本期学术视野：药物流行病学专题——药物警戒信号检测的新工具——不相称性测定技术

进入新世纪来，数据发掘（data mining）方法成了药物流行病学和药物警戒专业人员的热门话题。到目前为止的研究表明，数据发掘方法是能较快筛选数据库中有关数据的一种有用的工具。而我国药品不良反应监测系统成立以来，国家药品不良反应监测中心及各省市中心已逐步建立起相关数据库并拥有了一定数量的不良事件数据。药品不良反应监测的基本目的是尽快发现药物在上市前的试验中未能发现的安全性问题。如何从数据库众多的报告中尽快提取出安全性问题的信号，为药品监督管理的决策提供依据并向医务人员及时传递相关信息，正是我国药品监管部门所面临并迫切需要解决的课题。     

药物警戒及其信号问题

论述药物警戒及其信号产生与检验的一些方法，阐明相关的药物流行病学方法的特点，介绍近年国际上药物警戒概念、范围的变化。     

浅谈药物警戒信号及数据挖掘

药物警戒（pharmacovigilance）溯源于古希腊语pharmakon（意为药物）及拉丁语vigilare（意为警戒）。近年来,药物警戒作为一门学科获得了巨大的发展,对临床医学和公众健康的维护产生了积极的影响。     

浅谈药物警戒中的安全信号与信号管理

在探索药物安全性问题的过程中,各国政府、相关专业机构和制药企业均投入了大量时间、精力、资金来收集安全相关信息,包括从临床试验中收集的安全信息、上市后药品不良反应（adverse drug reaction,ADR）报告、文献中个案报道和案例系列等。前期的种种投入,最初往往是围绕数据的采集而展开,但大量数据的收集与汇总本身是毫无意义的     

上市后药品风险管理的技术实践——药物警戒中的信号发掘和评价

本文要点:①大量数据的收集与汇总本身是毫无意义,只有数据与信息被重新组织、分析而由此产生的种种"安全性命题"时,其作用和意义才得以彰显。②通常产生一个信号需要不止一个ADR报告,这取决于事件的严重性和报告信息本身的质量。③利用现代科技手段对信息的进一步提取、整合、利用已经是必然之选,其基础是数据库的建立。     

基于不良反应报告信息的医院药物警戒信号设计

目的 探讨如何利用药品不良反应(ADR)报告原始信息提取并发现风险信号的方法,为优化药品安全性监测模式,促进临床合理用药提供参考.方法 采用回顾性研究方法收集某县医院跨年ADR报告,用电子表格规范和分析一般ADR信息、药品和患者特征信息及其相互关系,确定该院药品ADR发生的基本特点、时间-数量-人群特征的基线特征,以报...     

特殊人群的药物警戒

药物警戒的本质是识别,监测和有效地减少药品不良反应(ADR)。在对患者的健康评估中,药物不良反应已经成为重要的考虑因素。降低ADR的风险是卫生机构,制药企业和所有医务人员的职责和目标。要实现这一目标,首先需要对所有药物的药理学有一个充分的认识,其次需要识别出容易发生ADR的高     

药物警戒对药品安全性监测的拓展

药物警戒在原有不良反应报告监测体系基础上拓展了其关注的范围和功能,要充分实现这些功能,需要对原有不良反应报告监测体系进行扩充并建立内涵更为丰富的药物警戒体系.本文对药物警戒所拓展的功能进行系统分析,并提出保证这些功能实现的政策建议.     

欧盟新法规下的药物警戒制度简介

通过对于欧盟药物警戒法规修订情况的介绍,进一步了解欧盟药物警戒制度框架的组成,并且清晰了欧盟药物警戒系统和质量体系、药物警戒系统主文件、药物警戒检查、风险管理系统等制度形式的具体内容,为完善和发展我国药品不良反应报告和监测体系提供借鉴和参考。     

基于BCPNN法的依那西普药物警戒信号的挖掘

目的:挖掘和评价依那西普上市后的不良反应信号,为临床安全合理用药提供参考。方法:提取2018年1月至2020年12月美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)发布的依那西普为首要怀疑对象的药品不良事件报告,采用贝叶斯置信区间递进神经网络(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)法,以信息成分(information component,IC)的95%置信区间下限＞0且报告数≥3为条件,挖掘该药品的警戒信号。结果:共计检索依那西普相关不良事件报告25 790份,女性患者(74.62%)多于男性患者(25.38%),年龄主要分布在45~65岁(50.54%),报告主要来源于美国(84.54%)。利用BCPNN法识别得到166个警戒信号,涉及16个系统器官分类。信号强度大且报告频数较多的不良反应有注射部位反应、上呼吸道感染、支气管炎等,与说明书收录的一致;另有7个说明书未载明的警戒信号,分别为胎儿畸形、耳漏、呼吸道充血、咳嗽、注射恐惧、睡眠障碍、肾石症。结论:临床在使用依那西普时既要关注说明书已明确的不良反应,也应关注新检测出的7种警戒信号。育龄期、妊娠期以及老年患者应慎用该药。     

