顺铂、西妥昔单抗（400 mg/m2，放射治疗前1周；250 mg/m2，每周1次，放疗期间维持）。结果: 8例均完成调强放疗。8例完成西妥昔单抗治疗4～8疗程，平均6个疗程；3例因肝功异常未行同期化疗，3例完成DDP 30 mg/m2化疗4～7疗程，1例完成DDP 100 mg/m2化疗2疗程，1例完成DDP 100 mg/m2化疗1疗程。8例均出现皮肤痤疮样皮疹，主要急性毒性反应为黏膜炎和骨髓抑制；黏膜炎8例；白细胞下降3例；3个月后所有反应为0～1级。8例均达完全缓解(complete remission,CR)，1例患者综合治疗后3个月出现肋骨转移。结论: 调强放疗联合西妥昔单抗及顺铂方案治疗晚期鼻咽癌的不良反应主要为口咽黏膜炎和疼痛较重，有2例不可耐受，建议降低西妥昔单抗的剂量。近期疗效令人满意，远期疗效尚需观察。     

西妥昔单抗治疗胃肠肿瘤的研究进展

大多数人类上皮癌存在明显的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)及其家族生长因子的功能性激活.EGFR的过表达通常与较晚的癌症病期、较差的预后以及对化疗较不敏感相关.西妥昔单抗是抗EGFR的人鼠嵌合单克隆抗体,通过阻断EGFR通路信号转导以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞.Ⅲ期临床研究已证实,在发生转移的结直肠癌患者中,西妥昔单抗联合伊立替康作为一线或二线治疗,或者用于伊立替康耐药患者的治疗,均可提高疗效.目前有关西妥昔单抗治疗胃癌的临床资料只有少量Ⅱ期临床试验结果.西妥昔单抗临床应用所面临的巨大挑战之一就是如何选择合适的患者.已有研究证实,皮疹和K-ras基因突变状态与西妥昔单抗的疗效相关.然而,现有数据大多来自于回顾性分析和亚组分析的结果,因此亟需开展设计良好的前瞻性试验以验证上述结果,并探索相应策略以克服西妥昔单抗的耐药性.     

抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌临床共识（2021年版）

头颈部鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN）是头颈部肿瘤最为常见的一种类型,其疾病负担较重。SCCHN患者中,90%以上高表达表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）,因此通过单克隆抗体特异性地与EGFR结合,是抑制EGFR信号转导的一种重要方法。目前多种基于EGFR受体及其通路相关的靶向药物中,西妥昔单抗是唯一疗效确切的药物,已于2020年2月在中国获批用于一线治疗复发/转移性SCCHN（recurrent/metastatic SCCHN,R/M SCCHN）,随着西妥昔单抗逐步应用于临床,中国晚期SCCHN患者整体的治疗模式将不断得到优化和提升。值得注意的是,虽然靶向和免疫药物在SCCHN的治疗中取得了很大的进展,但仍然存在很多挑战,其中西妥昔单抗治疗R/M SCCHN在EGFR检测、药物应用时机、联合方案和应用剂量以及不良反应管理等方面尚未达成共识。本共识就西妥昔单抗用于R/M SCCHN一线、二线以及联合免疫治疗时的疗效和安全性,结合文献及中国临床实践进行阐述,并对相关治疗方案予以推荐,希望对西妥昔单抗规范化治疗SCCHN患者及优化临床实践提供指导。经过多轮商议和探讨,共识小组的专家汇总出以下推荐意见。在分子检测方面,R/M SCCHN患者无需常规检测EGFR以指导临床实践,抗EGFR单克隆抗体通过抑制EGFR信号转导起到抗肿瘤作用。一线治疗中,对于铂类药物耐受患者,建议6个周期的西妥昔单抗联合顺铂75 mg/m ² ,5-FU 750 mg/m ² 治疗,疾病缓解或稳定后继续接受西妥昔单抗单药维持治疗至疾病进展;对于有5-FU治疗禁忌证、持续静脉输液不方便、二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）缺乏症及治疗依从性差的患者,建议4个周期的西妥昔单抗联合铂类药物（顺铂75 mg/m ² ,每3周1次）+多西他赛（75 mg/m ² ,每3周1次）治疗,疾病缓解或稳定后继续接受西妥昔单抗单药维持治疗至疾病进展;对于铂类药物不耐受的患者,建议西妥昔单抗联合紫杉醇每周方案治疗,直至疾病进展;对于身体状况良好的老年患者,建议西妥昔单抗+卡铂+5-FU治疗6个周期后,使用西妥昔单抗维持治疗。多个临床研究和真实世界数据均显示,西妥昔单抗联合化疗一线治疗显示出一致的高客观缓解率（objective response rate,ORR）和生存获益。二线治疗中,对于一线含铂类药物化疗方案治疗失败的患者,建议西妥昔单抗单药治疗或联合紫杉醇每周方案治疗;对于一线免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）治疗失败的患者,建议西妥昔单抗联合化疗方案,其中联合药物应基于之前的药物暴露加以调整。安全性方面,西妥昔单抗治疗方案相关的常见不良事件包括皮肤反应、输液反应和电解质紊乱。多数皮肤反应是轻度的,可以通过预防措施加以控制,在西妥昔单抗停药或减少剂量后,这些不良反应通常会消失而无后遗症。输液反应可通过输注前预防、输注时及输注后密切监测和及时干预加以有效控制。与单纯化疗相比,西妥昔单抗治疗相关的不良反应通常耐受性良好并且可接受。此外,西妥昔单抗联合免疫治疗或新型靶向药物的应用正在探索中,未来将为R/M SCCHN患者带来更多选择。     

