新型β-肽环氧酮类蛋白酶体抑制剂的合成与活性评价

目的 设计合成新型的β-肽类蛋白酶体抑制剂,并对其活性进行评价。方法 根据先导化合物Carfilzomib与蛋白酶体的作用方式,保留其与蛋白酶体结合的关键环氧酮片段,并结合β-氨基酸的特点,采用氨基酸替换、生物电子等排等药物设计的方法,设计一类结构新颖的蛋白酶体抑制剂;采用缩合、氧化、还原等反应,合成系列目标化合物;通过体外酶抑制活性实验检验化合物活性。结果 合成了8个结构新颖的β-肽环氧酮类衍生物,化合物结构经1H-NMR、ESI-MS确证,部分化合物体现了一定的蛋白酶体抑制活性。结论 β-氨基酸作为一种重要的α-氨基酸替换结构,有望能够丰富短肽类蛋白酶体抑制剂的结构类型。     

针对20S蛋白酶体的抗肿瘤药物研究进展

20S蛋白酶体在生物体内的功能主要是水解蛋白,其与许多疾病如阿尔斯海默症、癌症等有密切的相关性,已经成为抗肿瘤药物研发的新靶点。本文对已经上市的硼替佐米、卡非佐米及正在临床研究阶段的Marizomib的结构及应用特点进行综述。     

蛋白酶体抑制剂致血栓性微血管病的文献分析

目的：探讨蛋白酶体抑制剂(PI)相关血栓性微血管病(TMA)的发生规律和临床特点,为临床安全用药提供参考。方法：检索中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、Web of Science等数据库中收录的PI相关TMA的案例报道,检索时间为建库至2023年4月30日。对患者基本信息、用药情况、TMA的临床表现、实验室检查、治疗及预后进行汇总分析。结果：纳入文献37篇,涉及患者92例,其中男性46例(占50.00%),女性29例(占31.52%),性别不详17例(占18.48%);平均年龄为(61±13)岁。TMA的中位发病时间为64 d,临床表现以发热、乏力、恶心/呕吐、少尿/无尿为主。因1例患者出现2次TMA,则合计93例次TMA,患者血小板计数明显降低,中位值为19.5×10⁹/L,其中0～50×10⁹/L的患者最多(52例次,占55.91%);64例次患者(占68.82%)的血清肌酐水平升高,其中>177～445μmol/L的患者最多(32例次,占34.41%)。停药和支持治疗后(共93例次),76例次患者(占81.72%)痊...     

蛋白酶体抑制剂的研究进展

作为体内蛋白质降解的途径之一,蛋白酶体具有非常重要的生理作用,并与多种疾病密切相关。抑制蛋白酶体的功能已经成为肿瘤治疗的叉一有前景的新途径,并受到越来越多的关注。本文对蛋白酶体的组成结构、病理生理作用和现有抑制剂进行归纳总结。     

新型非共价结合拟肽类蛋白酶体抑制剂的合成及活性评价

目的 设计、合成系列非共价结合拟肽类蛋白酶体抑制剂,并对其进行活性评价。方法 根据非共价结合蛋白酶体抑制剂与蛋白酶体的结合特点,采用氨基酸替换、生物电子等排等经典的药物设计方法,选取邻氯苄胺作为化合物的羧基末端基团,同时在肽骨架结构中引入六元环以增强肽类化合物的稳定性,设计并合成了一系列短肽非共价结合类蛋白酶体抑制剂,并通过体外蛋白酶体活性抑制实验评价该类化合物的活性。结果 共合成了8个具有全新结构的二肽和三肽化合物,其结构经¹H-NMR、ESI-MS确证,该类化合物对蛋白酶体具有中等的抑制活性。结论 肽链的长短及氨基末端不同的取代基对化合物的蛋白酶体抑制活性都有影响,8个化合物在体外对蛋白酶体都具有不同程度的抑制活性。本研究丰富了蛋白酶体抑制剂的结构类型,为该类化合物的深入研究奠定了基础。     