哌柏西利的安全警戒信号检测与评价

目的:运用数据挖掘的方法检测哌柏西利的不良反应信号,为其临床合理应用提供参考.方法:采用比例失衡法中的报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对美国FDA不良事件报告系统(FAERS)中2015年第一季度至2019年第三季度共19个季度的报告进行关于哌柏西利的数据挖掘.结果:使用ROR法和PRR法均得到哌柏西利...     

浅谈ADR监测中聚集性信号的甄别和药物警戒

药品不良反应监测中,对风险信息及时准确的把握和提炼应贯穿于整个监测过程。药品不良反应信号筛选和发生特点（如不良反应类型、发生时间与患者年龄、性别、给药途径的相关性;聚集性信号与药品质量的相关性等）的探寻是药物警戒和药品上市后安全性评价的重要研究内容之一。     

基于上海市临床药事质量控制中心数据库的药物性肝损伤药物警戒信号检测

摘要：目的:发现上海地区人群中疑似肝损伤报告相关的药物,为临床合理应用提供参考。方法:采用上海市临床药事质量控制中心数据库中上海市44家医院的药品不良反应（ADR）数据,筛选2017年1月1日～2018年12月31日与药物性肝损伤（DILI）相关的ADR病例,并应用报告比值比（ROR）法进行信号检测,分析药物和肝脏ADR信号之间的相关性。结果:获取ADR报告27 171份,与DILI相关的ADR报告918份（3.38%）,女性发生DILI的风险高于男性（P＜0.000 1）。经ROR法检测得到35种药物与肝损伤可能相关。按ROR由大到小排名前10位的药物依次是奥氮平、阿托伐他汀、甲氨蝶呤、丙戊酸、对乙酰氨基酚、喹硫平、瑞舒伐他汀、利福平、伏立康唑和甲巯咪唑。此外,与肝损伤可能相关的35种药物中,氯氮平、乙胺丁醇、润燥止痒胶囊、美金刚和低分子肝素钙的药品说明书中没有发现肝损伤的相关风险提示。结论:在临床实践中,应重视监测各类药物与肝损伤之间的关系。利用ROR法进行ADR信号的数据挖掘,发现氯氮平、乙胺丁醇、润燥止痒胶囊、美金刚和低分子肝素钙存在潜在的DILI风险信号,并且这在过去的研究中并未得到证实。为了进一步证实这种潜在的相关性,需要未来更深入的临床研究。     

基于Openvigil药物警戒数据分析网站的间质性肺疾病相关药物风险信号研究

目的 通过Openvigil药物警戒数据分析网站检测和评价引起间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)的药物不良事件的信号,以期为临床安全用药提供参考。方法 在Openvigil药物警戒数据分析网站使用OpenVigil 2.1-MedDRA-v24(data 2004Q1-2022Q3)在线分析系统,对美国FDA不良事件报告系统2004年第1季度—2022第3季度的数据进行分析：提取PT为“interstitial lung disease”的数据,查询RxNav网站进行商品名和药品通用名查询,合并相同通用名药物,重新计算合并后药品不良事件的相关数据及比例报告比(proportional reporting ratios,PRR)值、Chi_squared值,筛选DE≥30,PRR>2,Chi_squared> 4的条目,药品比对ATC码进行分类,形成旭日图,对比SIDER、药品说明书、国内外文献等分析药物不良事件信号真伪。结果 设定时段内,美国FDA不良事件报告系统来源首要引起ILD不良事件的药品共计报告113 854例,前5位引发ILD信号最强的系统依次是抗肿瘤及免疫调节剂(L)、消化系统及影响代谢药物(A)、全身用抗感染药(J)、心血管系统药物(C)、肌肉-骨骼肌系统药(M),结合药品说明书、国际不良反应网站及国内外文献报道,吉非替尼、比卡鲁胺、紫杉醇、阿法替尼、奥沙利铂、多西他赛、依维莫司、决奈达隆、他克莫司、伊马替尼、徳喜曲妥珠单抗、复方磺胺甲恶唑、柳氮磺吡啶、地诺单抗、替吉奥、瑞巴派特为最可能引发ILD不良反应的药品。结论 通过Openvigil药物警戒数据分析网站进行药物不良事件信号挖掘,通过严谨医学评价得出最有可能引发ILD不良反应的16个药品,可为临床做好预警工作,早期发现ILD并及时停药,积极予以对症治疗,以降低药源性不良反应的危害。     

