家族性高胆固醇血症致病基因PCSK9的研究进展

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体单基因显性遗传性疾病,其主要的临床特征为血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显升高、肌腱或皮肤黄色瘤、早发冠状动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病等。人类枯草溶菌素转化酶9(PCSK9)基因是FH的致病基因之一。PCSK9通过调节低密度脂蛋白受体在肝脏降解,从而间接调节LDL-C水平。PCSK9基因突变可分为失功能性突变和功能获得性突变,是目前降脂药物的研究热点。     

PCSK9抑制剂与低密度脂蛋白水平的研究进展

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂可通过阻断PCSK9-低密度脂蛋白受体(LDL-R)途径介导的LDL-R降解,降低循环中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。目前PCSK9抑制剂已成为心血管领域降脂治疗的热点,已经证明,当作为单一疗法或与他汀类药物治疗一起给药时,PCSK9抑制剂能使LDL-C水平显著降低。多种PCSK9抑制剂已进入了临床试验阶段。本文将对PCSK9分子结构及其作用机制、PCSK9抑制剂的分类及相关临床研究进展进行综述,评价PCSK9抑制剂对降低LDL-C水平的有效性及应用的安全性。     

家族性高胆固醇血症的药物治疗现状和进展

家族性高胆固醇血症(FH)是基因突变所致血脂紊乱,常见的致病基因有低密度脂蛋白(LDL)受体基因、载脂蛋白B(ApoB)基因、前蛋白转换酶枯草溶菌素9型(PCSK9)基因等.FH是早发冠心病的重要原因.诊断主要根据血清LDL-C升高、早发冠心病、黄色瘤、基因检查结果等.目前,治疗FH的药物主要是他汀类,可联合胆固醇吸收抑制剂或胆汁酸螯合剂.近年,多种新型降胆固醇药物已被批准用于FH的治疗,包括PCSK9抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)抑制剂和ApoB合成抑制剂等.     

PCSK9单克隆抗体降脂治疗新进展

高胆固醇血症是冠状动脉粥样硬化性疾病的重要危险因素之一,血脂控制良好可降低心血管疾病患者心血管事件的发生风险。他汀类药物是降脂治疗的基石,但仍有降脂效果未达标的情况发生,并可导致多种不良反应。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)单克隆抗体是新型降脂药物。家族性高脂血症或心血管疾病患者在应用他汀类药物的基础上,联合PCSK9单克隆抗体可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇水平,减少并发症发生。目前Evolocumab和Alirocumab两种PCSK9单克隆抗体已被批准应用于临床。     

PCSK9——高胆固醇血症的新靶点

前蛋白转化酶枯草溶菌素9基因(PCSK9)是近十年来发现的一种新的致病基因,基因突变主要有功能获得型、功能缺失型,前者通过介导肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解、减少LDLR的数量、降低肝脏对LDLR的清除,引起高胆固醇血症,在脂质代谢中发挥着重要作用。血清中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与冠心病的发生风险呈正相关,使用他汀类等降脂药物后,大大降低了高胆固醇血症患者的LDL-C及冠心病的发病风险,但仍有大部分患者LDL-C未达到理想目标。动物实验及临床试验显示,PCSK9抑制剂可大幅度降低各种高胆固醇患者的LDL-C水平,给高胆固醇血症患者带来了福音;但其发挥作用的确切机制需进一步研究。     

家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展

 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)的临床特征为血总胆固醇升高,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)升高,沉积于组织,形成皮肤或肌腱黄色瘤,导致动脉粥样硬化甚至早发冠心病。FH的发病机制为LDL受体(LDL receptor,LDLR)或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷,主要为常染色体显性遗传疾患,具有基因剂量效应;部分患者为常染色体隐性遗传,机制为LDL受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)失功能型突变,导致LDL内化活性降低。罕见的人类枯草溶菌素转化酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)发生功能型突变也可引起严重的FH表型。PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径,其失功能突变可致血浆LDL水平下降。因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点。     

