LHRH抑制卵巢功能及其临床应用

LHRH 具有使垂体释放促性腺激素的作用,但若投与大剂量,垂体的 LHRH 受体失去敏感作用,则 LH、FSH 的释放被抑制。另外,LHRH 直接作用于性腺,同时有非常规的(Paradoxical)的性腺功能抑制作用,即通过性腺中的 LHRH 受体,直接抑制性腺产生甾体激素的作用。     

LHRH类似物在避孕和治疗上的应用

<正> 下丘脑产生的LHRH可调节垂体前叶LH和FSH的分泌,从而调节性腺的功能。1971年,在LHRH被鉴定为十肽之后,曾预测:合成的LHRH或其激动剂可用于治疗因LHRH缺少而引起的不孕症,而合成的LHRH拮抗剂则可能成为一种安全可行的避孕药。然而近年来,有关开发长效LHRH激动剂以促进生育力的概念已完全被修改(见图)。反复使用LHRH激动剂实际上能使正常性腺功能抑制。人们发现,必须用脉冲式生理剂量LHRH刺激垂体来治疗促性腺激素分泌不足的患者。     

性成熟的公牛垂体和睾丸对静脉注射不同剂量LHRH的反应

生殖功能依赖于丘脑下部、垂体前叶和性腺的整合作用。近10年来已广泛应用 LHRH 研究公牛的青春期前、青春期和青春后期垂体促性腺激素的分泌。以各年龄组的公牛对外源性 LHRH 发生的反应,表明在生命早期垂体就具有合成与分泌促性腺激素的能力。但与 LH 相反,在六个月以前的公牛,应用 LHRH 后未观察到睾酮分泌反应有显著变化。曾有报告,外源性 LHRH 的应用剂量与促性腺激素的分泌反应,在一定范围内相关。同时还表明外源性 LHRH 引起的 LH 分泌水平比自发性LH 分泌峰高25～30倍,而相应的睾酮增加仅在一     

在用LH抗血清处理的完整大鼠对LHRH高活性类似物在睾丸水平直接作用的研究

给成年雄性大鼠注射黄体生成素释放激素(LHRH)或其高活性类似物(LHRH-A),显示明显的抗性腺作用,睾丸的LH和催乳素受体丧失,雄激素合成减少伴有睾丸及附属性器官萎缩,并抑制精子生成.LHRH的这种抗生育作用至少部分是由于内源性LH大量释放,继之性腺失敏感的结果.也有一些实验提示是由于LHRH对性腺具有直接抑制作用.为证明在体对性腺有直接作用的实验常常使用去垂体的动物.考虑到去垂体本身也会影响到性腺的机能,本文在完整动物使用LH抗血清,然后观察LHRH-A对睾丸促性腺激素受体的影响,以期在尽量减少激素紊乱的条件下鉴定LHRH-A直接性腺作用的重要性.使用体重200～225g的成年雄性大鼠,一部分静脉注射0.5ml LH抗血清(马抗牛LH的抗血清),另一部分注射等量正常马血清.两小时后,分别皮下注射不同剂量(3,10,30或100ng)的LHRH-A(〔D-丝(丁叔)~6,去甘-NH_2~(10)〕LHRH-EA),48小时后处死,做睾丸促性腺激素     

垂体降调节在控制性超排卵中的应用

不同剂型、不同剂量的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)在人类辅助生育技术中广泛应用。但多大剂量GnRH-a既能使垂体-卵巢轴有效降调节,抑制内源性LH峰出现,又不会使垂体-卵巢轴过度抑制而影响卵子的质量及妊娠率已成为人们探索的热门问题,本文就国内外在垂体降调节中的GnRH-a应用剂量等相关研究进展作一论述。     

促黄体生成素释放激素(LHRH)及其类似物的溶解黄体作用

人类生育和控制人口的问题,是当代科学研究的重点之一。随着对LHRH研究的不断深入和合成的LHRH类似物日益增多,LHRH及其某些类似物的抗生育作用越来越受到重视。本文简述近几年来部分有关LHRH及其某些类似物溶解黄体作用的报道。实验证明,合成的LHRH及其多种类似物对哺乳动物有促进性腺成熟及排卵排精作用,但用量要严格控制。近来发现,大剂量应用LHRH及其某些类似物时,对哺乳动物有抑制生殖系统和抗生育的作用。 Corbin等曾研究了LHRH及其7种类似物的诱导排卵和事后避孕作用的关系,     