西妥昔单抗在转移性结直肠癌一线治疗后的后续应用研究进展

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单克隆抗体西妥昔单抗联合化疗是RAS野生型转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者一线治疗的标准方案，并在后续治疗中也可能有效。一线西妥昔单抗联合化疗后患者病情缓解或稳定，西妥昔单抗继续维持治疗存在很大争议。而当肿瘤对治疗产生耐药性时，就会发生疾病进展。而对于化疗和靶向治疗后疾病进展并不意味着患者对这两类药物同时产生耐药性。多项研究表明，患者可能对化疗药物而不是西妥昔单抗产生耐药性，同时对西妥昔单抗产生耐药性的患者也可能通过化疗转换作用复敏，目前对一线西妥昔单抗联合化疗后进展的RAS野生型患者通过后续使用西妥昔单抗跨线治疗或二线化疗后再挑战治疗能否获益尚无定论。多项研究试图筛选适合于上述治疗策略的优势人群，以期延长这些患者的治疗获益时间，有助于建立其全程治疗策略。就近年来RAS野生型mCRC西妥昔单抗维持、跨线和再挑战治疗方面的研究进展进行综述。     

局部晚期头颈部鳞癌的靶向治疗进展

多学科联合治疗是局部晚期头颈部鳞癌的最佳治疗模式,而分子靶向药物也在近年应用到这一领域。由于头颈部鳞癌具有普遍的表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)的高表达,目前的靶向治疗主要针对这一靶点。西妥昔单抗作为一个人鼠嵌合的单克隆抗体,是目前唯一批准用于头颈部鳞癌的分子靶向药物。与单纯放疗相比,放疗联合西妥昔单抗能够显著改善局部晚期头颈部鳞癌患者的无进展生存和总生存,但与传统同期放化疗的比较无论在疗效还是不良反应方面尚不充分。随着诱导化疗在局部晚期头颈部鳞癌的研究进展,放疗联合西妥昔单抗为后续的治疗模式提供了新的研究思路。虽然RTOG 0522研究初步证明了在同期放化疗基础上再联合西妥昔单抗无法进一步提高疗效,但对于西妥昔单抗的化疗药物配伍的问题仍然值得探讨。而对于其他抗EGFR抑制剂而言,如何在现有证据基础上设计有针对性的临床研究是能否取得治疗更新的关键。     

西妥昔单抗疗效预测指标的研究进展

西妥昔单抗(cetuximal)是一种抗表皮因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体.能够阻碍内源EGFR配体的结合,进而阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及其信号转导从而抑制受体的功能.此外,西妥昔单抗还可以介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(Antibody-dependent cellular cytotoxicity;ADCC)靶向杀伤表达EGFR的肿瘤细胞.西妥昔单抗对许多种肿瘤均有效,并能够提高放化疗的敏感性.EGFR免疫组化阳性表达是最初进行西妥昔单抗治疗的患者入选标准,然而,部分患者并未从西妥昔单抗的治疗中获益.一些临床研究结果也证实EGFR免疫组化结果与EGFR单抗治疗疗效并不甚相关.因此这就需要进一步探讨西妥昔单抗治疗有效性的标记物.     