PCSK9抑制剂对动脉粥样硬化性脑梗死患者血脂水平影响的临床研究

目的 观察前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)抑制剂对动脉粥样硬化性脑梗死（ASCI）患者血脂水平及预后的影响。方法 将2021年1月至2021年12月于湖北孝感市中心医院收治的100例符合纳入标准的ASCI患者随机分为对照组和试验组,每组各50例。对照组予以阿托伐他汀钙片治疗,试验组予以阿托伐他汀钙片+PCSK9抑制剂（瑞百安）治疗,药物干预周期为6个月。比较两组受试者用药前后血清PCSK9浓度、血脂水平、同型半胱氨酸（Hcy）及颈动脉内中膜厚度（IMT）等卒中危险因素,分析血清PCSK9水平与ASCI常见危险因素的相关性。结果 PCSK9抑制剂在阿托伐他汀钙片治疗的基础上可以显著降低ASCI患者血清PCSK9水平和血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（P<0.05）;与对照组相比,试验组IMT显著降低（P<0.05）;试验组血清PCSK9水平与血清LDL-C显著相关。结论 PCSK9抑制剂作为新型降脂药物在阿托伐他汀钙片治疗的基础上可以降低受试者的LDL-C水平,改善患者的预后,降低动脉硬化性脑梗死的发生率。     

家族性高胆固醇血症研究进展

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体遗传病,是脂质代谢通路中低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B(ApoB)或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)基因突变导致血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高所致。FH的危害远高于普通的高胆固醇血症,其中纯合型FH可导致患者在20岁之前就会发展成冠心病,寿命一般不超过30岁;杂合型FH患者若不进行及时治疗,通常男性在55岁之前,女性在60岁之前会发展成冠心病。未进行他汀治疗的FH患者冠心病的发病风险较普通人群增加13倍甚至更高。我国杂合型FH患者预计有260～650万例。尽管他汀类药物等降脂治疗已明确能延缓或防止FH患者心脑血管疾病的发生,但由于很多患者在早期不知道自己患FH,或是知道血脂异常但不了解此病危害,导致大量患者治疗延误,往往直到发生心脑血管疾病才开始降脂治疗,给家庭及社会带来沉重负担。鉴于以上原因,本研究梳理了FH流行病学、遗传学研究的进展,指出采用适当的筛查手段在中国开展血脂筛查,并对可能的FH患者进行基因诊断,尽早发现及精准管理高风险患者是改善FH管理的重要手段。     

新型siRNA药物：Inclisiran在降脂治疗中的研究进展

在心血管疾病的危险因素中,脂质代谢失调是最常见和最危险的因素之一,因而降脂治疗在减少心血管疾病发病率和死亡率方面具有重要意义。Inclisiran是一种以前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)为靶点的新型小干扰RNA(siRNA)药物。Inclisiran复合物能特异性结合PCSK9的信使RNA,阻断PCSK9蛋白质的合成,促进低密度脂蛋白受体的再循环,增加血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的再摄取和降解,从而降低LDL-C水平。Inclisiran是一种高效、长效、不良反应少的新型降脂药物,每年两次给药可使血中LDL-C水平下降50%以上,为降脂治疗带来了新的选择。通过查阅近年来国内外相关文献,本文对Inclisiran的化学结构、药理作用机制、在降脂方面的药物临床试验及安全性研究等方面的研究进行综述。     

降胆固醇药物新靶标前蛋白转化酶枯草溶菌素9的研究进展

他汀类药物主要用于降低血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及预防心血管疾病,但其临床疗效和机体的耐受性尚存在不稳定性.人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)属于前蛋白转化酶家族,主要由肝脏产生并分泌人血,可促进肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解,从而参与调控血LDL-C水平.人群中PCSK9的功能获得型或缺失型基因突变与血LDL-C含量、心血管疾病患病率密切相关.可通过负反馈机制上调PCSK9,促进LDLR的降解,从而降低他汀类药物的疗效.因此,抑制PCSK9活性可望成为治疗高胆固醇血症的一种新的有效方法.本文主要综述PCSK9调节胆固醇代谢及其临床应用的研究进展.     

