整合素在肝纤维化中的作用

整合素为一类位于细胞表面的糖蛋白受体家族分子,介导细胞-细胞及细胞-细胞外基质成分之间的相互作用。整合素在正常肝脏实质和间质细胞中均有表达,在肝纤维化发生发展过程中,整合素表达种类及其水平均有不同程度变化。肝损伤早期细胞外基质成分的变化通过整合素调节肝脏细胞的表型功能,尤其是促进肝星状细胞活化以促进肝纤维化发生;而且肝脏细胞又可通过整合素调节其迁移粘附的病理生理功能。选择性干预异常ECM成分与整合素的结合及其细胞内信号转导,可抑制肝纤维化的发生,促进肝脏内环境稳定与肝脏细胞功能恢复,可望成为肝纤维化防治的新途径。     

干扰素α对实验大鼠肝纤维化的治疗作用

目的探讨干扰素α(IFNα)对肝纤维化的治疗作用.方法雄性SD大鼠40只,采用复合因素造成肝硬化模型,随机取12只作为A组(模型组),余大鼠分为B组(IFNα治疗组)12只,每日肌注IFNα 1×105U共6W和C组(对照组)12只,每日肌注生理盐水共6W.取肝脏组织行光镜和电镜下观察病理变化.结果 IFNα治疗组肝纤维化程度明显减轻,激活状态的星状细胞(HSC)数量明显减少,并出现凋亡现象.结论 IFNα对肝纤维化有治疗作用.     

β1型转化生长因子对大鼠肝Ito细胞整合素α5,β1表达的调节

β１型转化生长因子对大鼠肝Ｉｔｏ细胞整合素α５、β１表达的调节周晓虹张月娥张秀荣朱虹光陈琦刘学松肝纤维化过程中，纤维连接蛋白（ＦＮ）的沉积是胶原沉积的前奏，肝Ｉｔｏ细胞－肌纤维母细胞－成纤维细胞是主要的胶原生成细胞系统［１］。目前，对于Ｉｔｏ细胞是否...     

肝纤维化大鼠模型整合素αV表达的动态观察

目的观察整合素（integrin）αV在实验性大鼠肝纤维化过程中表达的动态变化,初步探讨integrinαV在肝纤维化发病机制中的作用。方法将30只雄性SD大鼠随机分为模型组和正常对照组,采用腹腔内注射四氯化碳（CCl4）溶液,制造大鼠肝纤维化模型。分别在第2、4、6、8周肝纤维化发展不同阶段取肝组织,采用HE染色确定模型建立情况,Masson三色染色检测胶原沉积情况,应用逆转录多聚酶链式反应（RT-PCR）技术及Western blot检测integrinαV mRNA和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA mRNA）及其蛋白在肝纤维化不同时期肝组织中含量的动态变化。结果①Masson三色染色显示随着肝纤维化的发展,模型组2、4、6、8周大鼠肝组织内胶原纤维逐渐增多,均显著高于正常对照组;②RT-PCR结果显示正常大鼠肝组织中有integrinαV mRNA的表达,随着造模时间延长,纤维化程度的加重,integrinαVmRNA表达逐渐增加,α-SMAmRNA的表达也有类似变化,二者呈明显正相关关系;③Western blot检测显示随造模时间的延长integrinαV及α-SMA蛋白表达均增强。结论Integr...     

瘦素在实验性大鼠肝纤维化发生中的作用机制研究

目的:探讨瘦素(L eptin)在大鼠肝纤维化发生中的作用机制。方法:对32只雄性SD大鼠皮下注射40%四氯化碳(CC l4)油剂制备大鼠肝纤维化模型,分别于注射后1、4、8周处理动物,留取肝组织,应用免疫组织化学方法检测大鼠肝组织中瘦素的表达。结果:免疫组化结果显示,瘦素主要表达于肝星状细胞胞质中。注射CC l4诱导后,大鼠肝组织中瘦素表达较正常对照明显增强(P<0.01,<0.05),且1,4,8周肝组织中瘦素的表达强度呈明显递增趋势(P<0.01,<0.05)。结论:在肝纤维化的形成过程中,瘦素主要表达于肝星状细胞,并可能通过窦内皮细胞发挥着重要的促纤维化作用。     

