SHP2作为抗肿瘤治疗靶点的价值及其在肿瘤免疫治疗中的应用

包含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)是目前唯一被证实具有促癌作用的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶,在多种恶性肿瘤中高表达。SHP2可以通过介导受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)下游的RAS/ERK、PI3K/Akt和JAK/STAT等信号通路促进肿瘤发生发展,影响肿瘤预后。同时,SHP2参与调控PD-1/PD-L1、CTLA-4、BLTA和TIGIT等免疫检查点信号通路,对于肿瘤微环境中各种免疫细胞都有重要的调节作用。靶向SHP2不仅可以通过抑制RTK下游信号通路,还可以通过改善免疫微环境治疗恶性肿瘤。因此,SHP2具有免疫与靶向双重治疗肿瘤的功能,作为抗肿瘤治疗的靶点展现出极高的潜能与价值。     

基于酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂的肿瘤靶向治疗

[摘要] 蛋白质酪氨酸磷酸化对细胞的生命活动至关重要,其调控异常与多种疾病的发生密切相关。在酪氨酸磷酸酶家族中,SHP2 是目前唯一被证实的原癌蛋白,参与调控多个癌症相关过程。其活化突变会导致白血病、黑色素瘤、乳腺癌及肺癌的发生。2016 年以来,随着高特异性、可口服的SHP2 新型变构抑制剂成功开发,靶向抑制SHP2 在抑制肿瘤生长以及改善肿瘤耐药性方面逐渐显现出了强大的临床应用潜力,提示SHP2 抑制剂有望成为首个靶向酪氨酸磷酸酶的抗肿瘤靶向药物。     

SHP2靶向治疗在抗肿瘤研究中的进展

免疫治疗和靶向治疗是目前抗肿瘤精准治疗的主要方式,但耐药性的出现导致一些肿瘤患者无法从临床治疗中获益。含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2（Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2）参与细胞内多种级联信号通路。基于底物特异性的SHP2在不同组织类型的背景下,发挥着促癌或者抑癌的重要作用。近几年随着多种新开发的SHP2变构抑制剂的出现,SHP2已成为一些肿瘤的潜在药物靶点。对一些临床前癌症模型的研究表明,SHP2变构抑制剂与其他靶向药和/或免疫检查点阻断剂联合使用是精准治疗耐药癌症的一种很有前景的策略。本文主要综述了近年来SHP2在肿瘤和免疫细胞中的作用机制、在临床前模型中的肿瘤靶向和免疫治疗研究以及SHP2抑制剂在临床试验中的研究进展。     

肿瘤转移基因PRL-3结构、功能及相关信号通路

肝再生磷酸酶(PRL)-3是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP).近年来发现它能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭及转移,诱导肿瘤的形成,尤其与结直肠癌的肝转移密切相关,是与肿瘤转移相关的"魅力"基因.了解PRL-3结构、功能以及其相关信号通路有助于阐明PRL-3在肿瘤转移中的调控机制.     

肿瘤转移基因PRL-3结构、功能及相关信号通路

肝再生磷酸酶(PRL)-3是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP).近年来发现它能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭及转移,诱导肿瘤的形成,尤其与结直肠癌的肝转移密切相关,是与肿瘤转移相关的"魅力"基因.了解PRL-3结构、功能以及其相关信号通路有助于阐明PRL-3在肿瘤转移中的调控机制.     

肿瘤转移基因PRL-3结构、功能及相关信号通路

肝再生磷酸酶(PRL)-3是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP).近年来发现它能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭及转移,诱导肿瘤的形成,尤其与结直肠癌的肝转移密切相关,是与肿瘤转移相关的"魅力"基因.了解PRL-3结构、功能以及其相关信号通路有助于阐明PRL-3在肿瘤转移中的调控机制.     

肿瘤转移基因PRL-3结构、功能及相关信号通路

肝再生磷酸酶(PRL)-3是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP).近年来发现它能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭及转移,诱导肿瘤的形成,尤其与结直肠癌的肝转移密切相关,是与肿瘤转移相关的"魅力"基因.了解PRL-3结构、功能以及其相关信号通路有助于阐明PRL-3在肿瘤转移中的调控机制.     

