雌三醇乳剂引起不良反应与剂量的关系

 观察健康受试者在雌三醇乳剂透皮吸收过程中产生的各种不良反应表明，10mg剂量组尿中雌 三醇最大排出量均数为42.54ng/d>5mg剂量组最大尿中排出量均数18.38ng/d,而且10mg剂量组的 的AUC>5mg剂量组的AUC 。发生不良反应的程度与剂量呈正比关系，同时各种不良反应出现的时 间与尿药最大排出量相一致。用药1次5d后，尿中排出量仍高于未用药前的基础尿排出量，显示乳剂 长效緩释，只要剂量适当，可达到安全治疗目的。     

不同粒径马钱子粉对类风湿性关节炎模型大鼠的影响及安全性比较研究

目的观察马钱子粗粉和超微粉对佐剂性关节炎模型大鼠的干预作用,探讨其有效性、安全性的量效关系差异。方法采用佐剂性关节炎大鼠模型,马钱子超微粉与粗粉ig给药剂量分别为50.0、35.0、24.5、17.2、12.0 mg/kg,每天给药1次,连续给药21 d,测定试药对模型大鼠的足跖容积、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)有效性评价指标的影响,以及对血液学指标、血液生化学指标、脏器指数等安全性评价指标的影响,并比较马钱子粗粉和超微粉最小起效剂量、有效剂量范围、最小中毒剂量。结果马钱子超微粉与粗粉均能明显降低模型大鼠的足跖容积,最低起效剂量分别为17.2、24.5 mg/kg;有效剂量分别为17.2～35.0、24.5～50 mg/kg;马钱子超微粉安全剂量为17.2～24.5 mg/kg,而马钱子粗粉的有效剂量同时也是中毒剂量。结论马钱子超微粉的最小起效剂量低于其粗粉,临床应用宜采用超微粉。     

健康人静脉注射青蒿琥酯的耐受性和毒副反应研究——Ⅰ期临床试验

健康志愿者26名,青篙琥酯静脉注射以每次量1mg/kg为预初试验量,以3天总量8mg/kg为预测治疗量,然后按50％、25％和12.5％递增,设5个试验剂量组,以双盲法进行试验。结果表明,健康人对一次静脉注射4.22mg/kg和3天总量16.88mg/kg的剂量耐受良好,未见明显临床副反应,仅见网织红细胞在药后3～6天下降,第7天基本回升至药前水平。表明青蒿琥酯每次量2～3mg/kg和3天总量8～12mg/kg是安全剂量。     

叶下珠有效部位总提取物对比格犬的长期毒性实验

目的观察叶下珠有效部位总提取物长期毒性实验可能造成对机体的毒性反应。方法叶下珠有效部位总提取物470,210,90 mg/kg每天口服给药1次;连续给药45,90,180 d及停药后30 d,观察对比格(Beagle)犬生长发育以及血液学常规、血液生化指标、心电图的影响;以及连续给药180 d和停药后30 d对主要脏器体重比、主要脏器病理形态的影响。结果对生长发育、血液学常规、心电图均无影响。90 mg/kg:连续给药90 d,BUN,TP,Glu升髙明显,T-CHO下降;但给药180 d及停药后30 d均恢复正常。210,470 mg/kg:ALT,ALP,Glu均显著升髙,TP,Alb,T-CHO显者下降;肝细胞轻度浊肿、空泡变性。但上述毒性改变均于停药后30 d恢复正常。结论90 mg/kg组为安全剂量;210 mg/kg以上剂量为中毒剂量;停药后可恢复正常。     