干扰素-α对肝纤维化大鼠肝星状细胞凋亡的诱导作用

目的：研究干扰素－α（IFN－α）对肝纤维化大鼠肝星状细胞（HSC）凋亡的影响。方法：用四氯化碳（CCl4)复制肝纤维化模型大鼠32只，随机分为A，B，C3组。A组：6只，造模结束即处死；B组14只，皮下注射－α10万／100g8周，C组12只，注射等量的生理盐水8周。治疗结束时用TUNEL法检测各组肝星状细胞凋亡情况；HE染色观察肝组织学变化；免疫组化染色检测中间丝蛋白（Desmin,),α-平滑肌肌动蛋白（α－SMA），I型胶原，转化生长因子1（TGF－β1）等指标。结果：B组较其他两组肝组织学明显改善，肝纤维化程度减轻，I型胶原，TGF－β1的显色指数降低；B组肝星状细胞明显减少，凋亡指数增加，与C组相比，差异有统计学意义。结论：IFN－α在体内可诱导HSC凋亡，这可能是IFN－α抗肝纤维化的作用机制之一。     

整合素α4β1及其配体与大鼠肝肿瘤周边肥大细胞募集的关系

目的：研究整合素α4β1（VLA－4）及其配体VCAM－1和FN与肝肿瘤周边肥大细胞（MC）募集的关系。方法：根据肝肿瘤周边肥大细胞数量，将18只雄性Wistar大鼠移植肝肿瘤模型进行分组，8只正常雄性Wistar大鼠作对照。用间接免疫荧光和流式细胞术检测各组大鼠腹腔肥大细胞整合素VLA－4分子的表达水平，同时用免疫组化研究肿瘤周边肝组织血管内皮细胞和窦内皮细胞表面VCAM－1和肿瘤周边FN的表达。结果：不同肝肿瘤大鼠肿瘤周边浸润肥大细胞数量有明显差异。各组大鼠腹腔MC表达整合素VLA－4分子均呈阳性，肿瘤周边肥大细胞浸润较多组，其整合素α4β1表达水平也较高。肿瘤周边血管内皮和窦内细胞表达VCAM－1阳性。肿瘤周边沉积大量呈阳性表达的FN与肥大细胞紧密相联。结论：整合素α4β1及其配体VCAM－1和FN在肝肿瘤周边肥大细胞募集中起重要作用，整合素α4β1的表达水平与肿瘤周边MC数呈平行关系。     

肝纤维化的发生机制

肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理基础 ,不同病因 (如病毒、酒精、寄生虫等 )引起肝脏慢性损伤的病理过程不同 ,但各种不同病因肝纤维化发生最终共同途径是肝星状细胞的激活 ,转化为肌成纤维细胞。学者提出在肝纤维化过程中肝内存在与胶原生成有关的“肝星状细胞 -纤维母细胞 -成纤维细胞”效应细胞系统 ,引起以胶原为主的细胞外基质各成分合成增多 ,降解相对不足 ,过多沉积在肝内引起纤维化 ,若进一步发展造成肝小叶重建、假小叶和结节形成 ,则进入肝硬化。动物实验及临床研究发现肝纤维化在一定情况下可被逆转 ,本文对肝纤维化的发生机制…     

肝星状细胞与肝纤维化

各种病因所引起的慢性肝病绝大多数都有肝纤维化（HF），其中25％-40％最终发展为肝硬化甚至肝癌，是一类世界性的严重危害人们健康的主要疾病。在过去的几十年里，HF能否发生逆转一直是医学界有争议的问题，现已知HF是一个可逆性的病变，而肝硬化是不可逆的。HF是对各种病因所致的慢性肝损伤的一种修复反应，其实质是肝内细胞外基质（ECM）合成大于降解导致大量ECM过度沉积。研究证实，肝星状细胞是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞（MFLC），是HF发生、发展的核心环节。各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，通过使其转化为肌成纤维细胞这一共同复杂的网络系统，参与HF的发生及进展。在HF的恢复期，有与肝脏瘢痕降解一致的广泛的HSC凋亡，因此，诱导活化HSC的凋亡可使HF发生逆转。目前，活化HSC已被看作抗HF治疗的主要靶点。现就HSC与HF的关系作一综述。     

整合素α_5β_1及黏着斑激酶在肝纤维化中的作用

目的探讨整合素α5β1及黏着斑激酶(FAK)在慢性乙型肝炎肝纤维化形成中的作用。方法纳入慢性乙肝患者100例,其中S0期20例,S1期21例,S2期22例,S3期19例,S4期18例。均行肝组织穿刺,采用S-P免疫组化染色观察肝组织整合素α5β1、FAK的表达分布,并采用HPIAS-1000型多媒体真彩色病理图文分析系统进行半定量测定。其含量以表达阳性区域占全视野面积的百分比(面密度)平均数表示。结果肝组织整合素α5β1、FAK染色阳性物质呈棕黄色,其含量随着纤维化程度(S0～S4)的加重而逐渐增加(F值分别为58.87、59.14,P<0.05);整合素α5β1与FAK表达呈明显正相关(r=0.711,P<0.01)。结论整合素α5β1及FAK在慢性乙型肝炎肝纤维化形成中起着重要作用。     