促性腺激素释放激素类似物在妇科恶性肿瘤中的应用

根据作用机制不同,促性腺激素释放激素类似物(GnRH-A)可分为两类:激动剂和拮抗剂。研究证实,约80%的卵巢癌以及子宫内膜癌能够表达GnRH及其受体,GnRH-A通过间接抑制下丘脑-垂体-性腺轴或通过自分泌及旁分泌直接抑制肿瘤细胞的增殖。GnRH-A曾被用于治疗晚期或复发的子宫内膜癌和卵巢癌,但疗效不明显。而目前研究的热点是将GnRH-A用于保留早期子宫内膜癌患者的生育功能以及保护肿瘤化疗患者的卵巢功能。GnRH-A还可用于妇科恶性肿瘤的靶向治疗。     

去甲肾上腺素诱发离体的大鼠下丘脑LHRH和垂体LH的释放

1947年Sawyer等首先指出α-肾上腺素能受体阻断剂dibenamine能抑制兔排卵,并提出去甲肾上腺素(NE)与黄体生成素(LH)释放有关。随后有许多研究者报告过α-肾上腺素能受体阻断剂或去甲肾上腺素合成抑制剂也能抑制大鼠排卵和/或LH峰的出现。近来有人更进一步证明在大鼠第三脑室注射NE可诱发排卵和促性腺激素的释放。1970至1971年Kamberi等曾设想NE引起促性腺激素释放的效应可能并非直接作用于垂体前叶,而是通过丘脑下部释放的LHRH间接作用来实现。作者在本文中采用离体序列双室灌流系统检测了NE对丘脑下部中央基底部黄体生成素释放激素(LHRH)的释放和黄体生成素(LH)由垂体释放的影响。     

LHRH及其高活性类似物能刺激大鼠颗粒细胞中孕酮和前列腺素E的积累

自从发现在去垂体大鼠黄体生成素释放激素(LHRH)也具有抗性腺作用以来,已有许多实验室研究了LHRH对卵巢颗粒细胞机能的直接作用.根据实验条件和所用的指标不同,LHRH及LHRH-A对颗粒细胞机能的直接作用也异,有刺激性作用也有抑制性作用.如能抑制由FSH刺激的雌激素和孕酮的产生以及cAMP的积累.相反,也有报告,LHRH能直接刺激形态学上的黄体化,卵母细胞的成熟,孕激素及前列腺素(PG)的积累等.本工作进一步研究了在急性孵育条件下,LHRH或LHRH-A对颗粒细胞孕酮积累的刺激作用.     

黄体生成素释放激素类似物抗生育作用机理的分析

本工作观察了在大鼠妊娠不同阶段LHRH类似物的抗生育作用以及利血平对LHRH类似物终止妊娠作用的影响。分别于大鼠妊娠2～4天、5～7天、7～9天或12～14天,每鼠每天皮下注射一次LHRH类似物(200μg),对照组注射等量生理盐水。为观察利血平对于LHRH类似物抗生育作用的影响,于大鼠妊娠2～4天或5～7天,注射LHRH类似物同时,皮下注射利血平(0.5mg/kg),对照组注射等量利血平。每组均于最后一次给药后72小时处死,处死前取血测定血清孕酮,处死后开腹,记录妊娠动物数及正常着床胎数,并分别称量卵巢、全子宫及胚胎重量。结果表明,于大鼠妊娠2～4天、5～7天或7～9天,LHRH类似物皆具有明显的抗生育作用,并使血清孕酮水平下降,但于妊娠12～14天给药,对妊娠则无明显影响。这一结果提示,LHRH类似物的抗生育作用有可能是通过垂体一卵巢轴系实现的。于大鼠妊娠5～7天,利血平可以反转LHRH类似物的终止妊娠作用,但在妊娠2～4天,利血平则不能拮抗LHRH类似物的抗生育作用。这一结果提示,着床前应用LHRH类似物的抗生育机理可能与着床期和着床后用药的抗生育机理不尽相同,至少在大鼠着床前期,LHRH类似物的抗生育机理中,通过垂体-卵巢轴系可能不起主要作用。     