脑芬泰软胶囊对实验性脑缺血损伤的保护作用

目的:研究脑芬泰软胶囊对小鼠及大鼠实验性脑缺血损伤的保护作用。方法:采用小鼠断头法致全脑缺血缺氧模型,测定小鼠断头后呼吸持续时间;小鼠双侧颈总动脉结扎致急性全脑缺血模型,观察小鼠6h内的存活时间;线栓法复制局灶性脑缺血模型,评价动物行为功能,测定脑梗死范围及脑组织中乳酸脱氢酶的活性;双侧颈总动脉结扎制备大鼠急性全脑缺血模型,干湿重法测定脑组织含水量,伊文思蓝法测定血脑屏障的损伤程度,HE染色观察脑组织的病理改变。结果:脑芬泰软胶囊(60mg/kg)能显著延长小鼠断头后张口喘气时间,各剂量组(60mg/kg、30 mg/kg、15 mg/kg)能剂量依赖性地延长小鼠的存活时间,但尚无统计学差异。在局灶性脑缺血模型上,脑芬泰软胶囊(48mg/kg、24mg/kg)能显著改善大鼠脑缺血造成的行为缺陷;48mg/kg剂量组明显提高脑组织中乳酸脱氢酶的活性;显著缩小梗死范围,并在12～48 mg/kg范围内呈一定的剂量依赖性。48、12mg/kg剂量组可抑制脑水肿的发生;12mg/kg组显著降低脑血管通透性;病理学组织检查显示,脑芬泰软胶囊(48mg/kg、24 mg/kg、12mg/kg)能改善脑缺血大鼠的神经细胞损伤,减少组织坏死,尤以48、24mg/kg剂量组改善显著。结论:脑芬泰软胶囊对小鼠及大鼠实验性脑缺血损伤有明显的保护作用。     

银杏达莫的一般药理学研究

目的:研究银杏达莫氯化钠溶液的一般药理作用。方法:银杏达莫氯化钠溶液以5mg/kg、15mg/kg及45mg/kg剂量尾静脉注射给予小鼠,以1mg/kg、3mg/kg及9mg/kg剂量经股静脉注射给予Beagle犬,观察对动物中枢神经系统、心血管系统及呼吸系统的影响。结果:在试验剂量下对小鼠一般行为表现无明显影响;在低、中剂量时对小鼠的自发活动无明显影响,高剂量对小鼠的自发活动有一定抑制作用;低、中剂量时对戊巴比妥钠睡眠作用无协同作用,高剂量对戊巴比妥钠睡眠作用具有协同作用。在低剂量时对犬的心血管系统及呼吸系统的影响不大,中剂量及高剂量可使动物心率减慢、血压降低、呼吸频率增加。结论:较低剂量时本品对动物上述系统无明显影响,较高剂量时则有一定程度的影响,这可能与本品中含有的银杏总黄酮具有扩张血管、增加血流量、改善血循环的作用相关。     

左旋奥硝唑剂量递增人体耐受性及药动学研究

 目的 研究中国健康志愿者静脉滴注左旋奥硝唑剂量递增的耐受性、安全性及药动学。方法 20名健康男性、20名健康女性受试者按体重分层随机分入4组,分别接受500,1 000,1 250,1 500 mg单次用药试验;单次用药试验结束清洗2周后,500 mg剂量组再次接受每天早、晚500 mg连续5 d的多次用药试验;1 000 mg剂量组再次接受1 000 mg奥硝唑（阳性对照比较不良反应的单次用药试验。观察不良事件,HPLC测定血浆中左旋奥硝唑浓度,BPSS2.0计算主要药动学参数。结果 单次静脉滴注左旋奥硝唑500,1 000,1 250,1 500 mg的不良反应为0/9,0/10,0/10,2/10;多次静脉滴注左旋奥硝唑500 mg的不良反应为3/10;单次静脉滴注消旋奥硝唑1 000 mg的不良反应为5/10。单次用药500,1 000,1 500 mg,多次用药500 mg的ρmax分别是（8.63±2.57,（18.6±4.08,（27.5±10.6,（23.4±4.67 mg·L-1;AUC_0-60分别为（109.5±24.0,（293.1±69.9,（422.9±84.0,（412.3±99.4 mg·h·L-1。结论 中国健康志愿者静脉滴注左旋奥硝唑500~1 500 mg单剂量,500 mg多剂量是安全,能够耐受的;500~1 500 mg内呈线性药动学特征,多次用药后体内有一定蓄积。     