荔枝核总黄酮预防大鼠肝纤维化的初步研究

目的观察荔枝核总黄酮(total flavone from Litchi chinensis Sonn,TFL)预防大鼠肝纤维化作用及活化肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)凋亡的变化,从细胞凋亡角度研究二者之间的关系。方法以二甲基亚硝胺腹腔注射制作大鼠肝纤维化模型,同时以秋水仙碱为阳性对照,TFL[100、200 mg/(kg.d)]灌胃给药,6周后处死大鼠,放射免疫法(RIA)检测大鼠血清中透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)蛋白水平,取肝脏同一部位行HE、Masson染色观察大鼠肝纤维化程度,采用α-SMA及TUNEL免疫组化双重染色标记活化HSC凋亡。结果 TFL高剂量组和秋水仙碱组血清肝纤维化指标(HA、LN、PCⅢ)均明显低于模型组(P<0.05)。与模型组比较,TFL高剂量组可明显增加活化的HSC凋亡指数,改善大鼠肝纤维化程度(P<0.05)。结论荔枝核总黄酮可抑制肝纤维化大鼠HA、LN、PCⅢ表达,诱导HSC凋亡并改善二甲基亚硝胺所致肝纤维化程度,且具有一定量效关系。     

葡萄籽原花青素预防大鼠肝纤维化的实验研究

目的观察葡萄籽原花青素(GSPE)抑制四氯化碳(CCL4)诱导大鼠肝纤维化形成的效果,并探讨其可能的作用机制。方法 50只大鼠随机选取20只分为空白对照组(10只)和溶剂组(10只),其他大鼠采用CCL4腹腔注射法,每周2次,8周制造大鼠肝纤维化模型,将造模成功的24只大鼠分为模型组(12只)和GSPE干预组(12只)。GSPE干预组从第5周给予GSPE 150 mg/(kg.d)灌胃,8周后处死大鼠,留取肝脏和血清,采用自动生化分析仪检测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL),放射免疫法检测血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ),肝组织碱水解法检测羟脯氨酸(HyP),化学比色法检测肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH),同时取固定部位肝脏组织HE染色,观察其肝纤维化程度。结果与空白对照组比较,模型组大鼠血清中的ALT、AST、TBIL、HA、LN、PCⅢ水平均显著升高(P<0.05),肝组织中GSH和SOD降低,MDA和Hyp含量升高(P<0.05);与模型组比较,GSPE干预组大鼠血清ALT、AST、TBIL、HA、LN、PCⅢ水平均显著降低(P<0.05),肝组织中GSH和SOD升高,MDA和Hyp含量降低(P<0.05);与模型组比较,GSPE干预组肝组织纤维化病变明显减轻,差异有统计学意义(P<0.05)。结论GSPE对CCL4诱导的大鼠肝纤维化形成具有明显的抑制作用,其作用机制可能与保护肝细胞、抑制脂质过氧化和抑制胶原合成有关。     

卡托普利对肝纤维化大鼠肝功能及肝组织α-SMA、Ⅰ型胶原的影响

目的:观察血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)类药物卡托普利对肝纤维化大鼠肝功能的调节作用,探究其抗肝纤维化的分子机制.方法:采用四氯化碳(CCl4)诱导肝纤维化大鼠动物模型,并应用卡托普利进行治疗,于20周末采集大鼠肝组织及腹主动脉血.观察肝脏组织学变化,采用ELISA法检测大鼠血清谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平;分别采用RT-PCR法和免疫组化法检测大鼠肝组织中Ⅰ型胶原蛋白(collagenⅠ)和α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)的mRNA和蛋白表达变化.结果:(1)模型组大鼠血清AST、ALT与对照组相比升高(P=0.000),与模型组比较,ACEI高、中剂量组血清ALT表达水平均降低(P=0.000;P=0.010),ACEI高剂量组血清AST表达水平降低(P=0.032).(2)模型组大鼠肝组织Collagen-Ⅰ和α-SMA mRNA和蛋白表达较对照组均升高(P=0.000),与模型组比较,ACEI各治疗组上述指标表达水平均降低(P=0.000).结论:卡托普利能够改善肝纤维化大鼠的肝功能,缓解肝纤维化程度,该作用与其抑制HSC的激活并下调肝组织Collagen I和α-SMA的表达水平有关.     