肿瘤转移基因PRL-3结构、功能及相关信号通路

肝再生磷酸酶(PRL)-3是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP).近年来发现它能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭及转移,诱导肿瘤的形成,尤其与结直肠癌的肝转移密切相关,是与肿瘤转移相关的"魅力"基因.了解PRL-3结构、功能以及其相关信号通路有助于阐明PRL-3在肿瘤转移中的调控机制.     

肿瘤转移基因PRL-3结构、功能及相关信号通路

肝再生磷酸酶(PRL)-3是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP).近年来发现它能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭及转移,诱导肿瘤的形成,尤其与结直肠癌的肝转移密切相关,是与肿瘤转移相关的"魅力"基因.了解PRL-3结构、功能以及其相关信号通路有助于阐明PRL-3在肿瘤转移中的调控机制.     

肿瘤转移基因PRL-3结构、功能及相关信号通路

肝再生磷酸酶(PRL)-3是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP).近年来发现它能促进肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭及转移,诱导肿瘤的形成,尤其与结直肠癌的肝转移密切相关,是与肿瘤转移相关的"魅力"基因.了解PRL-3结构、功能以及其相关信号通路有助于阐明PRL-3在肿瘤转移中的调控机制.     

乳腺癌研究及治疗新靶点—乳腺癌干细胞的研究进展

随着人们对乳腺癌发生、发展机制的深入研究,乳腺癌干细胞日益受到研究者们的重视,研究表明,乳腺癌干细胞是一群未分化、具有自我更新及多系分化潜能的细胞。这些细胞具有化疗、放疗及缺氧抵抗性,同时具有高致瘤性、高侵袭转移性和在乳腺癌的发生﹑发展乃至转移﹑复发中起着极其重要作用。深入研究乳腺癌干细胞相关信号转导通路和微环境的调控,为临床靶向治疗乳腺癌具有重要的指导意义。因此,本文对乳腺癌干细胞在乳腺癌研究及治疗中的最新进展作一综述。     

Regulation of CXCR4-mediated chemotaxis and chemoinvasion of breast cancer cells

The chemokine-CXCL12 and its receptor, CXCR4, have recently been shown to play an important role in regulating the directional migration of breast cancer cells to sites of metastasis. In the present study, we showed that CXCL12 enhanced the chemotaxis, chemoinvasion and adhesive properties of breast cancer cells; parameters that are critical for development of metastasis. We have also evaluated the signaling mechanisms that regulate CXCL12-induced and CXCR4-mediated breast cancer cell motility and invasion. These studies revealed that CXCL12 induces the tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase (FAK) at residues 397 and 577, and of RAFTK/Pyk2 at residues 402 and 579/580. The cytoskeletal proteins paxillin and Crk, as well as tyrosine phosphatase SHP2 and adaptor protein Cbl, were also phosphorylated. CXCL12 induced the activation of PI 3-kinase, and increased its association with Cbl and SHP2. PI 3-kinase, RAFTK/Pyk2 and tyrosine phosphatase inhibitors significantly blocked CXCL12-induced chemotaxis and chemoinvasion. The role of SHP2 and Cbl in CXCL12-induced chemotaxis and chemoinvasion in breast cancer cells was further defined by transiently overexpressing wild-type SHP2, wild-type Cbl, dominant-negative SHP2, Cbl mutants 70Z/3 and G306E or double transfectants of the Cbl and SHP2 constructs. We found a novel role of Cbl in CXCL12-induced chemotaxis, which may be mediated through the activation and formation of a multimeric complex comprised of Cbl, SHP2 and PI 3-kinase. We also observed the activation of matrix metalloproteinases 2 and 9 upon CXCL12 stimulation. These studies provide new information regarding signaling pathways that may regulate CXCL12-induced metastasis in breast cancer cells.     