姜黄素微囊在大鼠体内的药代动力学研究

目的:研究姜黄素微囊在大鼠体内的药代动力学过程。方法:采用口服给药,进行颈动脉插管,分别于药后0.08,0.25,0.5,0.75,1,2,3,4,5.5 h采血,用HPLC进行检测。结果:姜黄素微囊各剂量的药时曲线呈双峰现象;各剂量组的Cm ax1和Cm ax2分别为:高剂量(0.90 mg/L和1.20 mg/L)、中剂量(0.43 mg/L和0.46 mg/L)、低剂量(3.16 mg/L和1.31 mg/L);姜黄素微囊高、中、低3个剂量AUC分别为3.79,2.60,5.92 mg.h/L,低剂量比高中剂量的Cm ax和AUC都大。结论:姜黄素微囊在大鼠体内的药代动力学呈非线性过程,可能存在肠肝循环现象。     

单剂量静脉滴注米屈肼注射液在健康人体中的药代动力学及安全性研究

目的 研究中国健康志愿者单剂量静脉滴注250、500、1 000 mg米屈肼注射液后的药动学行为,并评价药动学参数在250~1 000 mg内剂量相关性。方法 12名健康志愿者,随机三交叉试验,分别单剂量静脉滴注米屈肼注射液250、500、1 000 mg;测定给药后24 h内的血药浓度和尿药浓度,用DAS2.0软件计算药动学参数。结果 单剂量静脉滴注250、500、1 000 mg米屈肼注射液后,米屈肼的消除半衰期大约为5~6 h,血浆药物浓度(ρ_max)随剂量增加呈线性增加。另外,曲线下面积（AUC）在250~1 000 mg内也呈线性增加。24 h 尿药排泄率分别为（30.19±7.63）%、（39.64±5.02）%和（58.10±10.21）%。结论 静脉滴注米屈肼在250~1 000 mg内呈线性药动学,ρ_max、AUC的升高与剂量成正比。不同剂量组t_max、尿药排泄率有统计学差异。除500 mg剂量组尿药排泄率性别间存在显著性差异,其他剂量组t_max、ρ_max、t_1/2、AUC_0-t、CL、Vd、MRT_0-t、尿药排泄率性别间均无统计学差异。     

葛根素对去卵巢大鼠学习记忆能力和海马结构的保护作用

目的:研究不同剂量葛根素对去卵巢大鼠学习记忆能力和海马结构的影响。方法:SD雌性大鼠,切除双侧卵巢后,连续腹腔注射葛根素(120,60,30mg/kg)30d后,用Morris水迷宫检测大鼠的学习记忆能力;通过电镜观测与学习记忆相关脑区海马CA1的突触超微结构变化。结果:葛根素高剂量(120mg/kg)和中剂量(60mg/kg)组大鼠逃避潜伏期随着训练天数的增加明显缩短(P<0.01,P<0.05),倍美力片(120mg/kg)、葛根素高剂量(120mg/kg)和中剂量(60mg/kg)组大鼠跨越平台次数明显增加(P<0.05),且在平台象限停留时间均明显延长(P<0.05);模型组大鼠海马CA1区神经细胞核明显固缩,染色质浓缩成团,分布于核膜边缘,核仁不清楚,核膜增厚,部分断裂,核内可见空腔,胞浆内大量脂褐素堆积,而葛根素高剂量(120mg/kg)组则细胞核形态较规则,染色质分布均匀,核仁明显,核膜光滑;葛根素中剂量(60mg/kg)组细胞核轻度浓缩,染色质分布较均匀,核内偶见空腔,胞浆内少量脂褐素堆积;但葛根素低剂量(30mg/kg)组与模型组相似,细胞核形态相对较规则。结论:葛根素对去卵巢大鼠学习记忆能力减退和海马CA1结构异变具有一定的保护作用。     

