内质网应激中ATF-6调控细胞凋亡及相关疾病

许多异常反应都会引起内质网应激,进而激活未折叠蛋白反应。当未折叠反应仍不能缓解内质网蛋白负荷时,就会通过多条途径引起细胞凋亡,并引起相关疾病,如糖尿病,躁郁症,神经退行性疾病和创伤后应激反应PTSD等。该文主要论述活化转录因子6在ER应激中调控细胞凋亡的机制以及引起的相关疾病。     

内质网应激在眼科疾病中的研究进展

内质网是一种负责蛋白质合成、折叠以及转运,脂类生物合成,空泡运输以及胞内钙存储的多功能细胞器。内质网腔内未折叠蛋白质的蓄积及钙离子稳态的打破,诱发内质网应激,发生具有保护性的未折叠蛋白反应。内质网应激与多个信号通路相互联系,参与炎症、凋亡的发生发展,近年来得到越来越多的关注。本文就内质网应激发生机制及相关的眼科疾病的研究进展作一综述。     

内质网应激与2型糖尿病

未折叠或错误折叠蛋白质在内质网腔蓄积及细胞内稳态的破坏将导致内质网应激。适宜的应激有利于细胞内环境的恢复,然而严重而持久的内质网应激反应将导致内质网功能受损,诱导细胞凋亡。β细胞具有高度发达的内质网,是对内质网应激最敏感的细胞之一,内质网应激介导的β细胞凋亡参与了糖尿病的发生。     

内质网未折叠蛋白反应与凋亡信号机制研究进展

内质网是细胞内蛋白质合成、折叠的重要场所。低氧、葡萄糖饥饿、氧化和糖基化作用紊乱等刺激下,未折叠或折叠错误的蛋白质会积聚于内质网内,导致内质网应激反应。上调内质网伴侣蛋白表达、减轻内质网负担等机制可以恢复细胞内环境的稳态,但严重或持久的内质网应激反应通过caspase-12、JNK及CHOP等机制启动细胞凋亡程序。本文综述了细胞保护反应中内质网未折叠蛋白反应及其诱导凋亡信号的研究进展。     

内质网应激与肿瘤

内质网广泛存在于真核细胞中,是蛋白质折叠、组装以及细胞内钙离子储存的场所,各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚或细胞内钙稳态失衡,都会引起内质网应激。细胞为了适应内质网应激的发生,在进化过程中形成了高度保守的自我保护的信号转导通路,称为未折叠蛋白反应。内质网应激和未折叠蛋白反应与许多疾病的发生都有关系,如糖尿病、缺氧条件下的肿瘤、神经退行性疾病和脑缺血等。本文主要介绍了内质网应激和未折叠蛋白反应在肿瘤发生中的作用,为肿瘤治疗提供了新的方向。     

内质网应激在抗病毒天然免疫应答中的研究进展

内质网应激是在细胞内蛋白稳态失调时所诱发的一种应激反应方式,大量未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中蓄积,引发内质网应激.研究表明,病毒感染造成的内质网应激在抗病毒天然免疫中发挥双重作用:一方面,细胞可通过内质网应激所引发的未折叠蛋白反应抑制病毒复制,增强炎症反应的强度;另一方面,病毒也可利用未折叠蛋白反应促进其自身的复...     

内质网应激与相关眼科疾病

内质网是一个非常重要的细胞器.当内质网应激发生,细胞内信号分子活化,启动未折叠蛋白反应,细胞最终得以适应性存活或者启动凋亡.诸如白内障、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、青光眼、色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa,RP)等眼科疾病的发生和发展都与内质网应激过程密切相关,就此研究动态予以综述.     