蛋白酶体与蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是一种存在于细胞质和细胞核内的蛋白水解酶复合物,是降解细胞内蛋白质的主要酶系统。蛋白酶体涉及机体的多种生理功能和许多疾病的发病机制,近年来已成为基础和临床研究的热点之一。在此对蛋白酶体的结构、功能及其抑制剂的研究进展进行综述。     

蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗自身免疫病的研究进展

泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白降解的主要途径,目前认为这一系统参与多种炎症和自身免疫病的发生,因此,通过阻断泛素调节蛋白降解成为治疗自身免疫病的新方法。此文就蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗自身免疫病的研究进展做一综述。     

蛋白酶体抑制剂药理活性的研究进展

蛋白酶体是一种庞大的、多价复合酶,它在承担细胞内蛋白质降解的泛蛋白-蛋白酶体通路（UPP）的关键步骤中起催化作用,UPP不仅可以催化降解异常蛋白质,而且在许多调控蛋白质的更新和加工过程中起重要作用,这些蛋白质的催化过程涉及到人类疾病发病机制的重要生化机制,目前,与UPP有关的酶已被认为是药物设计的分子靶位,蛋白酶体参与调节我种细胞功能,其特异性抑制剂不仅可以作为研究UPP的有利工具,而且也是潜在的抗肿瘤、抗炎药物,本文综述了蛋白酶体抑制剂的药理活性研究进展。     

共价型蛋白酶体抑制剂的研究进展

泛素-蛋白酶体系统广泛参与细胞的生命过程,在肿瘤的发生和发展过程中起到重要作用,目前已经成为肿瘤化学治疗的一个重要靶点,其抑制剂具有潜在的抗肿瘤活性。蛋白酶体抑制剂根据其与蛋白酶体作用方式可分为共价型和非共价型抑制剂。共价型抑制剂抑制作用强,发展较为迅速;非共价型抑制剂抑制作用较弱,研究相对较少。本文对共价型蛋白酶体抑制剂近年来的研究进展作一综述。     

非肽类肾素抑制剂的研究进展

肾素为一种天冬氨酸蛋白酶,是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的重要组成部分,也是维持血管功能和正常血压的关键物质。通过抑制肾素从而在RAAS的上游阻断该通路对于高血压的治疗以及新的抗高血压药物的开发具有非常重要的意义,目前各大制药公司正在研发各种新型的口服有效的肾素抑制剂。综述具有不同结构骨架的非肽类肾素抑制剂的结构改造、构效关系和临床应用研究进展。     

Design,Synthesis and Biological Evaluation of Peptidyl Epoxyketone Proteasome Inhibitors Composed of β‐amino Acids

A series of novel di‐ and tripeptidyl epoxyketone derivatives composed of β‐amino acids were designed, synthesized and evaluated for their proteasome inhibitory activities and anti‐proliferation activities against two multiple myeloma cell lines RPMI 8226 and NCI‐H929 and normal cells (peripheral blood mononucleated cells). Among these tested compounds, tripeptidyl analogues showed much more potent activities than dipeptides, and four tripeptidyl compounds exhibited proteasome inhibitory activities with IC₅₀ values ranging from 0.97 ± 0.05 to 1.85 ± 0.11 μm . In addition, all the four compounds showed anti‐proliferation activities with IC₅₀ values at low micromolar levels against two multiple myeloma cell lines and weak activities against normal cells. Furthermore, Western blot analysis was performed to verify the proteasome inhibition induced by compounds 21d and 21e . All the experimental results validated that the β‐amino acid building block has the potential for the development of proteasome inhibitors.     

Proteasome inhibitors for the treatment of multiple myeloma

Introduction: Multiple Myeloma (MM) management is rapidly evolving, with a spectrum of novel treatments that have changed our approach to the therapy. Proteasome inhibitors (PIs) have revolutionized the scenario of both relapsed/refractory and newly diagnosed patients. The efficacy of bortezomib, the first PI approved, followed by carfilzomib and, the oral ixazomib, have been tested in several trials as single agents or in combination.

Areas covered: In this review, the authors summarize mechanism of action, efficacy and safety of proteasome inhibitors in MM and focus on data derived from clinical trials, analyzing adverse events and their relative management.