人参总次苷口腔崩解片Ⅰ期人体耐受性临床研究

目的考察人体对人参总次苷口腔崩解片的耐受性和初步安全性,为该药Ⅱ期临床试验提供安全的剂量范围。方法选择健康人为受试者,依据动物实验结果推算初始及最大剂量,从安全的初始剂量开始,顺序开展单次给药耐受性试验和累积性耐受性试验。单次给药耐受性试验:18例,4个剂量组,分别为1片(37 mg)、3片、6片、9片/次,每日1次;累积性(多次给药)耐受性试验:12例,2个剂量组,分别为1片/次和2片/次,每日3次,连续7 d。观察指标为临床症状、生命体征和实验室检查指标等,采用SAS 9.13统计软件进行统计学处理。结果单次给药9片剂量组,2例血清总红素升高;多次给药组中,2例血氯较正常值偏低,其他各指标给药前后均无明显变化。本次试验共有5人发生7例次不良事件,主要表现为中性粒细胞百分比降低、血氯轻度下降、血清总胆红素轻度升高。结论 30名健康受试者单次、多次口服人参总次苷口腔崩解片,单次给药333 mg/日及多次给药222 mg/日组均未见严重的不良反应,比较安全、耐受性好。     

消瘀降脂胶囊对健康受试者肝肾功能影响的临床研究

  目的：观察消瘀降脂胶囊对健康受试者肝肾功能的影响以寻求安全有效剂量范围  方法：采用多剂量随机开放性研究:①将24名受试者随机分为6个剂量组进行单剂量耐受性试验,分别给予消瘀降脂胶囊250 mg、500 mg、1 000 mg、1250 mg、1 500 mg、2 000 mg;②将10名受试者随机分为2组进行累积剂量耐受性试验,分别给药1 250 mg和1 500 mg,每日2次,连服7天。观察受试者用药前后肝肾功能变化和不良事件情况  结果：受试者用药前后肝肾功能指标均在正常范围内,未出现不良反应  结论：消瘀降脂胶囊在推荐临床用量范围内应用安全。     

胡黄胶囊Ⅰ期临床人体耐受性试验

目的:评价健康受试者对胡黄胶囊的耐受性和安全性,为Ⅱ期临床试验给药方案提供依据。方法:选择健康受试者44例,随机进入7个单次给药组和2个连续给药组。单次给药组分别口服胡黄胶囊100mg、200mg、300mg、500mg、700mg、900mg、1200mg,连续给药组口服胡黄胶囊200mg/次和300mg/次,3次/天,服药10天。观察生命体征、实验室检查指标、临床症状和不良反应,仅见轻微腹泻。结果:单次给药500mg剂量组及连续给药剂量组有轻度不良反应。结论:健康人体对胡黄胶囊耐受性较好,临床应用比较安全,推荐Ⅱ期临床试验的剂量为100mg～200mg/次,1天3次。     

血脉康片Ⅰ期人体耐受性临床研究

目的:考察健康志愿者对血脉康片的耐受性和初步安全性,为制定Ⅱ期临床试验提供安全的剂量范围。方法:选择健康人为受试者,依据动物实验结果推算初始及最大剂量,借助SAS统计软件将合格的志愿受试者随机分配至各试验组。单次给药8个剂量组,分别为150mg(1片)、300mg、600mg、900mg、1350mg、1800mg、2250mg、2700mg,共40例,一日1次。累积性(多次给药)2个剂量组,依据单次给药试验结果制定给药剂量,共12例,一日1次,连续7天;观察指标为临床症状、生命体征和实验室检查指标等,采用SAS6.12统计软件进行统计学处理。结果:50例受试者试验中共出现30例次不良事件,主要表现为头昏、乏力、上腹隐痛、上腹不适、食欲减退、恶心等症状;血ALT、血BUN、尿蛋白、尿mAlb等异常,单次给药2700mg及多次给药2250mg剂量组出现半数轻度不良反应。结论:血脉康片Ⅰ期临床试验的单次给药安全剂量最大耐受量为2250mg;多次给药1800mg,推荐Ⅱ期临床试验的安全剂量范围为1800mg;建议Ⅱ期临床试验时继续加强对头昏、乏力、上腹隐痛、上腹不适、食欲减退、恶心等症状的观察,以及对血ALT、血BUN、尿蛋白、尿mAlb等指标的监测。     