脑缺血/再灌注损伤后内质网应激对神经元转归的影响

内质网本身在细胞生理及组成结构方面起至关重要的作用,当内质网出现功能障碍时,未折叠蛋白反应(UPR)试图增加未折叠蛋白的折叠能力而减轻内质网应激(ERS)的压力。当无法缓解时,细胞便通过内质网凋亡途径走向凋亡。而脑缺血/再灌注损伤(CIRI)会导致内环境紊乱,引起ERS反应,进而通过ERS途径引起神经元凋亡。现对内质网的结构、功能、ERS机制、ERS后产生的UPR机制以及凋亡机制予以阐述,并提出了对CIRI后ERS状态下神经元转归的应对措施。     

缺血再灌注损伤中内质网应激介导细胞凋亡的研究进展

内质网参与蛋白折叠、脂类合成和维持钙离子稳态。打乱内质网的稳态将导致未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔蓄积并引起内质网应激。缺血再灌注损伤由器官血流受限（缺血）和随后血流恢复（再灌注）所致,缺血再灌注损伤可发生于心血管手术、高血压和器官移植,而且器官移植不可避免发生缺血再灌注损伤。近年来研究发现内质网应激介导细胞凋亡在缺血再灌注损伤中发挥重要作用,内质网应激主要通过诱导CAAT区/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）、活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶12（caspase-12）和激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路介导细胞凋亡。本文将对缺血再灌注损伤中内质网应激介导细胞凋亡做一综述。     

内质网应激与感染性疾病研究进展

当细胞受到刺激时,内质网发生紊乱,且堆积着大量的错误/未折叠蛋白质,引发未折叠蛋白反应以保持内质网稳态。但持续性内质网应激可诱发炎症,严重时可致细胞凋亡。近期,越来越多的文献报道指出ERS相关信号通路与炎症、自噬或凋亡存在显著关联性,其参与多种疾病的病程进展。进一步深入了解并掌握其潜在机制,有望为疾病的诊疗和防控提供新思路。本文主要针对内质网应激与几种感染性疾病的相关研究进展作简要的阐述。     

糖尿病/肥胖相关的炎症,心肌细胞死亡及心肌病

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病引发的一种慢性心肌病理改变。在这一慢性病理过程中,急性心肌反应如心肌细胞死亡起关键性的启动作用。除了高血糖,炎症反应也是引起糖尿病性心肌病心肌细胞死亡的一个重要因素。研究证实,糖尿病或肥胖经常可导致全身包括心脏中的肿瘤坏死因子-α（TGF—α）,白介素-18和血小板激活抑制因子-1（PAI—1）的升高。这些细胞因子引起心肌细胞死亡的机制主要是与氧化和／或氮化损伤相关。金属硫蛋白做为一个有效的抗氧化剂,可以保护心肌免受氧化应激损伤以及细胞因子引发的心肌细胞死亡,从而有效地防止DCM的发生。应用特异性的超氧化抑制荆可以完全阻断细胞因子导致的心肌细胞死亡,所以抑制氧化应激可以有效防止心肌死亡。因此,糖尿病诱发的炎症因子通过氧化应激反应所诱发的心肌细胞死亡是糖尿病心肌病（DCM）发生发展中的重要始动因子。     

NLRP3炎症小体在糖尿病心肌病(DCM)中作用机制的研究进展

 糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy,DCM）是由糖尿病引起的,以心肌结构异常和功能下降为特征,独立于冠心病、高血压、瓣膜病变等原因的一种特异性心肌病。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3）炎症小体是近几年发现的一种参与DCM的蛋白复合体,它可以诱导pro-caspase-1自我剪切为活化的caspase-1,进而活化IL-1β、IL-18,激活下游的一系列炎症反应,促进心肌纤维化,同时触发特殊的心肌细胞程序性死亡方式——细胞焦亡（pyroptosis）。临床多种药物可以干预NLRP3炎症小体延缓DCM病理生理过程。本文就近年来对NLRP3炎症小体在糖尿病心肌病中的形成、激活和作用的信号通路及相关药物的负调控研究进行综述。     

糖尿病心肌病发病机制的研究

糖尿病心肌病是糖尿病主要的心血管并发症之一,是一种与糖尿病特有代谢紊乱有关的独立的特异性心肌病,临床表现为心室舒张功能受损和心功能不全。目前发现,糖脂代谢紊乱、心肌细胞功能改变和结构异常、细胞因子、心脏自主神经功能紊乱等都参与了糖尿病心肌病的发生、发展,现从组织、细胞、分子水平就糖尿病心肌病的发病机制研究现状予以综述。     