PCSK9在高胆固醇血症中的作用研究进展

高胆固醇血症以血中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高为特征,PCSK9基因是近几年新发现的与血脂代谢密切相关的基因位点。细胞实验提示,PCSK9主要通过降解低密度脂蛋白受体,升高LDL-C水平;人群中PCSK9可以发生两种突变:功能获得型和功能缺失型,分别引起高胆固醇血症和低胆固醇血症。随着人们对PCSK9研究的不断深入,进一步完善了对胆固醇代谢的认识,抑制PCSK9对脂质代谢紊乱相关疾病的防治有重要意义。     

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素-9及低密度脂蛋白胆固醇水平变化及其对脑梗塞的预测作用

目的 :检测阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK9)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平变化及其对OSAHS并发脑梗死的预测作用。方法:从本院2010年以来门诊及住院患者中随机抽取OSAHS合并脑梗死患者27例(A组),单纯性OSAHS患者30例(B组)以及健康体检者30例(C组),用ELISA法检测3组患者血清中PCSK9的水平,全自动分析仪检测LDL-C水平。比较3组患者血清PCSK9及LDL-C水平变化,同时比较A、B两组患者睡眠呼吸监测指标,并对其血清PCSK9及LDL-C与睡眠呼吸监测指标进行直线相关分析。结果:1A组患者血清PCSK9、LDL-C水平高于B、C组(P<0.05);2睡眠呼吸监测指标显示,A组患者病情较B组严重(P<0.05);3A、B两组患者血清PCSK9、LDL-C水平分别与其睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、睡眠呼吸障碍事件占总睡眠时间百分比、血氧饱和度<90%时间占总睡眠时间百分比呈正相关(P<0.05);与最低血氧饱和度及平均最低血氧饱和度呈负相关(P<0.05)。结论:OSAHS患者血清PCSK9及LDL-C升高幅度与其严重程度密切相关,并可作为OSAHS合并脑梗死的预测指标。     

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型在血脂代谢外的作用

降脂新药前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂可通过有效降低LDL-C水平来降低心血管事件风险,是2019年欧洲心脏病学学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂管理指南中新Ⅰ类推荐的降LDL-C和抗动脉粥样硬化药物。人体血液循环中的PCSK9蛋白主要来源于肝脏,且在中枢神经系统、肠道、肾脏和胰腺中均有表达。PCSK9主要参与LDL-C的代谢,同时也参与了脂质代谢外的多种生理过程。PCSK9抑制剂(单克隆抗体)具有强大的降脂效应且不良反应轻微,但其长期应用的安全性尚需进一步观察。本文对PCSK9在血脂代谢外的生理学作用进行综述,探讨长期应用PCSK9抑制剂可能带来的药物不良反应及降脂外的临床获益。     

家族性高胆固醇血症伴发缺血性脑卒中的研究进展

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)是最常见的遗传性代谢紊乱之一,其特征是低密度脂蛋白胆固醇水平严重升高,可导致早发的动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)。FH在世界范围内被低估、诊断不足和治疗不足。FH伴发ASCVD特别是缺血性脑卒中具有较高的致残率及致死率。本文综述了过去5年间FH伴发缺血性脑卒中流行病学,讨论了如何提高缺血性脑卒中患者FH检出率及降脂治疗的研究进展。     

家族性高胆固醇血症的调脂治疗

家族性高胆固醇血症(FH)是一种由于低密度脂蛋白受体基因突变所致的常染色体现行遗传性疾病,其特征为患者血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显升高,伴有肌腱黄色瘤和早发冠心病。FH患者因肝脏表面特异性的LDL受体数目减少或缺乏,导致肝脏对血循环中LDL-C的     

PCSK9抑制剂与心血管事件关系的研究进展

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)已成为全球居民死亡的主要原因.人体血脂紊乱,特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的增加,是影响动脉粥样硬化(AS)发生发展的最重要因素.前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)通过与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合,减少LDLR对血清LDL-C的清除.PCSK9抑制剂,如Alir...     