苏复宁洗液(冻干)腹腔注射对wistar大鼠的长期毒性研究

目的观察苏复宁洗液(冻干)腹腔注射给药对Wistar大鼠的长期毒性。方法将大鼠随机分为四组,分别为苏复宁洗液(冻干)高剂量组、中剂量组、低剂量组和正常对照组,分别腹腔注射苏复宁洗液(冻干)300 mg/kg、150 mg/kg、75 mg/kg及0.9%氯化钠注射液,每天给药1次,每周给药6次,共给药27d;分别于给药27d后(每组活杀2/3动物)、停药8d后进行血常规检测、血液生化指标检测、骨髓检测、组织病理学检查,以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的迟缓性毒性反应。结果 300 mg/kg对Wistar大鼠有较大毒性,实验期间有动物死亡,且体重增长缓慢;血液学指标的检测结果表明,给药27d及恢复期时各给药剂量组与对照组比较均未见显著性差异;血清生化学检测结果显示,给药27d时,BUN高于对照组;75 mg/kg组AST均高于对照组,但恢复期结束,各指标恢复正常;骨髓检查结果表明,给药27d及恢复期时各剂量组与对照组比较均无显著性差异;脏器系数检查结果显示,给药27d时,300 mg/kg组雄鼠脾、脑重量系数高于对照组,胸腺重量系数低于对照组,心重量系数低于对照组;75 mg/kg组附睾重量系数低于对照组;150 mg/kg组脑重量系数低于对照组;雌鼠心、肝重量系数低于对照组,但恢复期结束,各指标恢复正常。组织学检查结果显示,给药27d时,150、300 mg/kg组肝、肾、肠、膀胱、胰腺、淋巴结、子宫病变数明显高于对照组,与受试动物有药物相关性或给药途径有相关性。结论苏复宁洗液(冻干)连续27d腹腔注射给药,大鼠安全剂量为75 mg/kg。     

雄黄的毒性研究

目的 研究雄黄的毒性特点,提出雄黄的相对安全用药剂量和用药时间建议,为雄黄的临床安全用药提供科学依据.方法 小鼠单次灌胃给药,测定LD50.采用SD大鼠随机分为对照组和雄黄5,10,20,80,160 mg· kg-1·d-1(相当于药典剂量高限的1/2,1,2,8,16倍)剂量组,各剂量组均每日灌胃给药1次,连续3个月,于给药后1,2,3个月和停药1个月,测定尿液定性、血常规以及血清生化指标,并观察肝、肾、心、脑等主要脏器的组织形态学变化,确定无明显不良作用水平( NOAEL).以世界卫生组织认为的人群内对化合物的敏感性差异倍数(10)乘以药理学上按照体表面积折算大鼠与人剂量的倍数(约为6)作为安全系数(60),结合NOAEL估计不同用药周期内的相对安全剂量.参照我国相关的技术指导原则规定的1个月动物长期毒性试验支持临床试验用药周期2周的方法,估计雄黄相对安全的用药时间.结果 在雄黄中As2S2质量分数为90%,可溶性砷为1.696 mg·g-1情况下,给小鼠单次灌胃给药的LD50为20.5 g·kg -1(等于摄入可溶性砷34.8 mg·kg-1),相当于人日用量约12812倍.而给大鼠反复灌胃给药时,雄黄超过一定剂量用药达到2个月或以上时,可造成肾脏和肝脏病理损害,其中肾脏显示更为敏感.大鼠灌胃雄黄1,2,3个月的无明显毒性剂量(NOAEL)分别为160,20,10 mg· kg-1·d-1(累积摄入可溶性砷8.14,2.04,1.53 mg·kg-1).估计临床使用雄黄的相对安全剂量范围为10～160mg(依用药时间不同).结论 反复使用雄黄时,建议在可溶性砷≤1.7mg·g-1的条件下,雄黄用药1～2周时,剂量不超过160 mg;用药2～4周时,剂量不超过20 mg;如果降低剂量至10 mg或以下,则在用药6周内相对安全.     