雄激素对大鼠垂体前叶促黄体生成素释放激素(LHRH)受体含量的调节

目前已知,性甾体激素在调节LHRH分泌及其在LH、FSH分泌的过程中起着重要作用。在垂体,从LHRH与其受体结合至最终两种促性腺激素的释放都可能是性甾体激素的作用部位。为确定该种激素是否对垂体LHRH受体有直接作用,作者观察了LHRH高效类似物~(125)I-〔D-丝(丁叔)~6〔去甘~(10)〕-LHRH乙基酰胺与离体培养大鼠垂体前叶细胞的特异性结合以及双氢睾丸酮对LHRH受体的可能作用。实验用离体培养的雌性大鼠垂体前叶细胞,每毫升培养液含7.5×10~5个细胞,使用~(125)Ⅰ标记的〔D-丝(丁叔)~6〕〔去甘~(10)〕-LHRH乙基酰胺,以放射受     

IVF-ET中促性腺激素释放激素激动剂的超促排卵应用与剂量研究

促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术中重要用药。GnRH-a与GnRH受体结合后,早期"突发"作用可刺激垂体促性腺激素急剧释放,持续应用后使垂体受抑制,内源性促性腺激素(Gn)水平下降,即所谓的降调节作用。利用这种生物学特性,GnRH-a联合Gn超促排卵可预防早发黄体生成素(LH)峰,避免卵泡过早黄素化。另外,GnRH-a代替人绒毛膜促性腺激素诱发排卵可降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率。探索既能有效抑制LH峰,又不使垂体过度抑制的GnRH-a有效低剂量对于超促排卵有重要意义。     

生殖免疫学与免疫避孕(三)

<正> 四、雌雄抗原及胚胎抗原从生物学的观点来看,从雌性抗原或胚胎抗原来研究免疫避孕,思路似乎更宽广些。(一) 垂体及下丘脑激素1.黄体生成激素释放激素(LHRH): 该激素是10肽,免疫原性弱。将LHRH结合于牛血清白蛋白和适当的佐剂免疫猴、兔、鼠、狗等动物可获得有效的抗LHRH作用,从而抑制LH和FSH,但对垂体产生的催乳激素和促甲状腺激素无任何影响。以家兔抗-LHRH血清被动免疫小鼠和猴可以抑制排卵。Hodges等对狨猴进行的抗-LHRH自动免疫的试验说明对排卵和受精的抑制是可逆的,当抗体滴度高时,排卵和受精被抑制;     

血清催乳素急性增加并不改变雌大鼠促性腺激素的释放

过多的催乳素(PRL)导致性腺功能减退((hypogonadism)的机理仍未清楚。有证据提示PRL本身对卵巢起着抗促性腺作用。也有人认为是在下丘脑-垂体水平抑制促性腺激素分泌的,因高催乳素血症妇女其下丘脑对雌激素的正反馈反应减弱经外科手术或使用溴隐亭治疗使血清PRL水平降低时,下丘脑对雌激素的反应能力即得到恢复。此外,亦有报导高催乳素血症妇女或授乳的大鼠其血中PRL升高时垂体对黄体生成素释放激素(LHRH)的反应也降低。与此相反,亦有人指出高催乳素血症妇女其垂体对外源性LHRH的反应正常。本文试图确定外源性应用PRL时下丘脑-垂体对雌激素反     

经鼻及皮下应用长效LHRH类似物治疗男女中枢性性早熟

青春发育与下丘脑对性激素负反馈调节产生反应的敏感性降低及夜间促性腺激素(GTH)波动式分泌有关。后者由 LHRH 脉冲式释放所引起。释放的节律及时间为发挥生物效应的关键。持续应用天然 LHRH 或长效 LHRH 促效剂首先促进,继     

不同小剂量促性腺激素释放激素激动剂在体外受精-胚胎移植中应用的比较

1984年,Porter等首次报道,于体外授精-胚胎移植（IVF-ET）中应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合促性腺激素（Gn）获得成功,至今已常规应用了20余年.但随着不同剂型、不同剂量GnRH-a的广泛应用,人们发现长效标准剂量,即3.75 mg的GnRH-a,存在对垂体-卵巢轴的过度抑制和妊娠率较低等问题.     