糖尿病心肌病发病机制及对心功能影响的研究进展

糖尿病是当今世界最常见的慢性病之一,其患病率及病死率正逐年增加,且发病年龄逐渐年轻化。在糖尿病的诸多并发症中,糖尿病心肌病(DCM)危害性极大,可导致糖尿病患者的病死率大幅升高。DCM的发病机制复杂,涉及心肌能量代谢紊乱、氧化应激、心肌间质细胞改变、细胞膜功能改变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活、蛋白激酶C等多项机制。现就DCM的发病机制及对心功能的影响予以综述。     

Attenuation of myocardial apoptosis by alpha-lipoic acid through suppression of mitochondrial oxidative stress to reduce diabetic cardiomyopathy

Background Cardiac failure is a leading cause of the mortality of diabetic patients. In part this is due to a specific cardiomyopathy, referred to as diabetic cardiomyopathy. Oxidative stress is widely considered to be one of the major factors underlying the pathogenesis of the disease. This study aimed to test whether the antioxidant α-lipoic acid （α-LA） could attenuate mitochondrion-dependent myocardial apoptosis through suppression of mitochondrial oxidative stress to reduce diabetic cardiomyopathy. Methods A rat model of diabetes was induced by a single tail intravenous injection of streptozotocin （STZ） 45 mg/kg. Experimental animals were randomly assigned to 3 groups： normal control （NC）, diabetes （DM） and DM treated with α-LA （α-LA）. The latter group was administered with a-LA （100 mg/kg ip per day）, the remainder received the same volume vehicle. At weeks 4, 8, and 12 after the onset of diabetes, cardiac apoptosis was examined by TUNEL assay. Cardiomyopathy was evaluated by assessment of cardiac structure and function. Oxidative damage was evaluated by the content of malondialdehyde （MDA）, reduced glutathione （GSH） and the activity of manganese superoxide diamutase （Mn-SOD） in the myocardial mitochondria. Expression of caspase-9 and caspase-3 proteins was determined by immunohistochemistry and mitochondrial cytochrome c release was detected by Western blotting Results At 4, 8, and 12 weeks after the onset of diabetes, significant reductions in TUNEL-positive cells, caspase-9,-3 expression, and mitochondrial cytochrome c release were observed in the α-LA group compared to the DM group. In the DM group, the content of MDA in the myocardial mitochondria was significantly increased, and there was a decrease in both the mitochondrial GSH content and the activities of Mn-SOD. They were significantly improved by α-LA treatment. HE staining displayed structural abnormalities in diabetic hearts, while α-LA reversed this structural derangement. The index of cardiac function （±dp/dtmax） in the diabetes group was aggravated progressively from 4 weeks to 12 weeks, but α-LA delayed deterioration of cardiac function （P 〈0.05）. Conclusions Our findings indicate that the antioxidant α-LA can effectively attenuate mitochondria-dependent cardiac apoptosis and exert a protective role against the development of diabetic cardiomyopathy. The ability of α-LA to suppress mitochondrial oxidative damage is concomitant with an enhancement of Mn-SOD activity and an increase in the GSH content of myocardial mitochondria.     

细胞色素C在糖尿病心肌病大鼠心肌细胞凋亡的作用

目的 探讨链脲佐菌素（STZ）制备的糖尿病心肌病（DCM）大鼠心肌细胞凋亡中的信号转导机制.方法 40只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组（CON,15只）,糖尿病心肌病组（DCM,25只）.CON组喂养标准饲料,DCM组给予高脂高糖饮食.7周后检测空腹血糖（FBG）、血浆胰岛素（INS）、胰岛素抵抗指数（ISI）,证实DCM组产生胰岛素抵抗后给予腹腔注射STZ 30mg/kg,72h后断尾取血测定FBG≥16.7mmol/L确定2型糖尿病模型成功,继续高脂高糖饮食8周后采用TUNEL法检测大鼠心肌细胞的凋亡;以比色法检测caspase8和caspase-3的相对活性;Western Blotting检测胞浆及线粒体内细胞色素C（Cyt C）漏出情况.结果 与CON组相比,6周的高脂高糖饮食后DCM组FBG无明显差异（P＞0.05）,INS及ISI均明显升高（p均＜0.01）;15周时,与CON组相比,心肌组织中凋亡指数明显升高（P＜0.01）;caspase-3活性显著升高（P＜0.01）,但caspase-8没有明显变化;糖尿病心肌病大鼠心肌细胞线粒体中Cyt C表达降低而胞浆中的表达增加.结论 糖尿病心肌病大鼠心肌中存在明显的细胞凋亡现象,细胞凋亡的机制可能与线粒体过度释放Cyt C激活caspase-3有关.     