黄芩苷促使细胞G2/M阻滞抑制错配修复基因缺失的结直肠癌裸鼠原位移植瘤生长

目的:探讨黄芩苷抑制错配修复基因缺失的结直肠癌裸鼠原位移植瘤生长及其机制。方法:建立错配修复基因hml H1缺失的人结肠癌HCT-116细胞裸鼠荧光原位移植瘤模型。60只模型鼠随机分为对照组和黄芩苷50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg剂量组,每组15只,对照组采用5%NaHCO_3灌胃,黄芩苷组分别予相应剂量黄芩苷灌胃,2次/日,给药4周。流式细胞术检测肿瘤组织细胞周期,TUNEL法观察肿瘤细胞凋亡,Western blot检测hml H1、hMSH2蛋白表达,RT-PCR检测hml H1、hMSH2、PCNA、Bcl-2、Bax基因的表达,荧光多重聚合酶链反应检测微卫星标志状态。结果:黄芩苷50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg剂量组裸鼠肿瘤细胞主要在G2/M期阻滞,与对照组比较差异有统计学意义;黄芩苷50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg剂量组裸鼠肿瘤细胞凋亡率与对照组比较差异有统计学意义;给药一周后,与对照组比较,黄芩苷50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg剂量组错配修复基因hml H1、hMSH2蛋白表达增强;实验终点,黄芩苷50mg/kg剂量组hml H1基因表达明显低于对照组,黄芩苷50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg剂量组hMSH2和PCNA表达明显低于对照组;黄芩苷组和对照组均存在微卫星不稳定,组间比较差异无统计学意义;Bcl-2、Bax基因表达差异无统计学意义。结论:黄芩苷通过促使肿瘤细胞G2/M期阻滞,诱导肿瘤细胞凋亡,从而抑制错配修复基因hml H1缺失的HCT-116结肠细胞裸鼠原位移植瘤生长,其机制可能与调节错配修复基因hml H1、hMSH2和PCNA基因表达相关。     

消炎解毒丸对大肠杆菌内毒素的解毒作用

为探讨消炎解毒丸对大肠杆菌内毒素的解毒作用,作者进行了实验研究。从实验结果来看,消炎解毒丸小鼠灌胃剂量1.5mg/10g,可降低内毒素致死率达50%;相当于六神丸0.75mg/10g的剂量。消炎解毒丸小鼠腹腔注射0.5mg/10g,降低内毒素的致死率为50%;远差于地塞米松0.2mg/10g的剂量。实验还证明:消炎解毒丸和地塞米松对内毒素性心脏损害均有一定保护作用;并有抗休克作用,但不能逆转中毒性休克。     

金柑黄酮对小鼠血糖的影响

目的：探讨金柑黄酮对糖尿病小鼠和小鼠血糖的影响。方法：用四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型,分别研究不同产地（湖南浏阳、江西遂川）与不同剂量（160mg/Kg、80mg/Kg、20mg/Kg）金柑黄酮对糖尿病小鼠和正常小鼠血糖的影响。结果：金柑黄酮160mg/Kg剂量可显著降低糖尿病小鼠第6天血糖,对第17天血糖降低效果非常显著;80mg/Kg剂量可显著降低糖尿病小鼠第17天血糖;各剂量组对正常小鼠血糖的影响不明显。结论：金柑黄酮对糖尿病小鼠的血糖具有明显的降糖作用。     

脂多糖致大鼠肾小管慢性炎症模型的探究

目的：通过尾静脉注射脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）不同剂量以及不同周期探究肾小管慢性炎症大鼠模型的合适给药剂量以及周期。方法：无特定病原体动物级雄性SD大鼠63只,按照随机原则分为9组：正常组、0.41组（0.4 mg/kg剂量给药1周）、0.42组（0.4 mg/kg剂量给药2周）、0.43组（0.4 mg/kg剂量给药3周）、0.44组（0.4 mg/kg剂量给药4周）、0.21组（0.2 mg/kg剂量给药1周）、0.22组（0.2 mg/kg剂量给药2周）、0.23组（0.2 mg/kg剂量给药3周）、0.24组（0.2 mg/kg剂量给药4周）。每一周期结束,将相应周期0.4 mg/kg组以及0.2 mg/kg组大鼠麻醉取血,检测外周血中白细胞总数、淋巴细胞比例、中性粒细胞比例、单核细胞比例和血清中超敏C-反应蛋白（High-sensitivity C-reactiveprotein,hs-CRP）、白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)以及肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)水平的变化;取肾脏...