SHP2 介导IL-6 促进乳腺癌细胞侵袭作用机制的研究*

目的：探讨非受体型酪氨酸磷酸酶SHP 2 介导白细胞介素- 6（interleukin- 6 ,IL- 6）促进人乳腺癌细胞侵袭的作用,以及相应的分子机制。方法：利用外源性重组IL- 6 处理人乳腺癌细胞T 47D ,采用表达IL- 6 的慢病毒感染T 47D 细胞使其内源性表达IL- 6,观察细胞的形态学改变情况,分析细胞迁移和侵袭能力的变化。采用小RNA 干扰的方法下调IL- 6 信号通路中关键分子SHP 2 的表达,观察其表达下降对IL- 6 促进乳腺癌细胞侵袭能力的影响,同时采用Westernblot方法检测Erk1/ 2 磷酸化变化。结果：上调IL- 6 在乳腺癌细胞中的表达显著促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力,且细胞发生由上皮形态向类成纤维细胞形态的变化,同时伴随着上皮标志性蛋白E-cadherin 表达下调和间质标志Vimentin 表达上调。下调SHP 2 的表达明显抑制IL- 6 诱导乳腺癌细胞的上皮间质转化（epithelialmesenchymaltransition,EMT ）和侵袭能力,同时伴随着细胞内Erk1/ 2 磷酸化水平的下降。结论：SHP 2 通过介导IL- 6 诱导的EMT 促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力。     

乙酰肝素酶在乳腺癌侵袭转移中的作用及调控机制*

乙酰肝素酶（Heparanase ,HPSE）是目前发现的哺乳动物细胞中唯一能降解细胞外基质和基底膜中硫酸肝素蛋白多糖侧链—硫酸乙酰肝素的内源性糖苷酶,是目前抗肿瘤转移的理想靶点。HPSE在乳腺癌中常有高表达,并与肿瘤大小和淋巴结转移等密切相关。体外研究表明,乳腺癌细胞中HPSE启动子活性增高,转染HPSE的乳腺癌细胞在体内成瘤后,其肿瘤体积、重量、微血管密度以及癌细胞存活时间均明显高于阴性对照组。应用反义核酸技术或RNA干扰技术封闭或沉默HPSE基因表达后,乳腺癌细胞黏附和侵袭能力显著降低,表明HPSE在乳腺癌侵袭转移中发挥极其重要的作用。HPSE在乳腺癌侵袭转移中受多种机制调控,主要有：雌激素与其受体结合后作用于HPSE基因特定区域,从而提高HPSE转录活性,增强其基因和蛋白的表达;HPSE可使破骨细胞刺激因子产生增加,从而导致骨质溶解破坏,为乳腺癌骨转移奠定基础;HPSE诱导循环淋巴细胞产生刺激因子,从而促进乳腺癌的侵袭转移。此外,HPSE基因还受p53基因、ETS 基因、EGR 1 基因、PI-88因子、COX-2 等的调控。本文就HPSE在乳腺癌中的表达状况、在侵袭转移中的作用及调控机制进行综述。     

HER2 regulates the mammary stem/progenitor cell population driving tumorigenesis and invasion

The cancer stem cell hypothesis proposes that cancers arise in stem/progenitor cells through disregulation of self-renewal pathways generating tumors, which are driven by a component of 'tumor-initiating cells' retaining stem cell properties. The HER2 gene is amplified in 20-30% of human breast cancers and has been implicated in mammary tumorigenesis as well as in mediating aggressive tumor growth and metastasis. We demonstrate that HER2 overexpression drives mammary carcinogenesis, tumor growth and invasion through its effects on normal and malignant mammary stem cells. HER2 overexpression in normal mammary epithelial cells (NMEC) increases the proportion of stem/progenitor cells as demonstrated by in vitro mammosphere assays and the expression of stem cell marker aldehyde dehydrogenase (ALDH) as well as by generation of hyperplastic lesions in humanized fat pads of NOD (nucleotide-binding oligomerization domain)/SCID (severe combined immunodeficient) mice. Overexpression of HER2 in a series of breast carcinoma cell lines increases the ALDH-expressing 'cancer stem cell' population which displays increased expression of stem cell regulatory genes, increased invasion in vitro and increased tumorigenesis in NOD/SCID mice. The effects of HER2 overexpression on breast cancer stem cells are blocked by trastuzumab in sensitive, but not resistant, cell lines, an effect mediated by the PI3-kinase/Akt pathway. These studies provide support for the cancer stem cell hypothesis by suggesting that the effects of HER2 amplification on carcinogenesis, tumorigenesis and invasion may be due to its effects on normal and malignant mammary stem/progenitor cells. Furthermore, the clinical efficacy of trastuzumab may relate to its ability to target the cancer stem cell population in HER2-amplified tumors.     