Expert opinion: The authors believe that, currently, the best course of action in the treatment of MM is to use PIs in combination with immunomodulatory drugs (IMiDs) and/or with monoclonal antibodies for all patients. However, based on the patient-specific characteristics, it is important to avoid inappropriate discontinuation by knowing the single side effects of every agent in order to balance their efficacy and safety.     

Akt抑制剂的研究进展

Akt是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,是磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)的下游靶点,通过磷酸化其下游一系列底物来促进细胞生长、代谢、凋亡、血管新生等重要的细胞生物学过程,其在多种恶性肿瘤中都存在过度表达或活性失调的现象。研究表明,通过抑制Akt的活性能有效地遏制肿瘤的生长,因此研发新型的Akt抑制剂已经成为抗肿瘤药物开发的热点之一。Akt抑制剂主要分为PH结构域抑制剂、ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂等,目前已有多个Akt的抑制剂进入临床研究。本文综述了不同类型的Akt抑制剂的Akt抑制活性及特点,为开发新型抗肿瘤药物提供参考。     

A patent review of immunoproteasome inhibitors

Introduction: The ubiquitin–proteasome system is responsible for maintaining protein homeostasis and regulating a variety of cellular processes. The constitutive proteasome is expressed in all cells while the immunoproteasome (IP) is predominantly found in cells of hematopoietic origin. In other cells, the expression of IP can be induced under the influence of cytokines released by T cells during acute immune and stress responses. Inhibitors of IP are of significant interest, because it is expected that selective inhibition of the IP would cause fewer adverse effects.

Areas covered: There is a considerable interest on patenting IP-specific inhibitors. Relevant patents and patent applications disclosing IP inhibitors are summarized and divided into two parts according to the chemical characteristics of compounds. We also briefly report on the biochemical methods used in the patents to profile the characteristics of IP inhibitors.

Expert opinion: Several selective inhibitors of IP with a promising ability to address autoimmune and inflammatory diseases are being developed. Peptidic compounds are prevalent and the most advanced IP-selective compounds to date, ONX-0914 and KZR-616, are tripeptide epoxyketone-based molecules. However, some patents disclose that IP-selective inhibition is possible with compounds possessing non-peptidic scaffolds indicating countless possibilities to address inhibition of IP in the future.     

大环类HDAC抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase,HDAC）是控制表观遗传修饰的重要酶,它的异常表达与癌症等疾病密切相关。通过对大环类HDAC抑制剂的来源和环的大小进行分类,对它们结构和生物活性等方面进行总结。     

选择性PARP-1抑制剂的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]作为一种参与DNA修复的关键酶,已成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。PARP抑制剂通过抑制DNA修复及协同致死作用可有效杀死肿瘤细胞,已被广泛应用于多种肿瘤的治疗。但大部分已被批准的PARP抑制剂因在抑制PARP-1的同时对PARP-2也有抑制作用而产生不良反应。因此,提高PARP-1抑制剂的选择性是解决这一问题的重要策略。本文综述已报道的选择性PARP-1抑制剂的研究进展,包括研究方法、构效关系、药理作用等。     

二肽基肽酶-4抑制药研究进展

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制药是一类新型口服降糖药,可改善血糖控制,并且不会增加体质量和诱发低血糖,在2型糖尿病的治疗中发挥着越来越重要的作用。本文对DPP-4抑制药作用机制、药动学及临床应用等方面的研究进展进行综述,以期为临床应用提供一定参考。     

血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂的研究进展

血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）是一种重要的促有丝分裂因子,与多种疾病的发生有关,PDGF发挥其生理作用是通过血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）介导的细胞信号传导实现的,PDGFR是一种酪氨酸蛋白激酶受体,已成为肿瘤等多种疾病的治疗靶点.目前已开发了喹喔啉、喹唑啉、吲哚酮等多种结构的PDGFR抑制剂,并有伊马替尼、苏尼替尼等多种抑制剂上市或进入临床实验研究阶段.本文旨在对PDGF的结构与功能以及PDGFR抑制剂的研究进展进行综述.