PCSK9与脂代谢紊乱

高脂血症所引起的冠心病是全球重大的卫生问题,获得了广泛的关注。血浆中高水平的LDL-C是常染色体显性遗传性高胆固醇血症的主要特征,PCSK9是新近发现的涉及常染色体显性高胆固醇血症的第三个基因,它在胆固醇代谢中起了重要作用。PCSK9的过度表达引起血浆LDL-C水平升高,机制是转录后事件导致LDLR下调。其多态性位点E670G可作为高血浆LDL-C水平的独立预测因子,并与冠状动脉粥样硬化的严重程度相关。随着对PCSK9功能及机制的进一步理解,将扩展我们有关LDL代谢的知识,发展新的血脂控制药物,有助于对冠心病的预防,诊断和治疗。     

前蛋白转化酶枯草溶菌素9与动脉粥样硬化及斑块破裂的关系

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)属于目前发现的哺乳动物前蛋白转化酶家族9大成员之一,是脂质代谢调节蛋白。PCSK9基因编码可与自身前体形成复合体后结合低密度脂蛋白受体,使其本身失活,从而升高血中低密度脂蛋白水平。PCSK9过表达或缺乏影响着小鼠动脉粥样硬化发生及进展期病变,而降低血中低密度脂蛋白水平一直是防治动脉粥样硬化及心血管疾病的重点,PCSK9已成为降脂药物开发的重点,为临床防治高胆固醇血症提供了理论依据。     

家族性高胆固醇血症患者基因风险评分与心血管疾病的相关性

目的 探究家族性高胆固醇血症(FH)患者基因风险评分与心血管疾病(CVD)的相关性。方法 选取2016年1月~2019年6月在新疆生产建设兵团医院诊断及就诊的FH患者199例,根据是否合并心血管疾病分为观察组(n=43)与对照组(n=156),对比一般资料及血脂水平,包括:伴随疾病、吸烟史、家族CVD史、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),同时检测低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白B(ApoB)、枯草溶菌素转化酶(PCSK9)基因的风险评分,使用Spearman相关分析探究基因风险评分与LDL-C水平的关系,使用Logistic回归分析CVD的独立危险因素。结果 观察组的年龄、家族性心血管病史率显著高于对照组,观察组的TG(t=2.171,P=0.031)、TC(t=6.325,P=0.000)及LDL-C(t=6.890,P=0.000)水平显著高于对照组,HDL-C水平显著低于对照组(t=5.137,P=0.031);所有患者基因风险评分分布在1.25~2.25,中位分数1.90,观察组高基因风险比例显著高于对照组(81.40% vs 49.36%;χ²=14.060,P=0.000),基因风险评分与LDL-C水平呈显著正相关(r=0.358,P=0.000)。多因素Logistic回归分析显示年龄(OR=1.369,P=0.001)、家族性心血管病史(OR=3.043,P=0.044)、LDL-C(OR=1.734,P=0.000)、高基因风险评分(OR=6.507,P=0.003)是心血管疾病发生的独立危险因素,HDL-C(OR=0.008,P=0.000)是心血管疾病的独立保护因素。结论 FH患者基因风险评分与LDL-C水平呈显著正相关,高基因风险评分是CVD发生的独立危险因素。     

广东汉族人PCSK9基因E670G位点多态性与冠心病相关性研究

目的通过对中国广东地区冠心病(CAD)患者和健康个体前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/西布曲明9a型(PCSK9)基因E670G位点单核苷酸多态性(SNP)的研究,分析其在CAD患者和健康人中的分布,以及与冠心病和血脂代谢的相关性。结论采集经冠脉造影确诊的CAD患者血液标本165例,健康人血液标本180例,分别提取基因组DNA模板,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析PCSK9基因E670G位点SNP,并用基因测序法验证结果。血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度水平采用酶法测定。结果中国广东地区CAD患者和健康人群在该位点的等位基因频率、基因型频率分布差异无统计学意义(P>0.05)。CAD患者组和对照组之间TC、LDL-C、HDL-C水平差异具有统计学意义(P<0.05),TG水平差异无统计学意义(P>0.05)。CAD患者组中AA和AG基因型之间LDL-C、HDL-C的差异具有统计学意义(P<0.05),TC、TG的差异没有统计学意义(P>0.05);与非670G携带者比较,670G携带者血LDL-C水平增高,血HDL-C水平降低。AG基因型的冠脉病变支数明显高于AA基因型,其差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 PCSK9基因E670G多态性与血LDL-C、HDL-C水平,以及冠心病病变严重程度相关联。