黄体生成素释放激素类似物在小鼠的作用

于小鼠妊娠的第4—6天,每鼠每天皮下注射200微克LH-RH 类似物,对照组注射等量生理盐水,分别于妊娠第4天、7天、10天或第14天处死一组动物。结果表明,与大鼠不同,大剂量的LH-RH 类似物对小鼠妊娠、血清孕酮及卵巢⊿~5-3β-羟甾脱氢酶活性均无明显影响。注入大剂量~(125)I-LH-RH 在小鼠体内分布的结果表明,给小鼠颈静脉注入~(125)I-LH-RH 后,放射活性不仅高度集中于垂体,也明显地集中于肝、肾、卵巢等垂体外组织。据此我们推测,或是大剂量的LH-RH 类似物对小鼠卵巢无明显的直接抑制作用;或是小鼠卵巢对大剂量LH-RH 类似物的抑制作用耐受性较强;或可能在LH-RH 及其类似物的抗生育机理中(至少在其抗着床机理中)对性腺的直接抑制作用似乎不占主要地位。于大鼠妊娠第5—7天,皮下注射150国际单位HCG 确具有明显的抗生育作用,终止妊娠率达76.9%;相反,于小鼠妊娠第4—6天,皮下注射100国际单位HCG 对妊娠无明显影响。据此推测,LH-RH 类似物在小鼠之所以无抗生育作用,可能是由于小鼠卵巢对LH-RH 类似物引致的LH 峰形升高的失敏感作用耐受性较大。因而推想,在大鼠,LH-RH 类似物抗生育作用的机理(至少在其抗着床机理中)LH 异常升高引致卵巢反应性下降可能起着较为重要的作用。     

用离体灌流系统研究GnRH激动剂对雄性大鼠性腺轴系的作用机理

本文报道下丘脑-垂体-睾丸间质细胞体外灌流系统及用以研究GnRH激动剂对大鼠性腺轴的作用机理。外源性GnRH或羊LH(oLH)或内源性GnRH(由下丘脑释放的并以其刺激垂体分泌的Bio-LH测定量表示之)刺激2～3次,每次刺激10分钟,间隔2小时,自动收集灌流液(5ml/管),测定其T、P、17α-OHP和Bio-LH。给大鼠隔日注射1μgGnRH-A(D-色~6-GnRH)共5次导致间质细胞T产量下降到对照值的1.5和1.8%,注射15次后17α-OHP下降到对照值的10～41%,而P产量却增加到对照值的234和734%,显示垂体仍能分泌足够的Bio-LH。结果说明GnRH-A有直接抑制17羟化酶活性而导致T及17α-羟孕酮合成下降是GnRH-A抑制性腺功能的原发作用,而垂体失敏和性腺中促性腺激素受体降调节并非主要机制。     

多巴胺对于由促性腺激素释放激素引起的绝经后妇女促性腺激素分泌的影响

多巴胺激动剂对男人、妇女及动物的促性腺激素的分泌产生易变的影响,该反应的易变性可能反映着以下几方面的差异:所研究的生物胺,给药途径及持续时间,种属间差异以及受试者内在性激素环境的不同。多巴胺不能通过血脑屏障,因此它对促性腺激素分泌的影响必定作用于垂体、正中隆起或二者。作者研究了五例自然绝经的妇女,以期阐明多巴胺调节促性腺激素分泌的作用部位以及多巴胺是否影响由促性腺激素释放激素(GnRH)刺激的促性腺     

GnRH及其类似物的药代动力学

引言药理学治疗必须根据治疗目的及对相关正常生理学知识的理解.临床应用GnRH是在缺乏内源性GnRH脉冲时,通过使用外源性GnRH,脉冲频率为0.5～1次/小时,以模拟生理的脉冲形式达刺激性腺机能.相反,通过持续或半持续应用GnRH类似物(激动剂或纯拮抗剂),使垂体持续接触GnRH致垂体失敏感,可达抑制性腺的机能.因此,基于GnRH及其类似物的药代动力学及靶系统的药物动力学,应使用不同的适宜给药方式及治疗程序.本文综述GnRH及其类