上皮间充质转化与肿瘤干细胞的研究进展

上皮细胞间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT) 在胚胎发育和肿瘤发生中具有重要作用, EMT可使上皮性肿瘤细胞获得间充质细胞表型, 在增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力的同时, 也使得肿瘤细胞具有自我更新能力等干细胞样特性。多种转录因子、信号转导通路、microRNAs及细胞微环境等因素共同调控此过程。EMT与肿瘤干细胞之间有密不可分的联系, EMT可以促进肿瘤细胞获得干细胞特征, 具有干细胞特征的肿瘤细胞高表达EMT标记分子, microRNA可同时调控EMT和细胞干性。阐明EMT与肿瘤干细胞的相互关系及其调控机制, 有望为肿瘤转移与复发的靶向治疗开辟新思路。      

上皮-间质转化在非小细胞肺癌侵袭与转移中作用的研究进展

上皮-间质转化（Epithelial—mesenchymal transition,EMT）与恶性肿瘤的侵袭及转移有着密切的关系,是目前研究恶性肿瘤侵袭及转移的热点。有大量研究表明在多种恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌的侵袭与转移过程中都有上皮-间质转化现象,并阐述上皮-间质转化的信号通路及其蛋白分子。本文对上皮-间质转化在非小细胞肺癌侵袭与转移的研究成果做一综述。     

乳腺癌干细胞研究的新进展

肿瘤是由肿瘤干细胞异常增殖、分化而形成,常规放化疗仅能消灭增殖期的非致瘤性肿瘤细胞,使肿瘤缩小甚至消失。然而,肿瘤干细胞和普通干细胞一样,对放化疗等方法具有较高的抵抗能力,当治疗停止后,肿瘤干细胞可再次增殖形成肿瘤。目前研究已证实乳腺癌中存在乳腺癌干细胞,并且乳腺癌干细胞在乳腺癌的发生、发展中起着关键作用。乳腺癌干细胞不但介导乳腺癌组织对放化疗的抵抗,还关系到乳腺癌的转移和复发,所以有必要针对乳腺癌干细胞进行深入研究。因此,本文就乳腺癌干细胞的分离鉴定、相关信号通路的调控及其治疗方面的新进展作一综述。      

JAK2信号通路与肿瘤血管新生

JAK2是 JAK 家族的成员之一,JAK2与 STAT 家族的多个成员共同构成多条信号转导通路,如JAK2／STAT3、JAK2／STAT5等。JAK2／STATs 信号通路通过配体和细胞表面的受体结合而诱导受体二聚化,并相互磷酸化,从而激活 JAK。激活了的 JAK2／STAT 信号通路参与了肿瘤的发生、发展、血管新生、侵袭和转移等多个环节。研究表明肿瘤细胞中活化的 JAK2／STATs 信号通路主要是通过上调多种血管生成相关因子如血管内皮生长因子（VEGF）、环氧化酶－2（COX －2）等表达来促进肿瘤血管生成,IFN －α、SHP －1、SOCS通过 JAK2／STATs 通路下调肿瘤细胞促血管生成因子表达,抑制肿瘤血管生成。本文就 JAK2信号通路与肿瘤血管新生作一综述。