转化生长因子β1在肝纤维化中的作用

转化生长因子β1(TGF-β1)是由2条相同的含112个氨基酸的亚单位通过C硫键联结形成的二聚体的多肽,是一种对细胞的生长、分化、细胞外基质的聚集和免疫反应有着广泛潜在影响的多功能肽类生长因子。TGF-β1是目前已知最重要的致肝纤维化的细胞因子之一。本文就TGF-β在肝纤维化中的作用进行综述。     

肝纤维化发生中的MAPK信号传导通路

慢性肝病的重要病理基础是肝纤维化,慢性肝病通过纤维化的发展走向肝硬化.近年来丝裂原激活蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK)通路是激活后向核内转移,作用于核内转录因子的一个蛋白激酶家族.MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化;进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化,活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体,进而促进相应基因的表达.     

肝星状细胞在肝纤维化治疗中的研究进展

肝纤维化是一种微循环、血管解剖学和肝脏结构被损坏、并有纤维化再生、纤维结节改变的肝病.其实质上是由机体应答各种慢性刺激诸如病毒、乙醇、化学毒物及自身免疫等引起,形成的损伤与抗损伤反复演变的过程.期间涉及肝细胞的变性、坏死,炎症细胞浸润,细胞因子作用以及肝组织中细胞外基质过度产生和沉积等复杂变化.     

祛瘀化痰汤对肝纤维化大鼠肝组织α-平滑肌肌动蛋白表达、分布的影响的实验研究

目的 :观察、研究祛瘀化痰汤对肝纤维化大鼠肝组织α—平滑肌肌动蛋白 (α -SMA)表达、分布的影响 ,以进一步探讨其防治大鼠肝纤维化的作用机制。方法 :实验动物分组为 :正常对照组 ;中药预防组 ;模型对照组 ;中药治疗组 ;模型自然恢复组。采用四氯化碳 (CCl4)诱导的大鼠肝纤维化模型 ,以免疫组织化学染色法观察各组大鼠肝组织α -SMA表达、分布情况。结果 :中药祛瘀化痰汤能显著减少中药预防组及中药治疗组大鼠肝组织α -SMA表达、分布 ,中药预防组及中药治疗组大鼠肝组织α -SMA表达、分布分别较模型对照组及模型自然恢复组明显减少 ,染色明显减淡 ,中药预防组与模型对照组、中药治疗组与模型自然恢复组之间比较 ,肝组织α -SMA表达、分布半定量分析及评分均存在显著性差异。结论 :祛瘀化痰汤能够通过抑制大鼠肝星状细胞的活化增殖 ,进而抑制胶原纤维合成而达到较显著的抗大鼠肝纤维化作用。     

姜黄素对肝纤维化大鼠肝组织中α-SMA、PDGF-BB和TGF-β1表达的影响

目的 观察姜黄素对肝纤维化大鼠肝组织中α-SMA、PDGF-BB和TGF-β1表达的影响，探讨姜黄素抗大鼠肝纤维化的作用机制。方法 用四氯化碳制作大鼠肝纤维化模型，同时分别予低（100mg/kg）、中（200mg/kg）、高（300mg/kg）剂量姜黄素灌胃，设立溶质对照组；分别于实验第4、7、21、42天，各组随机处死5只大鼠，取同部位肝组织行HE, V-G染色，并用免疫组化方法检测各组α-SMA、PDGF-BB和TGF-β1 的表达。结果 溶质对照组不表达或微量表达α-SMA、PDGF-BB和TGF-β1；模型组α-SMA、PDGF-BB和TGF-β1的表达随造模时间延长明显增强，姜黄素可显著减少α-SMA、PDGF-BB和TGF-β1的表达，其作用强度与剂量和时间有关。结论 姜黄素可抑制大鼠肝纤维化模型中PDGF-BB和TGF-β1的表达，这可能是其抗肝纤维化的作用机制之一。     

自然杀伤细胞与肝纤维化

 肝淋巴细胞中含有丰富的自然杀伤细胞（natural killer cells,NK）,后者通过影响天然免疫抵御肝内病毒感染及肿瘤转移。而活化的肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSCs）在肝纤维化发生发展中起着关键作用。近来一些研究表明NK细胞可通过产生具有抗纤维化作用的IFN-γ以及直接杀死活化HSCs,起到明显的抗肝纤维化作用。因此,刺激NK细胞活化极可能成为治疗肝纤维化的新途径,但其有效性及安全性需进一步通过临床研究来证明。