西妥昔单抗联合放化疗治疗进展期鼻咽癌的临床研究

背景与目的:最新研究报道,西妥昔单克隆抗体(单抗)联合放疗较单纯放疗降低了局部晚期头颈部鳞癌患者的死亡率.为探讨西妥昔单抗在鼻咽癌中的作用,本研究初步观察西妥昔单抗联合放化疗治疗晚期鼻咽癌患者的不良反应及近期疗效.方法:取我院收治的晚期鼻咽癌患者12例.西妥昔单抗与放疗或化疗或同步放化疗同时使用,用法:西妥昔单抗第1周初始剂量为400 mg/m2,以后每周维持剂量为250 mg/m2,共8周.初诊或局部复发鼻咽癌患者均采用调强放疗技术,给予鼻咽部GTV处方剂量D6 975 cGy/31次,6.2周完成.对鼻咽癌转移灶姑息放疗,予转移灶外照射D3 000 cGy/10次,2周完成.结果:2例放疗后多脏器转移患者因病情进展而停用西妥昔单抗,2例初诊鼻咽癌因西妥昔单抗引起的Ⅲ级舌黏膜反应而停药,2例因Ⅲ级皮疹延迟用药1周,余6例顺利完成治疗计划.西妥昔单抗主要不良反应为皮疹、甲沟炎、黏膜反应、疲乏等.10例鼻咽部调强放疗同时使用西妥昔单抗的患者中,5例出现Ⅲ级口咽黏膜反应,其中4例同时出现Ⅲ级舌黏膜反应.全组完全缓解7例(58.3%),部分缓解3例(25.0%),疾病稳定2例(16.7%).中位随访14个月,2例死亡,10例存活且肿瘤无进展.结论:西妥昔单抗联合放化疗治疗晚期鼻咽癌的安全有效,但联合鼻咽部调强放疗时少部分患者出现较重的舌黏膜反应,影响治疗计划的顺利进行,需进行进一步临床试验研究.     

转移性结直肠癌分子靶向治疗临床研究进展

 转移性结直肠癌应用最多的靶向药物包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗。贝伐珠单抗和西妥昔单抗均是单克隆抗体,作用靶点分别为血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）。在转移性结直肠癌,无论是一线还是二线治疗,靶向药物联合化疗均可增加疗效,延长患者的生存。靶向药物联合化疗增加肝转移灶的切除率。k-ras基因突变是西妥昔单抗的疗效预测因子。对于贝伐珠单抗目前尚无明确的疗效预测因子。     

西妥昔单抗联合放化疗治疗中晚期恶性肿瘤

背景与目的：西妥昔单抗是一种特异性阻断EGFR的单克隆抗体.本研究观察西妥昔单抗联合放化疗治疗晚期头颈部和结直肠癌的有效性和安全性.方法：全组6例患者,均经病理证实,西妥昔单抗联合伊立替康、卡培他滨方案治疗晚期结直肠癌;联合多西他赛、放疗治疗晚期头颈鳞癌.西妥昔单抗首剂400 mg/m2,然后250 mg/m2每周1次维持.结果：6例患者治疗后取得PR 2例,SD 3例,PD 1例,中位TTP 18.5周.其中3例晚期头颈鳞癌患者,PR 1例,SD 2例;3例晚期中分化结直肠癌患者,PR 1例,SD 1例,PD 1例.主要的毒性反应是痤疮样皮疹和腹泻.结论：西妥昔单抗联合多西他赛＋放疗治疗晚期头颈鳞癌,西妥昔单抗联合伊立替康、卡培他滨治疗晚期结直肠癌患者有效.除皮疹之外,毒副反应较单用化疗、放疗无明显增加.