长链非编码RNA MIAT在心血管疾病发生发展中的研究进展

长链非编码RNA是一类转录本长度超过200 bq的功能性RNA,广泛存在于多种组织和细胞中,其具有多种生物学功能,在心血管系统的发育及病理生理过程中发挥着关键的调节作用。心肌梗死相关转录本是长链非编码RNA中的一员,近年来,越来越多的研究结果显示,心肌梗死相关转录本通过参与细胞增殖、调亡、迁移、自噬、氧化应激等多条通路介导冠心病、心房颤动、糖尿病性心肌病、心脏肥大、高血压等心血管疾病的发生发展。对其作用机制的深入研究,有助于使心肌梗死相关转录本成为心血管疾病中一种新型生物学标志物或药物治疗靶点。     

骨髓间充质干细胞治疗糖尿病心肌病的研究进展

糖尿病是最常见的代谢性疾病,随着经济的发展、人口老龄化、生活方式的改变及肥胖人口的增多,其患病率逐年升高,相关心血管并发症的发病率也随之增加。其中,糖尿病心肌病是主要心脏并发症之一,与糖尿病患者心力衰竭的发病率密切相关。近年来研究发现,骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植可能使糖尿病心肌病患者受益,该文就BMSCs治疗糖尿病心肌病的研究进展予以综述。     

Role of coxsackievirus and adenovirus receptor in the pathogenesis of dilated cardiomyopathy and its influencing factor

Background Although clinical treatment for heart failure and sudden death has been improved over the last few decades, the morbidity and mortality of dilated cardiomyopathy （DCM） have increased. So a better understanding of the underlying molecular events leading to DCM is urgent. Persistent viral infection （especially coxsackievirus group B3） of the myocardium in viral myocarditis and DCM has never been neglected by experts. Recent data indicate that the up-regulation of coxsackievirus and adenovirus receptor （CAR） in viral cardiomyopathy contributes to viral infection as a key factor in the pathogenesis of this disease. This study aimed to investigate the role and regulatory mechanism of CAR in DCM by the bioinformatic method. Methods We identified the clusters of genes co-expressed with CAR by clustering algorithm based on the public available microarray dataset of DCM （Kittleson, et al. 2005）, and mapped these genes into the protein-protein interaction networks to investigate the interaction relationship to each other at the protein level after confirming that the samples are characterized by the cluster of genes in correctly partitioning. Results The gene cluster GENESET 11 containing 33 genes including CAR with similar expression pattern was identified by cluster algorithm, of which 19 genes were found to have interaction information of the protein encoded by them in the current human protein interaction database. Especially, 12 genes present as critical nodes （called HUB node） at the protein level are involved in energy metabolism, signal transduction, viral infection, immuno-response, cell apoptosis, cell proliferation, tissue repair, etc. Conclusions The genes in GENESET 11 together with CAR may play a pathogenic role in the development of DCM, mainly involved in the mechanism of energy metabolism, signal transduction, viral infection, immuno-response, cell apoptosis and tissue repair.     

血糖漂移对糖尿病患者心肌损伤的机制研究

糖尿病心肌病变是一种以心肌结构和功能异常为特征的疾病,其发病机制包括心肌糖脂代谢紊 乱、氧化应激、炎症反应、内质网应激及心肌微血管病变等。影响糖尿病心肌病变发生、发展的因素很多。 研究显示,血糖漂移亦可引起同样的病理、生理改变,且多项研究支持血糖漂移异常与心血管不良预后密切 相关。但血糖漂移如何导致心肌的损伤尚需进一步明确。该文主要从上述几个方面综述血糖漂移对糖尿病心 肌损伤的可能机制,为延缓糖尿病心肌病变提供依据。