达比加群酯的安全警戒信号检测与评价

目的运用数据挖掘的方法检测达比加群酯的不良反应信号,为临床安全合理地使用该药提供依据。方法采用比例报告比值比(PRR)和报告比值比(ROR)对美国食品和药物管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)2008-2014年的数据进行信号检测。结果结合PRR(>10)和ROR(>10)共检测出达比加群酯的不良反应信号46个,存在药品说明书未涵盖的新不良反应。在出血不良反应中,肠系膜出血信号强度最高[PRR=97.52,95%CI(95.13,99.91);ROR=97.53,95%CI(95.26,99.80)]。结论通过数据挖掘的信号检测方法,发现达比加群酯肠系膜出血信号强烈及说明书未涉及的新不良反应,应引起临床重视。     

瑞戈非尼的安全警戒信号检测与评价

目的：运用数据挖掘的方法检测瑞戈非尼的不良反应信号，为临床提供用药参考。方法：采用比例报告比值法（PRR）、报告比值比法（ROR）、英国药品和保健产品管理局的综合标准法（MHRA）和贝叶斯可信区间递进神经网络法（BCPNN）4种数据挖掘方法，对美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统（FAERS）中2012年第四季度-2018年第三季度共24个季度的数据进行关于瑞戈非尼不良反应的信号检测。结果：4种检测方法检测出重叠的关于瑞戈非尼的不良反应信号136个，存在药品说明书未涵盖的新不良反应信号102个。应特别关注涉及新ADR信号较多且信号中等的肝胆系统。另外，说明书未提及其有生殖系统相关的不良反应，此次检测中有4个信号。结论：通过数据挖掘的信号检测方法，发现瑞戈非尼药品说明书未涉及的新的不良反应信号102个，应引起临床重视。     

药物警戒制度下制药集团公司建立药物警戒体系的思考

目的 对构建集团化药物警戒体系的关键问题进行思考,为制药集团公司构建集团化的药物警戒体系提供参考.方法 结合《药物警戒质量管理规范》(GVP)及药品上市许可持有人建立药物警戒体系的经验,探讨集团化药物警戒体系的优势、相关条件及可能存在问题,并对如何构建集团化药物警戒体系提出建议.结果 构建集团化的药物警戒体系有利于集团...     

基于WHO药物警戒指标对我国药物警戒体系现状的评价

摘要：目的:对我国现行的药物警戒体系进行评估,并提出完善建议。方法:通过WHO发布的27个监测体系的绩效评价核心指标,包括10个结构指标,9个过程指标和8个效果评价指标,评估和分析我国药物警戒体系的现状与差距。结果:我国已经建立较为完善的药物警戒体系,目前与WHO评价标准的主要差距表现在：（1）药物警戒课程教育及培训体系存在不足;（2）ADR表单中缺少对治疗无效及用药错误报告的分析;（3）药品上市许可持有人落实药物警戒的主体责任程度不够;（4）缺少对于药物相关问题导致的人员健康以及经济损失的系统性评估。结论:我国药物警戒体系指标大多数与WHO的要求相符合。未来我国仍需从药物警戒教育培训、ADR报告的质量管理、药物相关问题的健康及经济损失报告以及自主信号挖掘方面进一步进行完善。     

基于WHO药物警戒指标对我国药物警戒体系现状的评价

目的:对我国现行的药物警戒体系进行评估,并提出完善建议。方法:通过WHO发布的27个监测体系的绩效评价核心指标,包括10个结构指标,9个过程指标和8个效果评价指标,评估和分析我国药物警戒体系的现状与差距。结果:我国已经建立较为完善的药物警戒体系,目前与WHO评价标准的主要差距表现在：(1)药物警戒课程教育及培训体系存在不足;(2)ADR表单中缺少对治疗无效及用药错误报告的分析;(3)药品上市许可持有人落实药物警戒的主体责任程度不够;(4)缺少对于药物相关问题导致的人员健康以及经济损失的系统性评估。结论:我国药物警戒体系指标大多数与WHO的要求相符合。未来我国仍需从药物警戒教育培训、ADR报告的质量管理、药物相关问题的健康及经济损失报告以及自主信号挖掘方面进一步进行完善。     

欧盟、美国和日本的药物警戒信号管理体系比较研究

目的:比较欧盟、美国和日本的药物警戒信号管理体系,为建立和完善我国药物警戒信号管理体系提供参考.方法:采用文献研究分析法,系统对比欧盟、美国和日本的相关监管机构在药物警戒信号定义、来源、检测方法和管理流程等方面的异同,并对我国药物警戒管理工作提出建议.结果与结论:欧盟、美国和日本的监管机构对于信号的定义并不统一,欧盟药...